Краткие ответы

Пятихлористый фосфор это такой старинный реагент из 19-го века, мягко говоря не очень популярный в веке 21-ом. Реагент очень неприятный в работе, легко гидролизующийся, дымящий, часто довольно агрессивный. Современная химия сильно не любит эти экстремисткие реакции из раннего детства химии, когда наоборот их очень любили, потому что не надо упрашивать реагировать – смешал, и уже дым идёт. Мы предпочитаем более мягкие реакции, как раз такие, которые нужно упрашивать с помощью разных видов катализа, а это создает впечатление, что мы реакцией управляем, добиваемся селективности и прочих радостей, и попусту не дымим. Да и экономия не на последнем месте. Пятихлористый фосфор обычно использовался для замещения гироксильной группы на хлор, и тогда из пяти хлоров в продукт переходит только один, а три идут в отвал, причём не так-то просто обрабатывать реакционные смеси после реакции, в них всегда остаётся оксихлорид фосфора, а это тоже очень агрессивное и дымыщее вещество, так что нужно всё делать осторожно, со льдом, тщательным и аккуратным перемешиванием и так далее. Иначе можно устроить зачётное задымление.

Тем не менее, некоторое применение у этого реагента есть и даже сейчас. И если всё делать аккуратно, учитывая его строение и свойства, то можно с удивлением узнать, что сам по себе пятихлористый фосфор – довольно безобидное вещество с весьма умеренной реакционной способностью, которое далеко не всегда реагирует даже с теми веществами, с которым вроде должен, в книжках написано.

Первое, что нужно учитывать, это то, что пятихлористый фосфор очень легко дает HCl при взаимдействии с гироксилсодержащими веществами – не соляную кислоту, а чистый хлористый водород, а это значит, что возникает протонирующая среда, которая может драматически изменить характер наблюдаемых реакций. Гидроксилсодержащие вещества это и остатки воды в растворителе, и спиртовые или карбоксильные группы, и даже енол из енолизуемых карбонильных соединений. Чрезвычайно бурный гидролиз PCl₅ связан не с какими-то внутренними причинами – наличием очень активных реакционных центров в этой молекуле, а всего-навсего огромной экзотермичностью превращения довольно слабых связей фосфор-хлор в очень прочные связи фосфор-кислород и аш-хлор. В других реакциях PCl₅ редко проявляет высокую реакционную способность, и мы сейчас поймём почему.

Если этого нет, и у нас чистый PCl₅, то реакционная способность этого соединения определяется его структурой: напомню (подробнее в страничке про фосфор), что пятивалентный фосфор это гипервалентное состояние, и в этом случае есть всего два способа образовывать связи, и не нарушать правило октета, обязательное для p-элементов. Если связей нужно пять, как в PCl₅, то решение находится в конфигурации тригональной бипирамиды: в плоскости три обычные ковалентные связи (экваториальные), а вверх и вниз расположена одна трёхцентровая связь с двумя апикальными атомами – связь эта обслуживается парой электронов (поэтому мы имеем на фосфоре октет: три ковалентные связи и одна трехцентровая, итого 4 пары электронов).

Ещё одна пара электронов делокализована по двум апикальным атомам, поэтому трёхцентровую связь называют 4-хэлектронной, учитывая, что эта вторая пара никогда фосфору не достаётся. Для апикальных положений всегда служат только самые электроотрицательные (относительно фосфора) элементы, а это фтор, кислород, хлор (именно в этом порядке), существенно реже азот, и ещё реже углерод, бром, и совсем редко иод и сера. В случаях типа того же PCl₅, когда все пять атомов одинаковы, их неравенство (экваториальные свзаны намного прочнее апикальных) усредняется очень быстрым конформационным движением, псевдовращением Берри, которое с огромной скоростью меняет апикальную пару с двумя экваториальными атомами, поэтому усредненно атомы кажутся равноценными. Но в каждый момент времени они неравноценны. Апикальные – намного более реакционноспособны, и легко обмениваются на нуклеофилы, сильно при этом предпочитая килородные группы (потому что им предстоит включиться в гипервалентную трехцентровую связь). Есть два способа такого замещения – их вполне можно считать аналогиями с SN1 и SN2-замещением. Ограничимся первым, так как нам сегодня не нужно влезать в химию фосфора еще подробнее. Механизм включает обратимуэ диссоциацию именно по более слабой апикальной трехцентровой связи, когда образуется обычный тетраэдр фосфоний-катиона и анион хлорида. Обратная ассоциация в новую трёхцентровую связь дает продукт замещения одного хлора.

Обратите внмание на то, что фосфониевый катион проявляет электрофильность (реагирует с нуклеофилом). Мы привыкли по примеру аммония считать, что ониевые ионы не имеют электрофильности, потому что плюс не связан с какой-то орбиталью. Но вот у фосфония это не мешает быть электрофилом и именно потому, что за счет гипервалентности нуклеофил подает плотность на разрыхляющую орбиталь связи фосфор-элемент (здесь хлор, но мог быть и другой элемент) с образованием трёхцентрофой связи. Это очень обычный способ реализации электрофильности и кислотности Льюиса у элементов от 3-го периода и ниже. Так, постойте. а разве у азота нет гипервалентности? Есть, конечно, но – у азота нет пятикоординированных соединений, нет тригональной бипирамиды, нет, например, пентафторида азота. И по очень банальной причине – стерике. Азот маленький и связи у него короткие, и пять атомов просто не умещаются. А у фосфора умещаются отлично. Вот, оказывается, в чём дело – в банальной стерике! Это так, но здесь нет ничего банального: стерика – важнейший фактор структур элементов именно 2-го периода, особенно тройки CNO.

Попробуем такм способом расписать самую простую реакцию PCl₅ со спиртом. Сразу видим, что немедленно образуется молекула HCl. Дальше проще всего повторить диссоциацию трехцентровой связи со стороны более слабого атома, а это хлор (кислород связан с фосфором всегда сильнее, и в трехцентровой и в обычной ковалентной связи). Видим, что у нас образовалась отличная уходящая группа, очень похожаю на то, что мы уже много раз рисовали в других механизмах, например, в пеакции Виттига – оксид фосфина. В данном случае это оксид трихлорфосфина, а проще говоря, хлорокись фосфора, что и приводит к SN2-замещению уже на углероде (этого мы уже вдоволь наелись в реакциях типа Михаэлиса-Арбузова и не удивимся тому, что всё везде в химии повторяется, но каждый раз затейливо сочетаясь по-новому)

Выглядит очень хорошо. Но проблема в том, что на каждый моль спирта выделяется моль HCl и POCl₃ – сильно-кислотных и агрессивных реагента, которые могут вызывать много проблем, если спирт содержит, например, двойные связи, защитные группы, многие другие функции. Этого можно избежать, если проволить реакцию в присутствии какого-нибудь основания, например, пиридина или сухого карбоната кальция, тогда реакция идёт довольно чисто. Самое неприятное в этй реакции, особенно если ее делать на приличные загрузки, это необходимость аккуратно убрать в конце оксихлорид фосфора, не допустив разогревания, сильного подкисления смеси и прочих эксцессов – это не так просто. Поэтому реакцию эту не любят и приименяют очень редко: мы предпочитаем тионилхлорид или другие реагенты замещения гидроксиа на хлор. Но не может не заметить, что по точно такому же механизму идут реакции с реагентами типа трифенилфосфин-хлор или CCl4, но вместо злобного оксихлорида фосфора мы получаем безобидный трифенилфосфиноксид. Единственный недостаток – кусачая цена такого реагента.

Точно так же пойдёт и реакция PCl₅ c карбоновыми кислотами с образованием хлорангидридов, только вместо SN2 будет замещение на карбонильном углероде. Но эти реакции еще хуже, потму что получается смесь хлорангидрида и оксихлорида фосфора, и мы не можем просто гидролизовать смесь после реакции. Поэтому ее применяют только в нескольких особых случаях. Один из них – получение оксалилхлорида из щавелевой кислоты: это крайне сложно сделать, потму что не существует монохлорангидрида щавелевой кислоты, и все другие реагенты превращения кислот в хлорангидриды просто разлагают щавелевую кислоту через монохлорандидрид на смесь CO, CO2 и HCl. Только PCl5 пролетает эту стадию, сразу образуя полный хлорангидрид, как однажды обнаружил Штаудингер – но дальше надо искусно разделить фракционной перегонкой смесь оксалилхлорида и POCl₃ – это то ещё занятие, требующее просто адской аккуратности и внимательности, зато в случае успеха можно получить и то, и другое (POCl₃ запрещён в Российской федерации, поэтому должен быть немедленно уничтожен после получения). Ещё один пример – получение хлорангидрида акриловой кислоты (это совершенно чудовищная дрянь, поэтому если можете без него обойтись, обязательно так и поступите) – он очень летуч, и легко отгонятеся из смеси до оксихлорида фосфора. Ну и наоборот – если хлорангидрид тяжёл и нелетуч, а лучше всего твёрд, то можно наоборот отогнать POCl₃ и немедленно уничтожить.

Ещё известна реакция с кетонами и даже альдегидами. В разных учебниках можно найти, что эта реакция вроде бы даёт гем-дихлорпроизводные. В этом месте уже хочется немного удивиться, и спросить, а как это происходит. Прямо целиком карбонильный кислород на два хлора? Но в книжках же пишут, не просто же так. Попробуем представить, как это может произойти. Логичная гипотеза может состоять в том, что PCl₅ по тому же механизму, что и со спиртов садится на карбонильный кислород, действуя как электрофильный активатор, это приведет к дополнительной поляризации карбонила, присоединение хлорида, и замещение хлорокиси фосфора на второй хлорид. Как-то так:

Что здесь не так? Первая проблема состоит в том, что есть очень большое сомнение в том, что активация через гипервалентную связь настолько сильна, что способна активировать карбонил к присоединению хлорида. Второе состоит в том, что стерика может помешать второй атаке хлорида – SN2 всё же, хоть и уходящая группа вполне зачётная. Строго говоря, это неизвестно, хорошо бы кто-нибудь это попробовал хотя бы посчитать. А пока мы выскажем легкий скепсис, но примем, что если такое и возможно, то скорее для неенолизуемых альдегидов. Сделать реакцию енолизуемых альдегидов с PCl5 и избежать альдольной самоконденсации вряд ли смогли бы даже сотрудники Кириакоса Николау. Вообще, надёжных данных по этой реакции немного, и в основном это старая химия, когда особенно не парились тем, что реакционная смесь почернела и пошёл едкий дым, и довльно часто даже не публиковали выходы. Но в более близкое нам время в самом начале 1960-х реакцией заинтересовался американский химик Мелвин Ньюмен, тот самый, который прославился удобными стереохимическими проекциями. Ньэмен решил изучить механизм реакции, и для начала нашёл, что енолизуемые кетоны в этой реакции чаще дают не гем-дихлорпроизводные, а винилхлориды, особенно если реакцию профодить аккуратно, с эквивалентом реагента и при охлаждении, хотя нередко реакция требует нагревания – как уже было сказано, PCl5 в сухих условиях никакой огромной реакционной способностью не обладает. В других случаях гем-дихлорид образуется наряду с винилхлоридом. Занятно, что реакция не дает никаких признаков карбокатионных перегруппировок в тех случаях, когда рядом с карбонилом третичный алкил, а это почти напрочь отметает карбокатионные интермедиаты. Вот, например, что получается из пинаколина (M.Newman, G.Fraenkel, W.N.Kirn J.Org.Chem., 1963, 28, 1851) – никаких признаков ретропинаколиновой перегруппировки, а мы знаем, как чувствительна эта структура к малейшим намёкам на карбокатион:

А во многих других случаях гем-дихлориды вообще не образуются, но кетоны, енолизуемые в обе стороны дают оба возможных продукта, как например в этом случае:

В этом месте мы начинаем немного догадываться. Сам Ньюмен нарисовал механизм, очень похожий на тот, через электрофильную активацию карбонила, хотя он и не использует понятие о гипервалентности – тогда его еще не было. Но я позволю себе предположить, что механизм даже проще, и это очередной пример реакций енолизуемых кетонов через енол, в данном случае равновесный, естественно в виде равновесной смеси двух енолов, менее и более замещённого. Енол реагирует с  PCl5 как спирт, с образованием эквивалента HCl, который немедленно присоединяется к эфиру енола, активированному к электрофильному присоединению. Обратим внимание, что из двух енолов образуется один интермедиат. Дальше следует E2-элиминирование, очень легкое из-за отличной уходящей группы, так что годится и такое слабое основание как хлорид-ион – а не забудем увидеть, что здесь хлорид в очень хорошей спортивной форме, потмоу что противоионом оказывается фосфоний, то есть хлорид свободен от сильных взаимодействий с катионом и вполне готов отрывать протон в согласованном элиминировании. Здесь уходящая группа хороша, основание наоборот слабо (несмотря на упомянутую особенность), поэтому согласованное элиминирование должно иметь характер ближе к E1-подобному переходному состоянию, что и работает на образование смеси двух олефинов – в таком механизме полностью не работает правило Зайцева, потму что переходное состояние далеко от олефина.

Тогда мы поймём и откуда иногда получаются гем-дихлорпроизводные – это просто присоединение ещё одной молекулы HCl к винилхлоридам. Фокус в том, что винихлориды отнюдь не так активированы к присоединению как еноловые эфиры, и это не может происходить легко, вот и не происходит, если реакцию делают чисто и аккуратно. Видимо, они образуются, если в реакционой смеси есть немного воды (растворители не совсем сухие), тогда HCl активируется к присоединению. Точне сказать трудно, потому что эксперимента хорошего так никто и не сделал, насколько я знаю.

Иногда бывают и более сложные превращения, если есть какой-то очень выгодный путь, и тогда вполне может сыграть и просто активация карбонильной группы в неенолизуемом соединении, как например, у того же Ньюмена приведены примеры реакции, сопровождаемой  циклопропилметильной-гомоалильной перегруппировкой. Это настолько легкий процесс (строго говоря, это даже не перегруппировка, а очень хитрый способ делокализации, так что там скорее нужно было не обратимость, а мезомерию нарисовать, но это отдельный вопрос), что явно конкурирует с просто нуклеофильным замещением, и получается такой продукт как основной, хотя это очень старые статьи, и тогда просто могли не бнаружить неперегруппированный изомер. Так или иначе, это очень ясно показывает, что два хлора в продукте реакции кетона с PCl5 возникают на разных стадиях реакции.

Не менее интересна перегруппировка с ароматизацией. Здесь такая же история – ароматизация тоже очень выгодна, поэтому легко осуществляется сдвиг метильной группы как только произойдёт замещение на хлор, и тогда уже это становится необратимо. В этом случае второй хлорид не понадобится.

Это уже очень похоже на бензохинон. Или нет? Да, скорее не совсем. Бензохинон, конечно, это кетон, даже дикетон, но очень особенный – это весьма яркий пример кросс-сопряжения, когда два еноновых фрагмента соединены так, что дестабилизируют друг друга. Скорее всего это и есть причина высокой реакционной способности пара-хинонов, которые с огромным удовольствием вступают в реакции, снимающие это кросс-сопряжение, и оставляющие ендион, кстати тоже не подарок, но который к тому же очень легко таутомеризуется в ароматическое кольцо. Из общих соображений можно предсказать, что большого желания реагировать с PCl5 у бензохинона быть не должно – он не енолизуется, и не имеет никаких способов способствовать активации карбонильной группы, так как такая активация только еще сильнее дестабилизирует систему хинона. Да и что мы хотели бы получить? Вряд ли это вообще кто-то пробовал. Поищем, на всякий случай.

А вот, оказалось, что я не прав. Нашлись таки любопытные, и не где-нибудь, а в знаменитой Казанской школе фосфорорганики, берущей начало от главного фосфорорганика всех времён и народов, старшего Арбузова. Да, так в общем всегда и была устроена химия фосфора – попробовать все возможные реакции, и там, где что-то происходит, изучить, и посмотреть, не получается ли что-нибудь интересное. Статью про реакцию бензохинона с PCl5 опубликовали в 1988 А.А.Кутырев с коллегами в довольно известном в те годы специализированном журнале по химии пниктогенов и халькогенов (A. A. Kutyrew, S. G. Gomin, V. V. Moskva REACTION OF PHOSPHORUS PENTACHLORIDE WITH QUINONES, Phosphorus and Sulfur and the Related Elements, 1988, 39, 19-25, DOI: 10.1080/03086648808072850). Как оказалось, реакция всё же идёт, но опытные исследователи быстро разобрались почему. Секрет оказался прост – как бы ни чистили PCl5, в нём всегда остаются хотя бы следы HCl. Если их совсем убрать, просто добавив амин в реакционную смесь, никакой реакции не происходит даже при длительном нагревании. А если оставить, то реакция идёт, и очень просто. HCl очень быстро присоединяется к хинону, а продукт таутомеризуется и в смеси получается хлоргидрохинон.

А он уже с удовольствием реагирует с PCl5, но естетсвенно, разорвать связь С-О в ароматическом кольце почти невозможно, и происходит замещение только на фосфоре. Дальше я немного допилю за авторов той работы, так получилось, что химия фосфора очень долго развивалась как чисто экспериментальная, а о структуре и тем более механизмах никто не думал. А нам пора, мы уже в 21 веке, уже нельзя просто всё запоминать. Напомню, что замещение происходит стадийно, по одному хлору и всегда из апикального положения; после каждого замещения псевдовращение Берри переставляет попарно апикальные и экваториальные заместители. На каждом замещении образуется новая молекула HCl и присоединяется к хинону – так понемногу весь хинон превратится в хлоргидрохинон, в этом смысле реакию можно называть автокаталитической – для начал достаточно следов HCl, а дальше оно само образуется, чтобы вовлекать следующую молекулу хинона. Вот так это крутится, отгрызая по одному хлору и каждая стадия создает следующую молекулу гидрохинона.

А почему все останавливается на трёх хлорах? Возможно несколько причин. Первая – чисто экспериментальная: такой продукт оказывается малорастворим и выпадает из смеси; так бывает. Вторая – стерическая, остаток гидрохинона довольно объёмистый, а заместители в экваториальных положениях находятся дальше друг от друга (угол 120 градусов), чем экваториальный и апикальный (угол 90 градусов). Третья тоже стерическая – когда накапливается три гидрохинонных группы, замещение еще одного хлора в тетраэдре фосфониевого интермедиата оказывается стерически заблокированным – четвертый гидрохинон просто не подойдёт к фосфору со стороны трех таких групп. А вот гидролиз продукта идёт очень весело и тут нет никаких стерических проблем, а образуется второй тип гипервалентной связи, той самой, которую принято рисовать двойной, а мы не хотим, потому что это неправильно (на страничке про химию фосфора объяснено почему). Конечный продукт – эфир фосфорной кислоты. 

Вот в общем и вся история. Продукт получается не то, чтобы совсем бесполезный, всё же в нём остается открытая фенольная группа, и возможно что делать уже с эфиром фосфорной кислоты. Возможно даже этим кто-то уже занимался, но это уже другая история. Нам же полезно еще раз посмотреть на то, как работает химия фосфора, и понять, что элементарный с виду реагент не так прост, если понимать, как он устроен, и что ничего особо агрессивоного в нём нет, если обходится без воды и других нуклеофилов в форме сопряжённых кислот, так, что начинает образовываться HCl, а это очень сильно поднимает экзотермичность процессов. А когда HCl ет, то всё не просто спокойно, а даже и весьма лениво.

Мне уже пора переименовывать сайт в Фосфорорганическую химию, или пока отложим? Химия фосфора и правда очень интересна, но мы всё топчемся на чём-то старинном и простом. Химия фосфора очень долго была чисто экспериментальной, что привело к накоплению чудовищного объёма данных по реакциям всего со всем, но с довольно скромным уровнем осмысления, намного отстающим от того, что мы знаем в химии углерода. Поэтому людям, привыкшим к весьма высоким стандартам обсуждения реакций и механизмов в органической химии, часто становится довольно неуютно, когда они попадают в химию других элементов. Э, да тут не то что конь, а даже и пони не валялось, как же тут разбираться. Некогда разбираться, – скажет фосфорный химик – работать надо, народное хозяйство ждёт веществ. И, увы, не только народное хозяйство, но и нечто весьма зловещее тоже чего-то ждёт. Но, робко заметит органик, если получше разобраться в механизмах и структурах, то и работа пойдёт намного веселее, у нас в органике так, мы знаем.

Итак, давайте и правда попробуем разобраться в электрофильности соединений фосфора с хорошей уходящей группой, например, галогеном. И заодно ещё немного потренируемся разбираться в том, что можно получить из молекулярных орбиталей. И убедимся в очередной раз, что это очень неплохой инструмент анализа химических явлений.

В заданном вопросе сразу есть очень плохо определенная сущность. Мы знаем, что значит быть электрофилом – это значит, что возможна реакция с нуклеофилами. Но вот что значит “быть лучшим электрофилом”. В органике мы часто используем такие обороты и утверждаем, что реагент А (например, ацетилхлорид) более сильный (а значит, видимо, лучший) электрофил, чем реагенты В и С, скажем уксусный ангидрид (запрещён в Российской федерации) или этилацетат. Вроде бы тут даже спорить не с чем, и мы хорошо знаем причины: собственная электрофильность карбонильного углерода, которую мы связываем с положительным зарядом на атоме, вызванном соседством с акцепторными группами. И качество уходящей группы, если реакция с нуклеофилом развивается как замещение. Вроде всё работает и мы охотно оперируем такими понятиями. Но и всегда понимаем, что это чисто качественная закономерность, в терминах больше-меньше, быстрее-медленнее. А если бы мы захотели достичь количественых оценок (например, хотя бы констант скоростей), то увиели бы почти сразу, что ничего такого не получается. Одна из фундаментальных причин невозможности достигать количественных оценок состоит в том, что мы не можем рассматривать электрофил в отрыве от нуклеофила – не можем создать шкалу качества электрофилов, которая будет работать в реакциях с разными нуклеофилами. Хорошо, когда разница в реакционной способности так велика (как в том же примере со стравнением хлорангидрида, ангидрида и сложного эфира), что у нас есть уверенность, в том, что хотя бы качественно ряд сохранится всегда. Если же нет, а такое бывает не так редко, то даже порядок не гарантирован. В обычной органике это бывает нередко, например, в SN2 замещении иодиды, бромиды и тозилаты весьма нередко меняются местами в реакциях с разными нуклеофилами. И вряд ли может быть по-другому, ведь в механизме замещения мы всегда видим, что в переходном состоянии (или интермедиате, если такой образуется) участвую оба реагента, и электрофил, и нуклеофил. А следовтельно, энергетика процесса (энергия переходного состояния, которую мы связываем с энергией активации, а значит и с константой скорости) определяется обоими реагентами, зависит и от эффективности взаимодействия в переходном состоянии, и от энепгетики разрываемой и образующейся связей – а тут возможны вариации в огромном диапазоне, если мы хотим проанализировать реакции электрофила с разными нуклеофилами, а почему бы нам собственно не хотеть. Мораль отсюда проста: сама постановка вопроса “какой электрофил лучше” в лучшем случае двусмысленна, в худшем просто некорректна и может стать причиной заблуждений.

Поэтому просто посмотрим на предложенные молекулы, и попробуем разобраться, как устроены их реакции с нуклеофилами, не пытаясь добиться высокой степени обобщений – ограничимся типичными нуклеофилами.  Понятно, что оба соединения с нуклеофилами реагируют, и примеры найти можно легко – это и гидролиз, а алкоголиз, и реакция с фторидами, и много другого. Но мне кажестя маловероятным, что кто-то когда-то прямо сравнивал их реакционные способности в сравнимых условиях, а не имея таких экспериментальных данных что мы собираемся сравнивать? Просто поупражняемся в анализе факторов и попробуем что-то прогнозировать.

Молекулы, на первый взгляд, очень похожие, но первая – это производное трёхвалетного фосфора, основной валентности этого элемента (8 минус номер группы в короткопериодной системе). Это тригональная пирамида, похожая на тетраэдр без вершины, а вместо вершины там неподеленная пара. Поскольку в 3-м периоде и ниже гибридизация не работает так как во втором периоде, но некоторое смешение s и p-орбиталей всё равно есть, мы видим валентные углы, которые ближе к ортогональным, чем к тетраэдрическим. Теперь представим себе, что происходит нуклеофильная атака на атом фосфора – SN2(P) с уходящей группой хлоридом. Всё очень похоже на углерод – атака с тыла, с одним маленьким нюансом: из-за меньших валентных углов нуклеофилу придётся подходить с одной стороны более свободно, что хорошо, мы знаем, сколько реакций портит стерика в химии углерода, но здесь третий период, все гораздо крупнее, и стерика так сильно не влияет, места для атаки полно. С другой стороны немного настораживает, что нуклеофилу придется переть со стороны области электронной плотности неподеленной пары, а это чревато отталкиванием – придётся посмотреть на этот фактор ниже и подробнее. Реакция наверняка идёт согласованно через переходное состояние, похожее на тригональную бипирамиду – нуклеофил и хлорид в апикальных положениях, все остальное, и пара тоже, в экваториальной плоскости (реальные реакции с большой разницей между входящей и уходящей группами будут иметь менее симметричное переходное состояние, но этим мы пренебрежем сразу). Реузльтат – инверсия, но стереохимически мы это не увидим если не возьмём два разных алкоксила, а тогда была бы настоящая инверсия: у ттрехвалентного фосфора конфигурация устойчива и инверсии с заметной скоростью не подвержена.

Для полноценного развлечения посмотрим, что там с электронной структурой, и что нам скажут молекулярные орбитали, если они вообще способны что-то сказать. Поскольку нас интересует электрофильность, нам понадобится свободная орбиталь, желательно самая нижняя, НСМО. Почему желательно, а не всегда? Увы, с этими орбиталями часто всё не так просто, как нам иногда говорят – типа, смотрите только на пару ВЗМО/НСМО, и всё увидите. К сожалению, и сверху занятых, и снизу свободных часто бывает очень плотное нагромождение сразу нескольких орбиталей, порядок расположения которых, а следовательно и навешивание ярлыков НСМО/ВЗМО легко меняется в зависимости от использованного метода расчета, и в таких случаях не очень просто понять, как связана электронная структура и всякие свойства и реакционная способность. Но здесь нам вроде бы повезло: и ВЗМО и НСМО весьма сильно отделены от всех остальных, и поэтому есть уверенность в том, что это именно то, что нам нужно, и что мы сможем узнать что-то важное про интересующий нас процесс. Итак, берём ВЗМО и НСМО (расчёт мой, DFT/B3LYP/6-31G+(d,p) – неважно, что всё это значит, но это хороший уровень, и результаты имеют много шансов быть разумными и как-то отражать реальность, а главное, есть некоторая уверенность в том, что кто-то другой, сделав квантовохимический расчет даже другим приличным методом и другой программой, получит нечто очень похожее в основных деталях).

Справа я нарисовал идеализированные картинки орбиталей, соответствующие в главных чертах расчётным, как мы любим – из шариков s-орбиталей и восьмёрок p-орбиталей. Ещё раз напомню, что для элементов 3-го периода (и ниже) можно не заморачиваться с гибридизацией, эффективное смешивание s- и p-орбиталей это особенность электронной структуры соединений атомов второго периода. А почему тогда на картинке НСМО у восьмёрок доли разной величины? Это я так показываю вычитание в области анти-связывания, когда орбитали встречаются разными знаками, и больше ничего; по другому было бы просто некрасиво. Сначала зададим вопрос, что мы хотим увидеть. Во-первых, по НСМО мы хотим понять, с чем связана электрофильность. Ну и прямо это и видим: эта орбиталь не что иное как разрыхляющая сигма-связи P-Cl (там ещё есть небольшие вклады от атомов килорода, но это в орбиталях всегда так, но поскольку вклады маленькие, мы ими просто пренебрегаем, а в реальности эти вклады будут соответствовать некоторому небольшому влиянию алклксильных заместителей на фосфоре на реакцию замещения). Посредине между атомами фосфора и хлора мы видим узловыю поверхность, доли орбиталей встерчаются разными знаками (в противофазе), и съедают друг друга вблизи узловой поверхности, превращаясь в такие сплюснутые котлетки.  Ну что же, именно такая орбиталь нужна для описания нуклеофильной атаки с тыла, SN2 на фосфоре: такая атака приводит к смещению электронной плотности с нуклеофила на эту орбиталь, а это и есть разрыхление и далее разрыв этой связи. Точно так же устроено и SN2 на углероде с тем небольшим отличием, что на углероду будет работать гибридная орбиталь, но с точки зрения узловых поверхностей она точно такая же. Отлично, значит наша гипотеза из общих соображений о том, что замещение идёт так, не лишено обоснованности. А зачем нам ВЗМО? А чтобы посмотреть, нет ли тут каких-то намёков на ту проблему, которая нам показалась существенной – отталкивание нуклеофила неподеленной парой на фосфоре. Смотрим и сначала не совсем понимаем, что это за странная конструкция из разноцветных подушек. Но приглядевшись видим, что на фосфоре сидит такой большой зелёный почти шар, в снизу три атома – два кислорода и хлор подпирают его в противофазе p-орбиталями, но намного меньшими по размеру. Вот я справа нарисовал идеализированную картинку этой орбитали. Это не что иное как в основном неподелённая пара на фосфоре. Фокус в том, что в третьем периоде и ниже если на атоме остается пара, то представлена она обычно именно s-орбиталью. Причина проста – в периодах от третьего валентные p-орбитали сущесвтенно более протяжённые в пространстве, чем s-орбитали, и поэтому их лучше использовать на образоание связей с другими атомами. И когда все связи созданы (а это соответствует нормальной валентности), если пара осталась одна, то разумно, что она сидит на s-орбитали (это как раз случай фосфора и вообще пниктогенов). С этим, кстати связан хорошо известный эффект меньшей доступности пары у фосфинов – например, существенно меньшая основность по сравнению с аминами, у которых пара сидит или на гибридной, или на p-орбитали. Так, хорошо, на идеализировнной картинке понятно – фосфор представлен большим зеленым шаром, сидит внутри. А почему на расчетной орбитали шар съехал вверх и фосфор из него вылез? Что-то не похоже на s-орбиталь! На самом деле, очень похоже. В эту орбиталь входят ещё три атома со своими p-орбиталями, и верхние доли этих орбиталей просто съели нижнюю часть зелёного шара, сместив узловую поверхность ближе к центру атома фосфора. Это значит, что по виду ВЗМО мы видим, что это на самом деле более сложная орбиталь, и в неё входит и фосфор с большим весом, но и три других атома тоже – значит, мы можем ожидать, что при взаимодействии с разными кислотами (протонными и Льюиса) не только фосфор, но и кислород, и даже хлор могут участвовать в кислотно-основном взаимодействии, и могут быть разные сценарии активации таких молекул кислотами. Слава богам, у нас сегодня нет такого вопроса, а то бы мы тут надолго закопались. Мы сегодня взаимодействие с нуклеофилом рассматриваем. И тут у нас бонус! Мы увидели, что эта пара не очень нам угрожает и вряд ли будет пугать нуклеофил – она компактна и нуклеофил при приближении раньше увидит приветливо простёртую ему навстречу долю p-орбитали фосфора из НСМО, а уж когда пойдёт настоящщее связывание, то эта пара уже не будет страшна.

Резюмируем: хлорфосфит похоже и правда будет неплохим электрофилом в нуклеофильном замещении, естественно, если фосфору понравится элемент, на котором находится нуклеофильный центр: мы никогда не должны забывать, что в электрофильно-нуклеофильных реакциях оба реагента имеют значение.

Ну и теперь прямо уже любопытно, а что там у пятивалентного фосфора, как там с электрофильностью. Попробуем тоже посмотреть на орбитали раз они так неплохо всё рассказали про хлорфосфит. Смотрим на НСМО. На первый взгляд, походе на то, что было у хлорфосфита – основной вклад на атомах фосфора и хлора, орбиталь разрыхляющая. Но кажется какой-то куцей со стороны фосфора – как будто кто-то её обгрыз. Но во-первых, у фосфора участвует не p-орбиталь, а s-орбиталь, как я и нарисовал справа на идеализированной картинке. Фосфор же здесь пятивалентный, никаких электронов  заначить уже не получается, все пошли в дело, и понтяно, что дошло и до s-орбитали, с помощью которой и сформировали разрыхляющую орбиталь связи P-Cl. В туже орбиталь с небольшими весами входят три p-орбитали атомов кислорода, в противофазе с фосфором, поэтому они и обгрызли шарик s-орбитали. Первый вывод делаем – да, электрофильность и у этого соединения связана со связью P-Cl, замещение пойдёт тоже с тыла, и это тоже  SN2(P) (иногда ещё пишут SN2@P, так как эта улитка и есть лигатура английского предлога at). Но есть и существенное отличие от хлорфосфита – в третьем периоде s-орбиталь и целая намного компактнее p-орбитали, а её ещё и хорошенько обгрызли как раз на направлении атаки нуклеофила. Это значит, что нуклеофилу придется подойти намного ближе – это называется тесным переходным состоянием – а слеловательно придется преодолеть изрядное стерическое отталкивание от атомов кислорода, несущих значительную электронную плотность. Посмотрим на ВЗМО – о, это как раз неподеленный пары на атомах кислорода и хлора, и эта плотность (на кислородах) и будет экранировать атом фосфора от взаимодействия с нуклеофилом. Можно сделать простой вывод – скорее всего, такая структура будет обусловливать сниженную электрофильность, а среди нуклеофилов шанс хорошо заместить хлор будет у более компактных и злых производных элементов второго периода типа фторида, маленьких кислородных нуклеофилов и возможно, азотных.

Нуклеофил будет подходить с тыла, и возможно, в этом случае мы будем иметь нормальный интермедиат за счёт образования гипервалентной трёхцентрофой связи, а это тоже подразумевает, что это будут производные самых электроотрицательных элементов, опятьэто фтор или кислород (в крайнем случае, азот): два фактора, стерика и трёхцентровая связь – работают на одни и те же решения. Распад трёхцентровой связи и приведёт к продукту замещения. Нарисуем, использовав анионный нуклеофил (если взять нуклеофил в виде сопряжённой кислоты, ничего не изменится, протон переедет временно на кислород, и больше ничего, кроме чуть-чуть более громоздкой записи не получится). Если вы не понимаете, почему я рисую производные пятивалентного фосфора с зарядами и простыми связями, посмотрите страничку про химию фосфора – это не блажь, а более корректное отображение реальности.

Механизм всё равно SN2(P), ведь в определение механизма не входит возможность или невозможность образования интермедиата, и обобщая механизм замещения на другие p-элементы, мы увидим оба варианта. Собственно, даже для одного элемента может быть и то, и другое, ведь трёхцентровые связи обладают достаточной стабильностью далеко не всегда.

Ну и теперь мы видим одну очень интересную деталь – отсутствие аналогии между фосфорильными происводными, и ацильными. Это проблема, которая мешает очень многим правильно понимать химию фосфора (а заодно и серы и многих других элементов из 3-го и нижних периодов). Когда по традиции на фосфоре рисуют двойную связь с кислородом, есть огромный соблазн увидеть аналогию с карбонилом и химией карбоновых кислот. Там замещение идёт через присоединение к карбонилу нуклеофила с образованием третраэдрического интермедиата, который распадается с возвратом карбонила. А почему здесь не так же? Запишем.

Ну всё вроде отлично, точно как в карбоновых кислотах, хлорангидридах, с единственной разницей в том, что фосфор не из 4-й, а из 5-й группы, поэтому вместо тетраэдрического мы получили бы тригонально бипирамидальный интермедиат. Смотрите, он же выглядит точно так же, как и нарисованный на схеме выше! Так, да не так. У фосфора не может быть пяти ковалентных связей: p-элемент должен соблюдать правило октета. Но у фосфора полно таких соединений – их называют фосфоранами! Верно, только устроены они не так, у них неравноценны экваториальные и апикальные (точнее, одна апикальная) связи. Апикальная связь трёхцентровая и вносит вклад в 2 электрона в валентную конфигурацию фосфора, поэтому и получается нормальный октет. Ещё раз отсылаю к той страничке, если пропустили. Следовательно, эта последняя схема неверна, и аналогии нет: кислород на фосфоре просто заместитель, и он не участвует в событиях замещения, а не так как в карбонильных соединениях. Ну и еще раз посмотрим на НСМО: в фосфорном соединении это разрыхляющая орбиталь сигма-типа с уходящей группой. У карбонильных соединений это всегда разрыхляющая орбиталь π-типа с карбонильным кислородом.

Резюмируем: рассмотрев замещение хлора у хлорфосфита и хлорфосфата (для краткости) мы увидели один механизм SN2(P) замещения на фосфоре, и по анализу электронной структуры выдвинули гипотезу, что соединение трёхвалентного фосфора, скорее всего, более сильный электрофил. Я не уверен, что это легко проверить экспериментально, но кто хочет, может попробовать. А что если… получится наоборот? Ну тогда и будем думать почему, химия – наука непростая, факторов туча, может мы что-то забыли, даже странно было бы, если не забыли. Попутно мы еще раз убедились в том, что химия фосфора сильно отличается от химии углерода, и требует корректного учета особенностей в гипервалентных состояниях (когда валентность больше чем 8 минус номер группы).

Здесь всё просто, если иметь в виду то, что элементарная сера является электрофилом. Любое соединение со связью S-S может быть электрофилом, точно так же как электрофилами являются перекисные соединения. Здесь нет ничего особенного, потому что точно по той же причине являются электрофилами галогены. Да и вообще любые соединения, в которых есть связи галоген-галоген, галоген-халькоген, халькоген-халькоген являются электрофилами (примем что и кислород в этом смысле халькоген). С азотом и пниктогенами это уже не работает как общая закономерность. Пока оставим вопрос, по какому из атомов в соединении с разными элементами будет электрофильный центр. Сосредоточимся на сере, а дальше это легко будет обобщить, если будет на то желание. Возьмём соединение со связью сера-сера, и какими-то довесками с другой стороны, мы имеем дело с двухвалентной серой. Атака нуклеофила на один из атомов серы может привести к образованию новой связи, и уходу второго атома серы в виде аниона – нуклеофугной уходящей группы. Для серы это вполне естественно, ведь это вполне зачётный неметалл с неплохой электроотрицательностью. Впрочем, точно так же поступили бы и соединения селена или теллура (про полоний не скажу). Если бы соединение было несимметричным, выбор между серами был бы именно по качеству уходящей группы – то, что висит на сере может стабилизировать анион, а может и дестабилизировать (на сере могут быть индуктивные эффекты и гиперконъюгация, но не обычное сопряжение, которое мы оставляем во втором периоде). Это не что иное как нуклеофильное замещение на атоме серы, причем бимолекулярное и дико похожее на наше обычное нуклеофильное замещения, настолько, что мы можем пока без доказательств обозначить этот механизм как SN2(S) – эс-эн-два-на-сере:

Что такое элементарная сера? Это вещество, составленное из молекул, представляющих собой цепочки атомов двухвалентной серы. Кислород, как известно, не может образовывать цепочки больше чем на 2 атома из-за альфа-эффекта – отталкивания соседних атомов. У элементов 3 периода и ниже этой проблемы нет – городите любые цепочки и проблема только в том, что связи S-S достаточно слабые, и слишком длинные цепочки неустойчивы к термическому гомолизу – поэтому достигается некоторый компромисс между длинной и устойчивостью. Чтобы не думать, куда деть концы такой цепочки, их проще замкнуть в цикл. В обычной сере, с которой мы имеем дело, основная форма это коронообразный конформер цикла S₈. Да, собственно, и плевать бы на конкретную форму элементарной серы – пошли бы любые цепочки, но возьмём для определенности именно этот цикл. В нём полно связей S-S, значит и атаку нуклеофила написать легко – все атомы серы в начале одинаковые. Цикл размыкается и на другом конце оказывается сульфид. Но если реакция идёт в протонодонорной среде, то обычным образом можем учесть равновесие нуклеофила с сопряжённой кислотой, и перекинуть протон на конец цепочки, чтобы нас не раздражал отрицательный заряд (он вполне безобиден и никому не мешает, но может оскорбить чувства верующих).

Серу раскроет не любой нуклеофил, но только более-менее шустрый, поэтому серу не так просто растворить и приходится подбирать среду. И еще важна прочность образующейся связи: поэтому азотный или кислородные нуклеофилы не раскрывают серу и не растворяют её – связи недостаточно прочные (только не путайте с гипервалентными связями как в серном ангидриде и многих других соединениях), а вот углеродные нуклеофилы отлично раскрывают серные цепочки, птому что связи сера-углерод очень даже ничего себе связи. Реакция с нуклеофилами, скорее всего, инициируется по той же самой причине, по которой и галогены становятся электрофилами – вначале нуклеофил цепляется за сигма-дырку и завязывает слабую, но вполне достаточную для активации там галогенную, а здесь халькогенную связь, это почти одно и то же. О том, что это такое можно посмотреть в моей последней лекции этого нового курса про органику 21 века. Не знаю, смотрел ли кто-то уже на такие реакции с этой стороны, но если не успел ещё, то скоро обязательно кто-нибудь “прозреет” и накатает статейку.

Теперь переходим к интересующей Вас реакции. Есть енолизуемый кетон (или альдегид, но альдегиды в такой системе скорее всего будут давать кучу побочных и низкие выходы желаемого). Поскольку нам нужен для реакции с серой нуклеофил, то это равновесный енол. Но – енола очень мало и он слабонуклеофилен дял реакции с серой без дополнительной активации. Поэтому я думаю, что сначала из кетона и аммиака возникает обычная таутомерная пара имин-енамин, и вот енамин уже вполне нуклеофилен для реакции с серой без активации. Я бы выбрал именно такой путь. На вопрос, а почему мы не получаем енамины из кетонов и аммиака, ответ простой – не остановитесь на просто енамине, реакция пойдёт дальше, для аждого кеона будут свои продукты. Но если мы перехватываем енамин (как, например, мы делаем в восстановительном аминировании), здесь – серой – то такой путь становится не просто реальным, но даже, я бы сказал, вполне очевидным.

Результатом будет очень реакционноспособный политио-замещённый имин. Цепочка сер в таком интермедиате просит кирпича дальнейшего расщепления нуклеофилами. Где взять? Азот мы уже забраковали, вот углерода бы ещё… А вот у нас оказывается двукратный избыток кетона и есть ещё целый эквивалент. И он тоже наверное – аммиак дуют тоже в смесь от души, не жадничают – находится в равносесии с имином и енамином, вот мы енамином серную цепочку и крякнем. Если сделать это на второй сере, то мы получим в результате еще политиозамещенный имин, но на одну серу меньше. О, сразу становится ясно, что этот процесс – SN2(S) – можно будет продолжать, пока в смеси есть кетон, то есть до конца, и так разобрать цепь сер по одной сере полностью, ведь пока есть связи S-S, есть и электрофильность серы. А уходящей группой (после перекидывания протона) будет тиол-замещенный енамин.

Дальше понятно – обычная гетероциклизация с кетоном, ведь кетон в смеси тоже есть, равновесие образования енамина никогда не бывает количественным. Это самая обычная реакция, похожая на обазование циклических ацеталей с диолами, здесь вместо гидроксилов не менее нуклеофильные амин и тиол, а пятичленная циклизация вытянет любую реакцию. Вот и гетероцикл – с точки зрения последней реакции это циклический диацеталь тио-аминаль. С точки зрения гетероциклов это тиазол с одной гидрированной двойной связью – тиазолин. Это номенклатура такая гетероциклов с азотом: пятичленный ароматический называется по гетероатомам с окончанием – ол, с одной двойной связью – –олин, полностью гидрированный – олидин. Посмотрев на этот тиазолин, мы увидим, что он является по совместительству енамином, ну а значит может иметь в равновесии второй изомер иминной структуры. В реальности это может быть и равновесной смесью, и одной из преобладающих форм в зависимости от конкретных заместителей, но нам сейчас это совсем до лампочки.

Уф, разобрались, как можно разбирать цепочки сер, каждый раз выхватывая по одной за счёт эс-эн-два-на-сере и используя электрофильность серы в связях S-S. Судя по высоким выходам в этой реакции без использования избытков реагентов, это неплохо и почти количественно происходит, но даже 10-20% зависших на стадии недоразобранных интермедиатов придадут таким смесям неземные ароматы.

Реакций таких, где енолизуемые карбонильные соединения разбирают серу при помощи какого-нибудь дополнителого нуклеофила, немало. В общем, там все должно быть похоже.

И теперь, конечно же, мы знаем, почему сера охотно реагирует с изоцианидом, но не очень хорошо  с дихлоркарбеном. Сера – электрофил и реагирует с нуклеофилами. Изоцианид – это нуклеофильный стабильный карбен (если это не очевидно, опять могу отослать к лекции из цикла про 21 век про карбены). Дихлоркарбен – это электрофильный короткоживущий карбен.

Нуклеофильные карбены охотно реагируют с электрофилами, сера не исключение. Просто как нуклеофилы. Но на углероде тогда остается секстет, а значит мы должны обозначить формальный заряд плюс – это теперь стабилизированный карбокатион. И цепочка разорвана, и если нет протонодонорной среды, минус и заткнуть нечем. Ну и чёрт с ним, не мешает. Приступаем к разборке цепочки как мы уже умеем, выщёлкивая нуклеофилом серу за серой. Аккуратно обозначаем связи и заряды, рисуем одну из граничных структур, а если не лень, то обе. Дальше там просто итеративная процедура, ничего нового. В самом конце, когда останутся две серы, будет немного страшно, но не теряйте веры в справедливость процесса и всё получится.

Кстати, это хороший способ избавляться от совершенно тошнотворного запаха самих изоцианидов. Только на замену получите не менее тошнотворный запах остатков серных хвостов. Поэтому лучше изоцианид убивать окислителями, особенно пероксидными – это ксатати ровно такая же реакция, только с электрофильным кислородом.

Дихлоркарбен это электрофил, и нехилый. В принципе, сера обладает и нуклеофильностью, ведь у неё есть пара. Посмотрим, что получится:

Это илид – карбанион, стабилизированный соседним атомом с положительным зарядом. Но что с ним делать? Мы не видим пути разрыва связей S-S, если только в смеси нет ещё какого-нибудь нуклеофила (сам илид может быть таковым, но мы тогда очень сильно всё усложним). И карбанион надо как-то гасить, протоны искать или другой электрофил. В общем, ничего простого не просматривается. К тому же, реакции короткоживущих частиц с гетерогенными реагентами вообще плохая затея – частица образуется в растворе, до поверхности надо ещё доплыть, а времени жизни отведено мало, по дороге погибнуть успеет. Время жизни и среднее время диффузии могут быть сопоставимы или даже совсем не в пользу частицы. И даже если одной чвастице повезет, интермедиат образуется на поверхности, его надо будет оттуда выковыривать другими частицами, но это уже будет совсем маловероятное событие – второй частице придется доплыть не прото до поверхности, но до конкретного места на этой поверхности.

Вот как-то так. Если что забыл, напомните.

Ароматизация при нагревании с элементарными серой или селеном это одна из реакций, с помощью которой успешно устанавливали структуры сложных природных соединений в те времена, когда не было спектроскопии, – в конце 19-го и первой половине 20-го века. Соединений навыделяли из разных природных объектов, в первую очередь из растений, множество. Растения хороши тем, что веществ там огромное разнообразие и содержание многих достаточно велико, так что можно получать десятки граммов или даже иногда килограммы новых веществ, и работать с ними теми методами, которые были доступны в классической органике, то есть чисто препаративными, прямо как в нашем практикуме – ставить реакции, выделять продукты фракционированными перекристаллизацией или перегонкой, используя различия в физических константах и иногда в некоторых химических свойствах, с помощью простой дериватизации и т.д. Реакции делали так, чтобы в конце првратить неизвестное вещество в известные, установив это по физическим контантам (температурам плавления, пробе на депрессию температуры плавления с известным образцом, температуре кипения, показателю преломления и некоторым интересным производным от этой величины, определению молекулярного веса крио или эбуллиоскопией – это почти всё). Понемногу стали пользоваться хроматографией, хотя надо понять, что до тех пор пока на рынке не появились стандартные сорбенты, хроматография была кустарной и малоэффективной. Стала появляться и спектроскопия еще в довоеной химии, сначала ИК, потом прямо во время войны спектрскопия электронного поглощения (УФ-видимая), и самой первой работой Вудварда в химии и стали правила, позволявшие ддля сопряженных соединений неплохо установить тип замещения (правила Вудварда-Физера). До ЯМР, полностью перевернувшей всю структурныю работу в органике, было еще далеко. Если у вас есть ЯМР, вы можете не возиться с превращением неизвестного вещества в другие, известные, а прямо, работая с разными типами спектров, расшифровывать структуру. По мере развития метода стало возможно работать сначала с милиграммами, а в новом веке уже и с микрограммами – поэтому в ход пошли и те компоненты растений, котрых очень мало, и дальше всякие организмы с нижних этажей эволюционной лестницы – прокариотов, простейших, водорослей, губок, всяких загадочных симбионтов – там веществ удивительно сложные и высокоактивные, но их очень мало, буквально микрограммы.

В доямрную эпоху установление строения – всегда химия. Понемногу химики, занятые этой работой, пришли к нескольким общим реакциям, которые сразу давали очень понятную и глубокую разборку молекулы на куски, с которыми было проще работать, быстро доводя их до известных. Мы знаем эти методы – озонолиз для непредельных соединений. Для соединений азота – исчерпывающее метилирование: то есть последовательная кватернизация азотов иодистым метилом и расщепление четвертичных аммониев элиминированием по Гофману. Когда все азоты улетают, олефины доразбирают озонолизом. А вот для соединений,, в состав которых входят насыщенные или частично непредельные шестичленные кольца, в начале 20-го века придумали дегидрирование с ароматизацией нагреванием с чистой серой. Первую работу сделал шведский учёный, скорее геолог, а не химик, но в начале карьеры увлекавшийся веществами из растений, Карл Альберт Вестерберг. В 1903 году он опубликовал в Берихьте короткую статью, в которой доказал, что два хорошо известных в то время природных соединения: абиетиновая кислота из хвойной смолы (из этой кислоты в основном состоит канифоль, все кто паяют или играют на скрипке, альте, виолончели, контрабасе, виоле да гамба и т.п. знают это приятно пахнущее вещество, похожее на куски янтаря, собственно, янтарь это и есть канифоль, пролежавшая в земле миллионы лет) и простое производное фенантрена ретен – тесно связаны друг с другом и скорее всего имеют одинаковый скелет, так как нагревание абиетиновой кислоты с серой даёт ретен и много сероводорода. Структуры ни того, ни дргого тогда еще не знали, но мы напишем:

Больше Вестерберг не делал ничего, и занялся совсем другой наукой, но реакцию дегидрирования серой, а заодно и селеном иногда называют реакцией Вестерберга, хотя и очень редко и в основном в литературе на русском. Это потому, что в 1970-х вышел справочник по именным реакциям Вацуро и Мищенко, в которой эти усердные авторы собрали огромное количество реакций с именами, выудив из литературы хотя бы единственное упоминание имени: большинство названий из этого справочника ничего кроме изумления не вызывали. Но так получилось, что именно по этому справочнику составляли словник к новому изданию Краткой химической энциклопедии, и реакция Вестерберга появилась там и досталась мне. Больше эта реакция так не называется, кажется, нигде. Но факт остаётся фактом – в органической химии можно обзавестись именной реакцией, слелав один опыт и даже толком в нём не разобравшись.

Но после Вестерберга реакцией заинтересовались целых два будущих нобелевских лауреата – Ружичка и Дильс – и довели ее до состояния почти незаменимого инструмента в определении структуры в первую очередь терпенов (а также сесквитерпенов, дитерпенов, тритерпенов и тому подобных соединений изопреноидного характера). Особенно она понравилась хорватско-швейцарскому химику Леопольду Ружичке, который с её помощью установил структуры многих терпенов, и получил в 1939 году нобелевскую премию вместе с одним комическим персонажем. Ружичка точно понял, что происходит в этой реакции и для чего ее можно применить – шестичленные кольца в молекуле превратятся в ароматические, а если этому что-то мешает, как например, карбоксил и метил в абиетиновой кислоте, они просто улетают. Понятно, что карбоксил улетает в виде двуокиси углерода, и намного менее понятно, в виде чего улетает метил и другие алкилы, если им повезёт помешать ароматизации. Ароматизация серой использована в десятках работ Ружички.

Как же происходит дегидрирование под действием серы и обязательно ли это происходит, если возможна ароматизация. Сразу ясно, что в основном реакцию можно считать дегидрированием. И действительно, нагревание углеводородов, или насыщенных, или частично ненасыщенных приводит к дегидрированию. Более того, оказывается, есть очень удобный и надёжный способ лабораторного получения чистого сероводорода, да и не только лабораторного – этим способом иногда получают и большие количества H₂S в промышленности – нагревание парафина с серой. Парафин это смесь алканов с большой длиной цепи, получаемая из нефти – из парафина делают свечи и разные другие вещи, это дешёвое и доступное вещество. Если парафин замесить с порошком серы, сплавить в массу, которую можно хранить. Нагрвевание такой смеси до 200 градусов или чуть выше даёт ток чистого сероводорода без заметных примесей, и это очень удобно. А что остаётся? Ничего хорошего, какая-то непредельная масса, иногда считают, что прямо уголь. А что такое уголь? Это в общем в основном графит, частички, состоящие из сцеплённых листов графена, а это, как несложно понять, просто максимально ненасыщенное производное углерода – оборвали все водороды, остатки понемногу свернулись в конденсированные шестичленные кольца из sp2-гибридных атомов углерода. Сера обрывает все доступные атомы водорода, пока не будет достигнуто ближайшее вещество, состоящее из шестичленных ароматических колец (точнее, не обязательно ароматических, потому что в конденсированных системах ароматичность сидит не в каждом кольце, но точно максимально ненасыщенных). А как сера это делает?

Да очень просто. Во-первых, поймём почему это выгодно. Вспомним, что мы знаем про двойные связи. Двойная связь дестабилизирует структуру органического соединения. Поэтому гидрирование всегда экзотермично, а дегидрирование – эндотермично, энергетически невыгодно. Если мы хотим дегидрировать алкан или циклоалкан, нам нужно затратить энергию и использовать катализатор, обычно что-то из химии переходных металлов, многие из которых очень любят атомы водорода брать себе в виде лигандов. Оставим переходные металлы, у нас сегодня сера. Сделаем простую химическую арифметику. Запишем дегидрирование произвольного насыщенного фрагмента с оббразованием алкена. Как известно, это эндотермично и требует затрат энергии около 30 ккал/моль. Добавим туда серу с помощью простого приёма – термохимического цикла, то есть просто добавим образование сероводорода из элементов. Теперь просуммируем. Вот оно – дегидрирование серой. И мы вычли из эндотермичности дегидрирование энтальпию образования сероводорода. Наверное, это приличная величина, ведь сероводород довольно прочная молекула, и наверное она перевесит эндотермичность дегидрирования и процессстанет выгодным.

Выглядит очень разумно. Но, увы, есть проблема. Оказывается, хоть сероводород и весьма прочная молекула, что истинная правда, но энтальпия образования очень мала, всего около 5 ккал/моль – почти ничего. Почему? Это общая проблема гидридов элементов. Только во втором периоде гидриды сильно экзотермичны. В третьем уже слабо. В четвертом и ниже почти все эндотермичны и многие вообще не существуют в виде вещества. Здесь мы в очередной раз сталкиваемя с проблемой классической термодинамики – выборе точек отсчета для энергий и энтальпий. Мы знаем, что это всегда простое вещество, элемент. Если аллотропов несколько, то выбирают один, самый удобный для калориметрических измерений. Для термодинамики эта конвенция отлично работает, потому что мы всегда имеем дело с разностями энергий или энтальпий, и все точки отсчета просто сокращаются. Но для понимания сути дела это немного уводит в сторону, потому что фактически скрывает от нас то, что и простые вещества не с потолка свалились и не представляют собой отдельные атомы – у каждого есть своя структура и часто весьма сложная, и образование этой структуры явно выгодно, иначе не существовало бы такой формы элемента – элементу хочется быть именно таким веществом очевидно потому что при его образовании образуются связи и выделяется энергия. А мы всё время имеем дело с энтальпией образования равной нулю просто потому что удобно было выбрать это как точку отсчёта термохимических циклов. Поэтому посмотрим на процесс с другой точки зрения – энергий связей, ведь и термохимические циклы можно расписать по-разному, не обязательно привязываться к стандартным состояниям. Чтобы получить сероводород из серы (стандартный аллотроп это S₈) и водорода, надо сначала порвать все связи сера-сера (они слабые, и по стехиометрии нам нужна одна восьмая от энергии разборки S₈ – энергия одной связи S-S, ну и еще немного, чтобы из кристаллической серы достать одну молекулу S₈) и H-H – а вот это уже очень солидная энергия, около 100 ккал/моль. И создать две связи H-S. Каждая приблизительно по 80 ккал/моль, немало (это очнь приблизительно, потмоу что энергия первой и второй связи неравны). Пренебрежём всеми деталями, ведь мы только пытаемся понять, откуда возникает желание серы отрывать водороды. Видим откуда – от весьма приличной прочности связей H-S. Тем не менее, обычную термохимию не обманешь – с её точки зрения реакция дегидрирования серой эндотермична, как минимум, в начале реакции. Ну так ее и проводят при нагревании, обычно не менее 180-200 градусов, ниже она не идёт. Зато выше – идёт очень резво, сероводород из той массы серы с парафином выделяется очень с хорошей скоростью, которую можно регулировать температурой реакции.

Хорошо, сероводород при нагревании углеводородов с серой получить можно, но не очень хочется. А что можно получить из самого углеводорода, каковы органические продукты реакции? Можно взять, например, моль на моль и получить алкен. Хорошо, понятно, что это вряд ли будет селективно, но хотя бы в случае, когда алкен один. Напрмиер, взять циклогексан и получить циклогексен? Нет, нельзя, и вот почему. Энергия связей C-H очень здорово зависит от структуры. Мы это отлично знаем, потому что, например, умеем делать аллильное бромирование – энергия связи C-H в аллильном положении довольно сильно меньше энергии связи в полностью насыщенном окружении. И вот, мы берем циклогексен и отрываем первую пару водородов одной серой: это нам дается очень непросто, потому что первую связь придётся драть, затратив около 100 ккал/моль, а сероводород нам вернёт только 80, правда мы сильно сэкономим на второй связи C-H и еще всё же получим в виде бонуса энергию одной пи-связи. В общем, справимся. Но как только образовался циклгексен, аллильная связь C-H в нём уже всего 85 ккал/моль, это почти равно получаемой связи S-H, а всё остальное в бонус, в том числе небольшую энергию сопряжения. Второе дегидрирование пройдёт легче первого. Поэтому когда второй атом серы будет решать, на кого ему наехать – на новую молекулу циклогексана, или на циклогексен, он скорее всего выберет второе (ну, не забудем еще про концентрации, поэтому обе реакции будут идти параллельно хотя бы в самом начале реакции). Но когда образуется циклогексадиен, оставшиеся связи C-H в нём еще слабее – они слабее чем связь S-H, поэтому тут всё в бонус – а в конце мы получим ещё и самый жирный бонус – энергию ароматизации (ее называют по-разному, но это сейчас неважно), а это по разным оценкам не меньше 30 ккал/моль! Следовательно третья стадия вообще полетит, вплоть до того, что эта стадия даже честно экзотермична как ни считай. Можно было бы ее попросить нагревать реакционную смесь и тем сэкономить на топливе, но не будем жадничать. Ведь главное уже ясно – дегидрирование каждой следующей насышенной связи идет быстрее предудущей, на полдороге остановиться не получится. И если в конце ароматическое соединение, дело становится совсем выгодным, даже мистер Трамп, большой знаток выгодных сделок, бы оценил. Но если углеводород даже не может дать ароматический продукт, дегидрирование всё равно будет очень глубоким, а когда двойные связи накопятся, начнутся реакции с серой, образование сернистых гетероциклов и прочей гадости, а если темература повыше, то вообще дело пойдёт в сторону угля, а уголь это более или менее чистый графит, но это мы уже обсудили.

Что мы из этого извлекаем? То, что в препаративных целях эта реакция может дать понятный продукт, только если это продукт ароматизации, по возможности максимально полный. И то, что дегидрировать проще соединения, в которых уже есть двойные связи, чем полностью насыщенное, потому что первый шаг самый трудный, требует затрат энергии. Это хорошо известно: при наличии хоть одной двойной связи дегидрирование серой идёт легко и не требует сильного нагревания. Полностью насыщенные соединения иногда требуют в начале нагревания даже сильно выше 200° для того, чтобы реакция началась. В реакцию Вестерберга поэтому сильно советуют вводить уже ненасыщенные соединения.

Механизм реакции вполне очевиден с одной оговоркой – если происходит только дегидрирование и ничего этому не мешает. Тогда это свободнорадикальная реакция, которая инициируется термическим гомолизом связей S-S. Молекулярная сера при обычных условиях в основном состоит из циклов S₈, и связи S-S рвутся при нагревании, хотя они далеко не такие слабые, как связи O-O. Во втором периоде намного сильнее отталкивание пар, так как связи короче. Оценка прочности связей S-S что-то около 60-65 ккал/моль, вполне достаточно для того, чтобы при температурах около 200° начался гомолиз и образование радикалов на сере. Отщепление атома водорода (в современной химии очень модно для этой реакции использовать игривое сокращение HAT – hydrogen atom transfer – перенос с одного радикала на другой) от углерода, как мы уже разобрали, эндотермично, если водород сидит на насыщенном углероде и рядом нет двойных связей, но второй водород уходит намного легче, а образуются две связи S-H, вполне прочные (около 85 ккал/моль). Поэтому даже для первой связи есть выигрыш в общей энтальпии (первая связь эндотермична, вторая экзотермична, и образуется пи-связь – тоже экзотермично). Дальше когда водород отщепляется от аллильного положения общая экзотермичность ещё больше увеличивается. В этом и есть движущая сила процесса: нагревание необходимо для инициирования, дальше всё идёт само и даже несколько компенсирует затраты тепла, если бы мы проектировали промышленный процесс и были озабочены оптимизацией затрат энергии, мы бы использовали это тепло обязательно.

Из серы сначала получаются полисульфиды водорода, но они дальше будут подвергаться такому же гомолизу – вероятность разрыва любой связи S-S должна быть приблизительно одинаковой; фрагментные радикалы дальше ведут отщепление атомов водорода, пока не получается сероводород, который улетает к чёртовой матери.

В общем, с дегидрированием всё предельно ясно, и всё сходится. Проблемы возникают, когда полному дегидрированию с образованием ароматической структуры что-то мешает, например, тот же метил на четвертичном атоме, как в самом первом примере с абиетиновой кислотой. Представить себе свободнорадикальный разрыв связи C-C с метилом чрезвычайно сложно – нет таких примеров и с энергетикой всё предельно плохо. А бывают и ещё более интересные превращения, причём нередко, но всё это довольно старая химия, доЯМРная, поэтому возможны и ошибки. Тем не менее, вот пример, как полностью отваливается боковая цепь, а метил в сочленении колец мигрирует и встраивается в цикл. Мы к этому вернёмся ниже, а пока вспомним про селен.

А что селен? Селен для той же цели стал применять Отто Дильс, тот самый, который открыл мощную реакцию вместе с Куртом Адлером, но одновременно очень много работал над тем же, что и Ружичка – исследованием природных соединений. И замечает, что реакции с серой часто слишком бурные и в них получается много продуктов более глубокого превращения скелета. Селен делает то же самое, что сера, но дольше и мягче, хотя требуется более высокая температура. Вполне понятно почему: связи Se-H намного слабее чем S-H, и реакция на всех стадиях кроме возможно самой последней, когда образуется ароматическое кольцо, становится эндотермической, потому что почти любые связи C-H прочнее связей Se-H. Поэтому реакцию ведут при непрерывном и очень долгом нагревании (часто по несколько дней) выше 200° (типичные условия – до 270°), причём с селеноводородом шутки плохи, поэтому газы из реакции обязательно направляют в поглощающие колонки с окислителем, например, обычной хлоркой. С помощью селена Дильс сделал очень важное открытие. Химики давно пытались установить структуру стероидов, прежде всего холестерина и желчных кислот, наиболее легкодоступных стероидов, но никак не могли понять, из каких колец состоит стероидная  система. Дегидрирование серой приводило к серьезной перестройке скелета – получался хризен с четырьмя шестичленными кольцами. Дильс применил селен и показал, что образуется метилзамещённый циклопентанофенантрен, поэтому последнее кольцо пятичленное, и тем самым сделал важнейший шаг к полному устуновлению структуры стероидов. В честь этого достижения метилциклопентанофенантрен стали называть углеводородом Дильса, и четыре кольца стероидной системы – циклопентанпергидрофенантреновой системой. Обратим внимание что и с серой, и с селеном из желчной кислоты улетают в неизвестном направлении и нижний четвертичный метил, и боковая цепь в циклопентане. А верхний четвертичный метил переползает в соседнее кольцо, но по разному. С серой превращение очень глубокое – оно просто встраивается в цикл, делая его шестичленным ароматическим. А с селеном просто мигрирует на место боковой цепи. Интересный вопрос – как.

После работ Дильса селен стали предпочитать именно для структурных иследований. Немаловажно и то, что реакции с селеном удобнее ещё и потому, что реакции с серой нужно делать так, чтобы желательно вся сера уходила в сероводород и в конце не оставалось заметного избытка, который может приводить к дальнейшему превращаению продуктов ароматизации. Сера при высоких температурах может вести себя как весьма реакционноспособное соединение, обладающее, например, значительной электрофильностью. Поэтому реакции с серой делают или сначала оценив количество, необходимое для полной ароматизации, что не всегда просто, если вы, например, не знаете, сколько всего колец в изучаемой молекуле. Или собирать сероводород в газовую бюретку и прекращать реакцию, когда выделение останавливается. А вот с селеном такого почти не бывает, поэтому можно взять даже некоторый избыток, был бы селен, но его можно легко регенерировать из поглощающих колонок после реакции.

Или вот, например, как использовали дегирирование селеном для установления структуры сесквитерпена β-кадинена (сескви – это полтора, то есть полуторатерпен; терпен это по правилу Ружички два изопрена, C10H16, сесквитерпен это три изопрена, C15H24). Задача состояла не только в том, чтобы понять скелет, но и в том, чтобы установить расположение двойных связей. Как это можно сделать с помощью дегидрирования показал тот же Ружичка: надо двойные связи эпоксидировать, а к эпоксиду присоединить метильный Гриньяр. После делаем дегидрирование и смотрим, где в продукте новые метильные группы. Сера в этих реакциях часто даёт неприятные смеси, а селен работает чисто.

Замечу, что на картинке это просто, а в реальности приходилось синтезировать все эти возможные продукты и сравнивать с ними продукт дегидрирования – работа на многие месяцы. Это работа 1942 года (W.P. Campbell, M.D. Stoffer, J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 417). Может надо было подождать лет 30, с ЯМР эту структуру, да ещё и со стереохимией, можно было бы установить за полчаса. Эх, знали бы старые химики, что однажды будет ЯМР, и всё, что они с такими трудами годами делали, можно будет поручить студентам на курсовые и дипломные. А откуда взялись бы эти студенты? Ведь если бы все ждали, то и химии бы никакой не появилось бы. Рыпнулся бы какой-нибудь Либих или Зинин в лабораторию, а им бы начальники их университетов сказали бы: куда вы, позвольте спросить, прётесь, милостивые государи? ЯМР ещё не изобрели, какой смысл химией заниматься без ЯМР, что вы будете реактивы попусту переводить и деньги народные тратить, займитесь пока какой-нибудь наукой попроще. И не было бы никакой химии. Но ЯМР, скорее всего, так и не появился бы – зачем, ведь химии никакой нет, а ЯМР зачем тогда.

Основной механизм работы и серы, и селена, совершнно безусловно, свободнорадикальный, как мы уже написали. Но этот механизм совершенно не даёт понять, как происходят разные более глубокие превращения типа того же удаления метила или других алкилов, и тем более – миграция углерода из метила в соседнее кольцо как в превращении желчных кислот в хризен. Придумать для этого свободнорадикальный путь невозможно. Никаких разумных гипотез я нигде не видел, потому что никто этой реакцией в послевоенные времена, когда появилась наука о механизмах, не занимался. Попробуем немного подумать сами. Прежде всего, обратим внимание на то, что метан реагирует с серой, конечно, при более высокой температуре, но это понятно, связи C-H в метане прочнее, чем в других алканах или циклоалканах. Получается при этом сероуглерод и сероводород, и это ещё один промышленный способ получения больших количеств сероводорода: чтобы сероуглерод не мешал, в тот же процесс добавляют воду и тогда получают только сероводород и цеодва.

Очевидно, что когда невозможно просто дегидрирование с образованием двойной связи, образуются связи углерод-сера, просто за счёт рекомбинации радикалов. Например, так:

После отщепления атома водорода метильный радикал рекомбинирует с каким-нибудь серным, например, тем, что образуется при расщеплении кольца серы. Из этого продукта может отщепиться ещё один атом серы – а почему от углерода, вон же с другой стороны на сере есть водород? – но откуда вы знаете, что выгоднее, ведь связь S-H достаточно прочна (не менее 80 ккал/моль), а на углероде образуется радикал, который, скорее всего, неплохо стабилизирован гиперконъюгацией со связями S-S (это отдельная история, пока забудем). В общем, это реальный путь. Ну а дальше возможна просто термическая диссоциация и повтор отщепления водородов: главное для нас то, что даже такая дубовая вещь как метан не устоял перед горячей серой, а кто бы устоял? И теперь мы заодно отлично понимаем, какие реакции, скорее всего, идут в аду, где, по сообщениям различных богословов, много серы – бесы и сам сатана всегда пахнут серой. Что происходит с грешниками в адском пламени? – да дегидрирование самое обычное, пока весь водород с углерода жиров, белков, углеводов и нуклеиновых кислот не сдерут не успокоятся. Одно успокаивает – это явно не вечный процесс и мучиться придётся недолго. Надеюсь, мы не оскорбили чувства верующих, ведь они все как на подбор люди праведные и добродетельные, и никаких шансов повидаться с бесами и кипящей серой в аду не имеющие, так что это не их проблема.

Но раз мы и с бесами разобрались, то уж  одиночная метильная группа точно не помеха, сейчас мы её разберём. Возьмём самую простую молекулу с такой проблемой – метил торчит из сочленения колец и не даёт ароматизоваться, так и хочется сказать грубое слово. Ну так самый простой способ его выкинуть следует тому, что происходит с метаном – водороды по одному замещаются на серы, образуется что-то типа дитиокарбоксильного радикала, который должен очень легко отваливать в виде обычной молекулы сероводорода – такое серное декарбоксилирование. Ну и всё остальное без проблем ароматизуется, причём последовательность может быть любой. Похоже на правду? Я никгде не видел, чтобы это обсуждали, но мне гипотеза кажется правдоподобной. Можете сами придумать что-то другое.

А миграция как может происходить? Миграцию трудно представить радикальным механизмом (всё же можно, но нам понадобился бы циклопропан, это тоже можно нарисовать, можете сами попробовать). Тогда должен быть секстетный атом. Но образование карбокатиона в реакции с серой представить довольно сложно (опять – не невозможно, попробуйте сами), а вот карбен гораздо легче, для этого просто не надо обрывать все водороды, а после замены двух на серу просто пишем термическую диссоциацию, дальше перегруппировку с расширением цикла на карбен и образование двойной связи, и дальше полная ароматизация, как-то так:

Иными словами в химии серы скрыто много сюрпризов, но сама реакция практически полностью утратила смысл после появления ЯМР с одной стороны, и более удобных реагентов ароматизации, прежде всего DDQ, с другой. Так что всё это в некотром смысле музейная ценность, вполне традиционная.

На этом можно было бы закончить, но в новом веке к старым реакциям стали довольно часто возвращаться, открывая в них нечто новое. Сера тоже привлекает внимание, прежде всего как электрофил, о чём у нас уже был вопрос и разбор. А не может ли и ароматизация хотя бы иногда быть не свободнорадикальной, а другой. Скорее всего, но это открытый вопрос. Я хотел было обсудить здесь одну недавнюю французскую работу, где серу используют в более сложной реакции, завершающейся ароматизацией, но перечитав работу понял, что это нечто сомнительное, по крайней мере, предложенный авторами механизм ни в какие ворота не лезет. Поэтому на этом пока остановимся.

Итак, сера и селен при нагревании являются дегидрирующими реагентами для получения ароматических соединений из частично (лучше) или полностью (намного хуже) гидрированных , но слишком грубыми (особенно сера), часто вызывающими более глубокие превращения, вязанные с отщеплением разных групп, мешающих ароматизации, даже таких простых как метилы. Карбоксильные и гидроксильные группы в этой реакции тоже не выживают, подвергаясь декарбоксилированию или дегидратации. С другими заместителями могут произвйти неожиданные реакции. Предсказать результат трудно, поэтому в современной химии ни серу, ни селен в этом качестве почти никогда не используют. Если вам нужно делать ароматизацию, предпочтительным реагентом является дихлордицианбензохинон (DDQ), описанный у меня на страничке методов в разделе про ароматику.

Реакция Бухерера – очень специфическая и довольно редко применяемая химия, но она очень популярна в химии красителей, особенно старой, а химия красителей это очень важная вещь в истории развития органической химии – именно с неё начинается применение этой науки для получения практически важных веществ. Хотелось бы, конечно, чтобы это были бы лекарства, но до этого уровня органическая химия доходила намного дольше – вещества намного сложнее и ответственность за ошибку намного серьёзнее, хотя безусловно отдельные примеры синтеза и использования органических веществ в медицине были уже в конце 19 века, но как серьезная отрасль эта химия стала развиваться позже. А вот покрасить что-нибудь красиво оказалось намного проще и спрос сразу возник, поэтому химия органических красителей стала развиваться очень быстро, сначала в Германии, после и в других странах. В ассортименте орагнических красителей очень много азокрасителей, продуктов азосочетания, и именно туда ломанулось очень много исследователей. А уже в химии азокрасителей очень популярны производные нафталина и потому что у этого соединения очень разнообразная и при этом дотаточно простая химия, и потому что встраивание нафталина в азосочетание легко позволяет получать бис-, трис- и даже тетракис-азокрасители, смещая полосы поглощения дальше в видимую область, что приводит к углублению окраски, получению более интересных “модных” оттенков и прочим радостям. Замечу только, что современная химия красителей работает не так, но долгое время с конца 19 века и до как минимум 1970-х основное направление было именно в расширении ассортимента окрашенных соединений.
За нафталин взялись очень рано – его учились в разных условиях сульфировать, нитровать, првращать в продукты восстановления, нафтиламины, и замещения, нафтолы, и снова сульфировали и нитровали – поэтому если заглянуть в справочники по ароматической промышленной химии, там огромное количество всяких производных нафталина с амино, гидрокси, сульфо-группами; многие имеют всякие забавные технические названия. И в химии этой продолжали копаться ещё долго, понемногу делая ее более практичной и менее грязной. И в этом смысле реакция Бухерера пришлась очень кстати.

Поэтому первое что мы сделаем, это категорически отметём расширенное толкование реакции Бухерера, как реакции превращения фенолов в анилины и обратно. С обычными фенолами и анилинами сделать это возможно только если обратиться к совсем современной химии с комплексами переходных металлов или какой-то особой экзотикой, и то не прямо, а через производные. Но такие превращения становятся вполне реальными для производных бензола с двумя или тремя гидрокси- или амино-группами. Но только в одном случае – если такие группы находятся в мета-положении друг к другу. Такие реакции идут очень просто – как превращения из химии енолизуемых карбонильных соединений, ведь фенол это енольная форма (анилин тогда это енамин), но из-за ароматичности превращение енольной формы в кетонную крайне невыгодно и наказывается потерей очень большой энергии стабилизации. И не вознаграждается ничем особенным кроме небольшой стабилизации сопряжением карбонила и двойной связи, одной или двух. Поэтому мы не видим реакций, которые говорили бы о возможности участия кето-формы простых фенолов (или имино-формы анилинов), конечно, если не рассматривать реакции электрофильного замещения, идущие через сигма-комплексы, как раз и являющиеся такими кето- или имино-формами, но они быстро теряют протоны и ароматизуются без особых приключений.

Если гидроксилов или амино-групп больше, но они в орто- или пара-положении друг к другу, ничего принципиально не меняется – можете сами нарисовать и проверить. А вот если гидроксилы (или амино-группы) в мета-положении друг к другу, тогда моно-кето-форма оказывается очень удачной: ароматическую стабилизацию мы теряем, но получаем взамен очень неплохую стабилизацию в цепи сопряжения донор-акцептор, а это самое лучшее, что бывает в сопряжении, и так можно получить энергию стабилизации ненамного меньше ароматической. Енольная или енаминная (фенольная или анилиновая форма) всё равно преобладают, но кето-форма оказывается возможным интремедиатом в некоторых реакциях.

Так, хорошо известно, что м-фенилендиамин можно гидролизовать в резорцин, и это вполне нормальная промышленная реакция получения резорцина, ведь м-фенилендиамин очень легко получается через динитрование бензола с восстановлением до диамина. Гидролиз идёт в жёстких условиях с катализом сильной кислотой, лучше фосфорной (она же не сильная? – при 200 градусах уже ничего вполне), протонирование выводит аммиак из равновесия.

Реакция почти наверняка идёт через форму, протонированную по кольцу. Аминогруппа в диаминобензоле имеет очень небольшую основность, но всё равно протонируется в первую очередь, но это никак не мешает иметь в равновесии некоторое количество формы, протонированной по кольцу, и эта формаочень хорошо приспособлена для реакции с водой, потому что является сопряжённм непредельным имином, с возможностью присоединять нуклеофил по Михаэлю. Дальше так всё и разворачивается, а уходящий аммиак тут же протонируется и выходит из равновесия. Реакция тут же повторяется на втором амине – оцените как в каждой стадии помогают друг другу амино или гидрокси-группы (в имино и кето-формах) и для этого нужно именно взаимное мета-расположение.

Ещё лучше реакция через кето-форму идут с мета-мета 1,3,5-тригидроксибензолом. Эта штука называется флороглюцин, потому что из-за трёх гидроксилов этот фенол имеет сладкий вкус, даже, как писал первооткрыватель – очень сладкий. Соединение очень интересное – это первый фенол, у которого кето-форма проявляет себя настолько охотно, что это соединение вступает в реакции с самыми обычными реагентами на карбонил, например, образует оксим или бисульфитное производное как будто это и есть кетон, причём очень активный, но в растворах спектроскопия показывает, что это именно фенол. Очевидно, что малая равновесная концентрация кето-формы есть, и в реакциях работает равновесие – кето-форма связывается и смещает равновесия. Конечные продукты всегда получаются из полной кето-формы, в которой от ненасыщенности ароматического кольца не остаётся ничего. Но надо понимать, что это происходит из-за работы равновесий, а не потому что флороглюцин действительно сам существует в виде трикето-формы – циклогексан-1,3,5-триона.

Но моно-кето форма должна быть в равновесии в растворе, иначе не поймёшь, как может идти реакции с тем же гидроксиламином и другими нуклеофилами. Моно-кето форма хороша тем, что в ней легко находится длинная цепь сопряжения донор-акцептор и это серьёзный стабилизирующий фактор, который хоть немного, но может компенсировать потерю ароматической стабилизации. В резорцине правда точно такая же, а наличие ещё одной гидроксильной группы не обязательно  позитивно. Скорее тут дополнительно действует фактор трёх сильнодонорных групп в ароматическом кольце, дестабилизирующих ароматическую систему. Надо будет в этом как-нибудь повнимательнее покопаться, здесь не всё так просто. Пока просто напишем образование монооксима, который закрепляет разрушение ароматической системы – в отличие от кето-группы, которая легко возвращается назад в енол-фнол, оксим хоть и имеет таутомер – нитрозо-соединение, но превращение оксимов в нитрозо требует серьёзного кислотного катализа и просто так не происходит. К тому же это не совсем тот таутомер, который нужен для возвращения в уютный мир ароматичности. Поэтому всё, что остаётся это хватать вторую и третью молекулы гидроксиламина – назад дороги нет.

Триоксим флороглюцина хорош тем, что его можно прогидрировать, например, над никелем Ренея в 1,3,5-триаминобензол. По-дргому попасть в триаминобензол из флороглюцина нельзя.

Обратно из триаминобензола в флороглюцин попасть можно точно так же как из 1,3-диаминобензола (мета-фенилендиамина) в резорцин – кислотным гидролизом, и условия реакции легче, достаточно обычной солянки и умеренного нагревания. Понятно почему: флороглюцин легче протонируется, а это запускает нужную цепочку равновесий так же как мы это разбирали для резорцина.

Ещё одной занятной реакцией по кето-форме специфически только флороглюцина является … альдольная самоконденсация. Это тоже старинная реакция и очень простая – флороглюцин при нагревании самопроизвольно превращается в вещество, названное флороглюцидом, и на первый взгляд, это довольно странное превращение: одна молекула флороглюцина садиться на вторую молекулу, да ещё так, что куда-то исчезает одна гидроксильная группа: создаётся впечателение, что её вдвинули внутрь ароматического кольца, в этом месте лучше придержать фантазию, а то чёрт знает до чего можно дофантазироваться – что маленькие флороглюцинчики скоро оттуда посыпятся.

Вообще флороглюцин – вещество примечательное. Вот заинтересовались мы тем, что происходит при нагревании, и сразу полезли смотреть, а что, он плавится с разложением? Смотрим и видим, что у него температура плавления больше 200 градусов. У такой маленькой и простой молекулы? Плохо сказал – у молекулы не может быть температуры плавления, у вещества такого простого. Органические вещества обычно плавятся довольно низко, и исключениями являются или высокополярные молекулы, или молекулы с возможностью укладки в кристалл с помощью упорядоченной сетки водородных связей – так кристаллизуются например всякие амиды. Понятно, что у флороглюцина такая высокая температура плавления наверняка обусловлена очень удачным соединением водородными связями каждая из гидроксильных групп соединяется с двумя другими – с одной через свой протон, с другой – через ее протон: получается очень удачно именно из-за того, что в каждой молекуле три гидроксила и симметрично расположенных. Кстати, это еще дополнительно нехило стабилизирует именно фенольную форму в кристаллическом состоянии. Но при еще более сильном нагревании и происходит эта самоконденсация – сетка водородных связей начинает разрушаться, а освободившиеся гидроксилы катализируют процесс: получается, что это такой пример самопроизвольного органокатализа из далёкого прошлого, когда ещё не было привычки придумывать красивые слова и получать за это нобелевки. Вот как-то так: и учтём, что в этой схеме всё время нужно таскать протоны между разными положениями. Напомню, что в химии протоны просто так не летают – их переносяят друге молекулы, кислотно-основные катализаторы. В этой реакции эту роль играют другие молекулы флороглюцина. Реакция идёт через таутомеризацию, альдольную конденсацию, дегидратацию альдоля и обратную таутомеризацию. Для каждой из этих стадий нужно таскать протоны, но я это не обозначил – мы уже должны эти вещи на автомате распознавать и подразмевать.

Итак, мы убедились в том, что реакции, идущие через кето-формы фенолов (или имино-формы анилинов), работают только для мета-дизамещенных или мета-мета-тризамещенных, и это почти исключительно кислотно-катализируемые превращения. Поэтому мы имеем гидролиз диамино или триаминопроизводных в соответствующие фенолы, но не имеем пути в обратную сторону – не можем превратить фенолы в анилины.

А вот в ряду нафталина такая реакция есть, но она требует очень необычного реагента или даже катализатора – бисульфит-иона. Реагента или катализатора – сейчас разберёмся. Но пойдём с начала. Эта реакция называется реакцией Бухерера по имени немецкого химика, работавшего в химии красителей и даже в начинающейся индустрии красителей, Ганса Бухерера. Но открыл эту реакцию не он, а французский химик, а скорее даже предприниматель Робер Лепети, но поскольку работал он в основном в Швейцарии, а дальше и наиболее успешно в Северной Италии, где и осел, то называть его лучше на итальянский манер Роберто Лепетит. Однажды он занимался получением нафтионовой кислоты (4-нафтиламинсульфокислоты). Это очень итальянское вещество, его открыл в середине 19-го века Раффаэле Пириа, с которым мы уже встречались минимум два раза, при обсуждении бисульфитных производных и альдегидов, поэтому кислоту иногда называют кислотой Пириа. Пириа получал эту кислоту восстановлением 4-нитронафталин-1-сульфокислоты … бисульфитом натрия: в работах Пириа всегда было много этой соли, он её, видимо, любил. Недаром его ученик и однополчанин Бертаньини открыл бисульфитные производные альдегидов. Так вот, Лепетит стал получать кислоту Пириа по методу Пириа, но, видимо, переусердствовал с нагреванием реакционной смеси – отвлёкся, видимо, бывает – и обнаружил, что никакой нафтионовой кислоты не получилось, а точнее, она куда-то делась, вот незадача. Но Лепетит оказался дотошным химиком и не успокоился, стал разбираться – ведь не мог же он предположить, что Пириа, не только один из первых итальянских химиков, но и политик, и герой войны с Австрией за независимость, оказался неправ. И он обнаружил, что если взять уже готовую нафтионовую килоту и погреть ее с крепким раствором бисульфита натрия, то она превращается в 1,4-нафтолсульфокислоту. Тиснув про это статейку в какой-то местный университетский журнальчик, естественно никому не ведомый, Лепетит успокоился и приступил к бизнесу, основал первую в Италии химическую компанию для производства красителей, чтобы составить конкуренцию совершенным монополистам тогда в этой индустрии немцам (то есть и Бухереру тоже). Всё пошло отлично, компания стала довольно большой и известной, хотя красителями так и не занялась, зато стала производить дубильные вещества, Лепетит разбогател, вошёл в высшее общество уже новой Италии. И тут он узнаёт, что некий Бухерер публикует статьи по реакции превращения нафтиламина в нафтол с помощью бисульфита. Спохватившись Лепетит получает патент на своё открыти и доказывет свой приоритет. Надо сказать, что немцы с этим согласились и в своих работах стали везде упоминать Лепетита как первооткрывателя. В общем реакцию стоило бы называть реакцией Лепетита-Бухерера. Лепетит естественно больше ничего не делал, и вообще в 1920-х умер. И можно было бы ограничться упоминанием его открытия, но есть ещё одна грустная зацепка – судьба его сына, уже вполне итальянца и тоже Роберто Лепетита.

Роберто младший унаследовал компанию отца, стал еще более богат и успешен. В это время в Италии фашизм, и Роберто младший, чтобы дела шли совсем хорошо, вступил в фашистскую партию (так и называлась – PNF, национал-фашистская партия во главе с дуче). А в 1940-м Италия вступила в войну на стороне Гитлера, и это не понравилось даже многим топ-фашистам, что через несколько лет привело к перевороту и свержению дуче. Роберто младший понемногу склонился в сторону Сопротивления, а уж когда Италию в 1943 оккупировали немцы, так и совсем примкнул к борьбе, стал помогать партизанам и деньгами, и связями. Быстро был схвачен и отправлен в концлагерь, где и умер 4 мая 1945 года от истощения. Его родина уже неделю как была свободна, а до капитуляции Германии оставалось четыре дня. Именем Роберто Лепетита младшего как героя Сопротивления названы очень неплохие улицы в обеих столицах: в Милане прямо рядом с центральным вокзалом, и в Риме рядом с новым университетом. Вот и получилось так, что сына первоокрывателя реакции Бухерера замучили соотечественники Бухерера. У Бухерера есть реакция, а у Лепетита две улицы. Бухерер ненадолго пережил Лепетита младшего, умер в 1947-м. Он вообще всю долгую жизнь занимался только химией – гремели войны, дымили концлагеря, падали бомбы – а ему хоть бы хны, химия превыше всего, а уж потом всё остальное. Мораль той басни придумайте сами, только это не басня, а реальные события и судьбы. Компания Лепетита была поглощена более крупными химическими концернами и растворилась в них.

И теперь к Бухереру, который заново открыл реакцию в 1904 году, и стал её исследовать, вполне поняв, как полезна она может быть для химии красителей. Он понял, что во-первых, сульфокислота не нужна, и реакция идет просто с нафтиламинами и нафтолами. Во-вторых, что ее можно прогнать в обе стороны: нафтиламин превратить в нафтол, а нафтол в нафтиламин; в последнем случае надо взять или бисульфит аммония, или бисульфит натрия и аммиак. И что идет она и с производными альфа-ряда, и бета-ряда. Последнее оказалось чрезвычайно важно, потому что это самый простой способ попасть в β-нафтиламины, ведь нафталин ни за какие деньги не нитруется в положение бета, а вот сульфирование очень хорошо идёт в бета, мы это знаем хорошо, это следствие обратимости сульфирования. Сульфокислота превращается в нафтол щелочным плавлением, и дальше у вас есть β-нафтиламин и доступ ко всему этому ряду, очень полезному в химии красителей (и не только). Потому во времена классической химии красителей, а это три четверти 20-го века реакция Бухерера очень высоко ценилась и её много исследовали, но в основном прикладные химики. Из-за этого она получилась такой, немного промышленной и какой-то не совсем академической, и очень долго не могли установить её механизм, потому что химики того типа не очень понимали как это делается. А чистенькие-красивенькие химики из модных лабораторий топ-университетов не хотели пачкаться всей этой вонючей и грязной химией нафталинов.

Что известно про реакцию Бухерера?

• в неё вступают только нафтолы и нафтиламины, и альфа, и бета, но альфа обычно лучше, в несколько более мягких условиях. Кроме гидроксила или амина могут быть и другие заместители, как та же сульфо-группа у Лепетита, но и ещё одна амино или гидрокси группа, фенил и что-то типа этого. За пределами нафталинового ряда реакция почти никогда не работает, хотя есть несколько примеров в химии хинолина
• условия реакции довольно жёсткие – нагревание обычно в закрытом сосуде (автоклаве или в запаянной толстостенной трубке) до 150 градусов, растворители не используются, но и нафтолы и нафтиламины имеют существенную растворимость в кипящей воде, и тем более при более высокой температуре, а интремедиаты реакции тем более растворимы в воде
• вместо аммиака можно брать некоторые амины, лучше анилины, тогда можно получить N-ариламинозамещённые нафталины

Довольно рано выяснилось, что в условиях реакции Бухерера нафтолы дают вполне устойчивые аддукты с бисульфитом, и именно эти аддукты и реагируют дальше. Нафтиламины никаких аддуктов не образуют. Бисульфитные аддукты нафтолов считались главными интермедиатами в реакции, но структуры их долго оставалсь неверной, просто потому что первые исследователи решили что нечего тут размышлять и это очевидно просто бисульфитные производные кето-формы нафтолов. А реакция идёт просто как замещение гидроксила на амино-группу в бисульфитном производном – эта реакция отлично известна в ряду алифатических альдегидов и кетонов. Соответственно, в обратную сторону – то же самое, только вместо кето-группы имино-группа.

Этот механизм неверен. Прежде всего потому, что нет никаких признаков того, что у нафтолов и тем более нафтиаминов в равновесии действительно есть кето- или иминная форма. Ну нет её, никто никогда не видел, нет никаких данных, хотя бы косвенно указывающих что такая форма реально присутствует в растворах.

В начале 1960-х за реакцию взялся немецкий химик Гельмут Зеебот, и довольно быстро разобрался, что такое эти аддукты. Интересно, что работал он только препаративными методами без использования спектроскопии. ЯМР уже начинал быть доступен в лабораториях побогаче, но. видимо, не ему – Германия в это время ещё не полностью восстановилась после войны. Забавно, что с ЯМР здесь вообще задача была бы на пару недель работы, но вот справлялись когда-то и без, и не ждали. Забавно ещё и то, что ЯМР скоро появился, но никто кажется уже не проверял результаты Зеебота, у него все получилось вполне убедительно. Зеебот установил, что бисульфит присоединяется не к карбонилу (которого нет), а как бы к двойной связи той же кето-формы по Михаэлю. Но кето-формы же нет? Да, и мы сейчас всё утрясём без неё, немного допилив механизм. Пока просто отметим, что 1-нафтол образует такой аддукт при реакции с крепким раствором бисульфита натрия, и аддукт это просто натриевая соль сульфокислоты от тетралона и 2-нафтол образует похожий аддукт:

Можем ли мы объяснить образование этих аддуктов кето-формой в равновесии? Да, можем и легко. Учтём, что у 1-нафтола можно написать две кето-формы, вторая образуется смещением двойной связи и она выгоднее, потому что двойная связь попала в сопряжение с карбонилом, чего нет в первой форме, где двойная связь и карбонил сопряжены не непосредственно друг с другом, а через посредство ароматического кольца, а мы знаем, что лучше не возмущать бензольную систему.

С 2-нафтолом всё проще – кето форма одна и в ней сразу карбонил сопряжён с двойной связью. Присоединение бисульфита по Михаэлю и дало бы аддукт.

Вроде всё замечательно и можно дальше расписать механизм собственно реакции Бухерера, но есть проблема – никакие другие сведения не говорят о том, что нафтолы способны образовывать заметные количества кето-формы в растворах. Если бы это было так, то нашлись бы и другие реакции с кето-формами и можно было бы обойтись без бисульфита. Но бисульфит явно играет очень важную и отнюдь не вспомогательную роль в реакции Бухерера. И ещё одно соображение – а что тогда делать с нафтиламинами. Имино-формы у нафтиламинов что-то совсем не видно, да и аддукты с бисульфитом они не образуют. Но реакция Бухерера с нафтиаминами идёт и даже веселее, чем с нафтолами.

Эту проблеу, на мой взгляд, очень легко разрешить. Можно, например, спросить, идёт ли с нафтолами или нафтиаминами кислотно-катализируемый дейтерообмен. А при чём тут дейтерообмен? Так идёт или нет, а остальное сейчас выясним? Идёт и довольно легко, небольшие количества кислоты, например, трифторуксусной или толуолсульфоновой катализаируют, причем если кислоты мало и она не создаёт сильно кислотную среду, то дейтерообмен идёт очень чисто и в конкретные положения (ссылки можно взять из этой работы: H. Hartmann, X. Yu ChemistrySelect 2022, 7, e202202836) – 1-нафтол обменивает протон в положении 4, а 2-нафтол – в положении 1). Это означает, что нафтолы (и нафтиламины тем более) равновесно протонируются в эти положения даже при умеренной кислотности среды.

Теперь мы видим, что протонированный нафтол (или нафтиламин – то же самое будет) выглядит один в один как протонированная кето-форма (или имино-форма). А следовательно и реагировать будет точно так же, даже ещё охотнее, ведь протонирование увеличивает электрофильность. В этм месте кто-то обязательно спросит, а в чём разница – ведь мы в кето-енольной таутомерии всегда рисуем кислотный катализ и соответствующие протонированные формы. Да, но равновесие между енольной (фенольной) и кето-формами определяется константами равновесия таутомеризации. Для нафтолов и нафтиаминов эти константы, видимо, чрезвычайно малы, и просто кето-формы в растворе нет. А протонированная форма определяется другим равновесием – равновесием протонирования, и судя по результатам дейтерообмена константы там вполне значимые – в растворах присутствуют эти формы, но обратно депротонируются они в нафтолы и нафтиамины, а не в кето- (или имино-) формы.

Если так, а всё на то похоже, нам уже никто не мешает нарисовать разумный механизм реакции Бухерера. Только проясним ещё одну вещь – откуда там приличная кислотность. Очень просто – для реакции всегда берут свежеприготовленный крепкий раствор бисульфита натрия или аммония, который получают пропусканием сернистого газа в расторы едкого натра или аммиака до полного насыщения. В таких растворах всегда есть избыток сернистого газа, а у таких растворов очень приличная кислотность, как будто мы имеем там сернистую кислоту с первой констанстой кислтности вполне приличного размера. И ещё точнее – вполне однозначно известно, что сернистой кислоты в растворах нет (в отличие кстати от угольной), и кислотность образуется при взаимодействии двуокиси серы с водой. И константа кислотности водного раствора двуокиси серы весьма даже ничего – несколько больше даже, чем у фосфорной кислоты по первой ступени, а фосфорная кислота точно способна вызывать обратимое протонирование донорной ароматики типа тех же нафтолов по углероду. Так что всё сходится и в этом смысле, тем более что реакции обычно ведут в жёстких условиях, в замкнутых сосудах при серьезном нагревании, что тоже немало способствует повышению кислотности среды (хотя бы за счет увеличения концентрации диоксида серы). Но если посмотреть ещё и механизм, то мы увидим, что присоединение бисульфита к двойной связи тоже увеличивает кислотность, ведь образуется сильная кислота – сульфоновая (они все сильные), поэтому мы пишем её анион, а протон перебрасываем на какие-то основные центры.

Механизм реакции включает взаимодействие протонированной формы нафтола или нафтиламина (в этом случае придется написать второе равновесие протонирования по азоту и просто учесть, что в расторе есть обе протонированные формы, но только одна реагирует) с бисульфитом по типу присоединения по Михаэлю, причём кислотно катализируемогою Бисульфит в этом смысле очень хорошо подходит – это нуклеофил, сохраняющий нуклеофильность в кислотной среде, естественно в том диапазоне кислотности, в котором существует сам, но здесь всё так сошлось, что для нафтолов и нафтиламинов это ровно то, что нужно. Ровно поэтому эта реакция такая узкая – уже, например, в ряду обычных фенолов это не работает. Нафтолы и нафтиамины оказались оптимальны потому что при образовании аддукта с бисульфитом ароматичность сохраняется во втором кольце, и из-за этого при присоединении бисульфита не возникает существенной дестабилизации из-за потери ароматичности. Система нафталина в этом смысле очень хороша – при разрушении внешнего 10-электронного ароматического контура возникает 6-электронный бензольный – энергетическая цена такой переароматизации невелика, а присоединение бисульфита к активированной двойной связи еще и выгодно, так что в целом получается очень хороший компромисс, и аддукт образуется легко и может накапливаться в реакционной смеси, чтобы спокойно реагировать дальше, например, с аммиаком или аминами.

Иными словами, мы видим, что превращение нафтола в нафтиламин и нафтиламина в нафтол это одна и та же реакция, просто равновесие. В сторону нафтиламина ее смещают избытком аммония (или амина, если есть задача получить замещенный по азоту нафтиламин). В обратную сторону избытка нет, там ровно один эквивалент аммония, выделяющегося из нафтиамина, и равновесие уходит в сторону гидролиза ещё и потому, что общий аддукт устойчив и накапливается в смеси.

Найти другую систему кроме нафталиновой, где всё сойдётся так хорошо, очень трудно. Даже в ряду хинолина, где реакция вроде бы идёт хотя бы для превращения 8-оксихинолина в соответствующий амин, нужны намного более жёсткие условия – смесь очень долго жучат чуть не при 200 градусах. Вполне понятно почему – ведь у хинолина есть вполне основный азот, а значит и более выгодное место протонирования, и следовательно только жесткими условиями можно вытащить путь через менее выгодный интермедиат. И, право, игра не стоит свеч, ведь хинолин неплохо нитруется в положения 5 и 8, смесь известно как разделить, хоть до восстановления до амина хоть после.

Вот такая реакция, давайте уж восстановим справедливость, Лепетита-Бухерера. Главная её особенность – участие бисульфита в реакции. Можно ли бисульфит назвать катализатором? Интересный вопрос. С одной стороны, он делает возможным (ускоряет в самом радикальном смысле слова – без него реакция не идёт, с ним идёт – значит формально бесконечно сильно, но это казуистика, в науке не поощряемая) – создаёт механизм превращения за счет выгодного интермедиата – аддукта. Это типичный признак катализа. С другой, он используется даже не в стехиометрическом количестве, а в избытке. Но это потому что реакция представляет собой равновесие, которое для достижения препаративного результата надо смещать. Если бы мы озадачились только теорией, и решили разоьраться с кинетикой, вполне могли бы взять каталитическое количество бисульфита, увидели бы реакцию но с небольшой степенью превращения, и с чистой совестью назвали бы бисульфит катализатором. Следовательно и в препаративной реакции это катализатор.

В самом вопросе есть некоторое недоразумение, и если его разрешить, то всё станет ясно, и вопрос исчезнет. Во-первых, термин “литирование” в органике имеет довольно широкий смысл – получение литиевых производных, а уж как, это дело второе, можно уточнить при необходимости. Поэтому, например, получение литиевых енолятов это тоже литирование, даже несмотря на то, что еноляты нельзя считать литийорганическими соединениями, потому что литий в них координирован по кислороду, а не углероду.

Есть два основных способа литирования: депротонирование CH-кислот с помощью сильных оснований, содержащих противоион лития: a) простой литийорганики (MeLi, PhPi, BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi), в эфирных растворителях, и для увеличения эффективной основности в присутствии деагрегирующих добавок;  б) амидов лития, самый популярный LDA, но применяются и гексаметилдисилазид LiHMDS, и тетраметилпиперидид; в) гидрид лития. Диапазон достигаемой основности весьма велик, в среднем литийорганика основнее амидов, а они основнее гидрида; всё это можно в широком диапазоне подстраивать координирующими и деагрегирующими добавками. Чтобы что-то депротонировать надежно и не получить равновесную смесь, нужно иметь запас по pK хотя бы 5 единиц; впрочем, поскольку мы в большинстве случаев не знаем эти величины в разных средах, то действовать приходится из общих соображений и по предыдущему опыту.

Разновидность депротонирующего литирования является направленное литирование, если есть производное бензола с заместителем, в котором есть гетероатом с неподеленной парой, обычно это атомы азота, кислорода или серы. Или гетероцикл с таким гетероатомом. Тогда такой атом участвует в координации с катионами лития литирующего агента, способствуя сближению протона и основного центра агента. В реальности там всё сложнее чем простой комплекс, который обычно рисуют, – образуются сложные агрегаты с несколькими молекулами литирующего агента, который соственно и сам представляет собой агрегаты, даже если использованы деагрегирующие агенты. Это неважно, а важно то, что это очень эффективный способ литирования по таким положениям, причем так преодолевается очень неблагоприятная разница в рК.

Второй способ литирования – обмен литий-галоген, почти всегда с галогенами на sp2-гибридном углероде. Литирующий агент обычно алкиллитий, что более-менее понятно даже чисто из общих соображений: если литийорганика это как бы карбанион в первую очередь, то винильный, арильный или герероарильный карбанион стабильнее алкильного по общим правилам, поэтому направление реакции понятно. Здесь не может играть роль основность, потому что нигде не переносятся протоны, но может и должна играть роль стабильность аниона, хоть он и не свободный, а в сложном агрегате с противоионами и несколькими другими карбанионми.

Механизм этой реакции, скорее всего, нуклеофильное замещение на атоме галогена (SN2(X)), тогда реакция должна идти через переходное состояние, предполагающее возможность как прямой, так и обратной реакции, и тогда ясно, почему так важна стабильность карбаниона в литиорганике. В упрощённом виде так, хотя ясно, что во всём, что касается литийорганики, в реакциях участуют не отдельные молекулы или тем более ионы, а агрегаты, но это и способствует реакции, потому что ионы не образуются, что всегда невыгодно, а из одного агрегата переезжают в другой.

В реакции обмена галоген-литий невозможно использовать амиды лития, ни LDA, ни другие, собственно, мы уже видим почему – атака азотного нуклеофила на галоген невыгодна сразу по куче причин: во-первых, азотный анион всегда стабильнее углеродного просто из-за электроотрицательности; во-вторых, потому что связи азот-галоген намного слабее связей углерод-галоген из-за отталкивания электронных пар на соседних атомах, поэтому даже сама по себе атака амида на галоген должна иметь высокую энергию активации и быть крайне невыгодной. Ну и наконец – просто представьте, что реакция всё же пошла и в смеси начал образовываться галогенамин и вместе с литийорганикой – просто пойдет окислительно-восстановительная реакция. В общем, сплошные обломы.

Поэтому LDA и другие амиды лития могут участвовать только в депротонирующем литировании, в том числе направленном, а в обменном литировании не могут.

Смотрим теперь пример из упомянутой статьи. 3-бромтиофен – совершенно зачётный кандидат в направленное литирование, причём соседний бром только дополнительно улучшит условия депротонирования, потому что увеличивает кислотность соседнего протона. Да, в первую очередь работает направленный процесс, но скидкой в пару единиц рК тоже не разбрасываются, тем более, что LDA не самый сильный литирующий агент.

А почему тогда не взяли були? Постому что в этом случае всё же могла быть конкуренция направленного литирования и обменного, а так мягче и чище. Впрочем, ещё чаще дело в том, что конкретным химикам приятнее методика, всё есть под рукой, уже пробовали и понравилось, и так далее. Но вот чего тут точно не могло быть, так это чистого обмена, тем более с LDA. Кстати, на очень похожем субстрате, п-броманизоле, Георг Виттиг и обнаружил впервые направленное литирование.