А что такого особенного… в хинине?

Нам, обитателям северной страны, где главная задача в жизни, как нас учат духовные авторитеты, состоит в том чтобы придумать возвышенную альтернативу судьбе замерзнуть по пьяни под забором, и чтобы хоть иногда увидеть кусочек солнца, всегда кажется, что жить в тёплых странах гораздо приятнее и здоровее. В принципе, это так и есть, но еще не так давно была в теплых странах по всему миру одна тяжелая проблема – малярия, тяжелое заболевание, возбудитель которого переносится особыми комарами, а исход часто смертельный. И не стоит думать, что это проблема каких-то далеких тропических углов. Малярия была веками проблемой Европы. Например, с юга от Рима и до самой Террачины на десятки километров простирались знаменитые понтийские болота, страшные рассадники малярии, и с ними удалось более-менее справиться только в 20-м веке во времена Муссолини, там даже тогда на радостях основали город, названный в честь главного символа фашизма, ликторских пучков; да и в остальной Италии малярийных мест были десятки, и веками мёрли итальянцы от малярии тысячами. Появление в Европе средства лечения малярии, коры хинного дерева, было, возможно, самым важным последствием открытия Америки Колумбом. Обычно считается, что испанцы тащили оттуда кораблями золото, но золото всё и в основном без толку растратили, а хинная корка стала спасать жизни, малярия перестала быть приговором. Но этого снадобья всегда не хватало, источник этой коры, несколько видов тропического дерева из рода цинхона (хинное дерево) можно культивировать, но тоже только в тропиках, со всеми вытекающими проблемами (одна из проблем кстати может удивить – в тропиках очень плохие почвы, и что-то там выращивать можно только очень сильно вложившись в агротехнику и плодородие). Понятно, что как только стала понемногу шевелиться органическая химия как наука, ученые нацелились на изучение причин того, почему исцеляет эта ужасающе горькая кора. Уже в 1820 французы Пьер-Жозеф Пеллетье и Жозеф Кавенту выделили хинин из хинной корки. Хинин – это алкалоид, азотистое основание, и такие вещества очень легко выделять из растений экстракцией кислотами, и дальше они часто неплохо кристаллизуются в виде солей, поэтому именно алкалоиды были одними из первых природных соединений, которые удалось выделить и начать изучать. С этого момента малярию лечат солями хинина, и начинаются попытки узнать, что это такое и синтезировать. Напомню только, что само понятие структуры органических соединений – это самое раннее конец 1860-х, а до этого средствами познания был элементный анализ, и узнавание в органических молекулах повторяющихся фрагментов, радикалов (в том смысле). Про первую забавную историю о том, как Гоффман поручил юному Перкину попробовать получить хинин окислением аллиланилина, и как вместо хинина из этого получилась промышленность синтетических красителей и еще много всяких хороших вещей, можете почитать на вкладке про реакцию Перкина вот здесь.

Огромный интерес к хинной корке в 19 веке, когда химики поняли, что могут из старых снадобий выделять настоящие вещества, которые и производят лечебное или другое какое-нибудь действие, привел к тому, что вещества из нее стали много исследовать. Методы старой химии (сухая перегонка, иногда с цинком, грубое окисление, и т.п.) обычно приводили к открытию самых простых родоначальных соединений или их простых производных. Поскольку никакой номенклатуры тогда не было, соединениям давали говорящие названия, содержащие корни, намекающие на происхождение веществ. Хина, пожалуй, самое плодотворное из таких источников химических названий. Игры с хинином, да даже еще раньше с самой коркой дали и сам гетероцикл, хинолин. И бицикл – хинуклидин. От хинолина понемногу по мере открытия новых гетероциклов с той же системой циклов, произошли изохинолин, хиназолин, хинолизин и катион хинолизиния, хинаксолин. 2-Метилхинолин прозвали хинальдином.И это еще не все, есть и более сложные системы, названные по аналогии и с тем же корнем.

Кроме оснований-алкалоидов из хинной корки выделили и кислоту, названную хинной. Эта штука не имеет никакого отношения к хинину, и вообще, когда получше разобрались с веществами растений, хинную кислоту нашли буквально везде, в основном в виде производного, сложного эфира с 3,4-дигидроксикоричной (кофейной) кислотой, который называется хлорогеновой кислотой. Это очень важное вещество в жизни буквально всех растений, и потому что участвует в биосинтезе лигнина, полимера, дающего стеблям прочность, и по другим причинам. Любители и знатоки кофе любят рассуждать про кислотность разных сортов и обжарок, эта кислотность как раз и идет от хлорогеновой кислоты. Ранние опыты с хинной кислотой быстренько привели к окислению-дегидратации, в результате чего получился ярко-жёлтый бензохинон, следовательно хине мы обязаны и словами хиноны, хиноиды, хинолы, гидрохиноны, семихиноны.  Вот сколько всего.

И ещё – почему мы говорим хин-, а по-английски везде quin-. Опять виноваты немцы, у которых мы брали все ранние слова химии. По немецки именно Chinin – хинин, ну и всё остальное тоже (Chinolin и т.п.). Иногда и в английском проскакивают такие же формы, но они считаются устаревшими.

Если просто посмотреть на структуру хинина, в ней не заметно никакого подвоха: структура кажется весьма солидной и во всех отношениях крепкой. Немного боязно за спиртовую группу, и двойную связь в боковой цепи, но сам скелет не вызывает опасений. И напрасно, в этом скелете кроется очень серьёзная уязвимость. Эту уязвимость открыл не кто иной как сам Луи Пастер, когда искал удобные вещества для открытой им процедуры разделения оптических изомеров. Пастер работал не с хинином, а с цихонином, это другой алкалоид хинной корки, отличающийся о хинина отсутсвием метокси-группы и обратной конфигурацией двух центров, а в остельном имеющим и такую же химию. Так или иначе Пастер обнаружил что хинин или цинхонин в присутсвии кислот превращаются в другие вещества, которые были названы хинотоксином (или цинхонотоксином). Ну и собствено какая ему была разница, эти новые вещества тоже оптически активны – и так он впервые расщепил энантиомеры винной кислоты, придумав метод, который так с тех пор и используют практически без изменений. Нас сейчас интересует не это, а почему так легко что-то происходит с хинином или цинхонином в присутствии кислот. Вот это превращение, изомеризация, как мы его видим. На первый взгляд производит очень странное впечатление. Бицикл хинуклидина оказался настолько хилым, что развалился просто при подкислении? Это ведь просто третичный амин – где ж это видано, чтобы углеродные заместители на азоте отлетали как старые скрепки.

Самое интересное, что в разных местах это превращение объясняют многословно и не всегда понятно. Ну, если нарисовать кривые стрелочки, то все на свете можно “объяснить”. Но что здесь произошло на самом деле и почему хинин и его аналоги так легко в это вступают. Ответ, на мой взгляд, чрезвычайно прост – это ретро-Михаэль, реакция, обратная к присоединению по Михаэлю. Чтобы сместить равновесие, понадобилось протонирование азота, а дальше дело сделало то, что это выгодно, потому что в бицикле есть немаленькое напряжение (хотя бы торсионное – по бокам везде заслоненные конфигурации), а ретро-реакция его снимает. Напомню, что такое ретро-Михаэль, и что у пара-замещенного пиридина (здесь хинолина) есть прямая аналогия с карбонильной группой. Вот как идет ретро-Михаэль (и сам Михаэль) с еноном в присутствии кислотного катализатора. Прмежуточной частицей является енол (а не енолят, как пишут во многих местах, но это неверно, потому что ретро-Михаэль, да и просто Михаэль чаще катализируются кислотами, чем основаниями). Это очень лёгкая реакция у аддуктов енонов с вторичными аминами, поэтому они часто даже просто используются как суррогаты енонов.

С 2- или 4-замещенными пиридинами и всеми похожими гетероциклами происходит ровно то же самое. Аналогия в поведении между пиридином и карбонильной группой общеизвестна. Пиридин это в некоторой степени просто винилогичный аза-аналог карбонила (винилогичный имин). И опять катализ чаще кислотами. Вода или что-то типа этого работает как переносчик протонов. И точно так же нужен переносчик протонов, так чтобы не нужно было предполагать карбанион.

Применим это к хинину, сначала берем основу хинина, для простоты уберем метокси-группу, она никак в этой реакции не участвует и у родственного хинину алкалоида цинхонина химия точно такая же, собственно именно с ним и делал первые опыты Пастер. Но сделаем еще одно упрощение – уберем гидроксил. Видим, что ретро-Михаэль здесь очевиден, поэтому бициклический амин так легко и разбирается.

А теперь вернем гидроксил на место. Что изменилось? Возможна ли кето-енольная таутомерия, если на одном из атомов углерода висит гидроксил? Да, безусловно, об этом нам, как минимум, говорит химия углеводов, где таких таутомерий море и они много объясняют. И все будет так же, кроме одного важного изменения. Как только случился ретро-Михаэль, мы получили енол, который тут же идет в таутомерию и превращается в кето-форму, обратимо, но константа равновесия здесь целиком на стороне кето-формы, потому что это в общем-то самый обычный кетон, здесь нет никакой аналогии в 1,3-дикетонами, потому что расположение гетероциклического кольца относительно кето-группы другое. В обычных кетонах содержание енола – малые доли процента. Поэтому эта реакция, оставаясь обратимой, имеет равновесие, полностью смещённое в сторону раскрытого кетона, хинотоксина или цинхонотоксина – обратно в хинин или цинхонин он уже не превращается.

Запомним это место, потому что оно нам еще понадобится, когда мы будем разбирать, что же за препятствие преодолел Сторк в синтезе хинина. Это – ключ к проблеме. А пока поедем дальше.

Выдающийся вклад в установление структуры хинина и других алкалоидов хинной коры внёс немецкий химик Пауль Рабе (история открытия хинина и всего, что было дальше подробно рассказана, например, здесь: T. S. Kaufman, E. A. Rfflveda,  Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 854 – 885.). Он с начала 20 века несколько десятилетий усердно и упорно пилил эти молекулы разными простыми реакциями на части, сопоставлял продукты, выходил на описанные соединений, и не позднее 1908 практически установил, как соединяются части и как они устроены. Продолжив исследования он нашел способ из хинатоксина (и похожих продуктов раскрытия цинхонина и, дигидропроизводных хинина и цинхонина) восстановить исходный алкалоид, и поскольку дело уже двигалось к 1930-м, он уже понимает в стереоизомерах и тщательно пытается установить связи между изомерами. Способ старинный, реагенты соответствующие. но в целом метод вполне работающий, которым позже пользовались многие, поэтому он получил название пути Рабе.

Рабе использует старинную химию. Мы бы так не стали делать. Но в те времена не думали о выходах, важно было получить хоть сколько-нибудь продукта. На первой стадии Рабе бромирует амин. Мы посмотрим на это и спросим – а почему бром не идет в альфа-положение к кетону, а почему амин не окисляется. И то и другое наверняка происходило, но и амин бромировался. Дальше Рабе выполняет замещение на атоме азота, фактически вывернув наизнанку классическую реакцию Гофмана-Меньшуткина, галогенпроизводных с аминами. Нельзя не заметить, что здесь налицо Umpolung – азот становится электрофилом. Но тогда слов таких не знают, а к реакциям относятся просто – если можно обвести квадратной рамочкой что-то разумное, что можно удалить, то и хорошо. Енолят нарисовал я, тогда так не думали, а просто обводили H и Br и удаляли HBr. Получилось, выход опять не волнует, как и то, что в присутствии оснований все рацемизуется. Но цикл замкнулся и получилась смесь кетонов, соответстующих желаемым алкалоидам. Такие кетоны от всех алкалоидов уже получены и с ними можно сравнивать. Рабе предпочитал работать не с хинином, а с цинхонином, чтобы метокси-группа не мешала (и винил обычно тоже гидрировали, так что реально работали не с хинином и хинотоксином, а с дигидроцинхонотоксином). Ну и в конце восстановление алюминиевой пудрой в спирте – тоже нечто старинное, что, у них боргидрида нет? Вот нет, боргидрид появится только после войны, как такой удивительный отход манхеттенского проекта по атомной бомбе. Понтяно, что оба стереогенных центра не определены, и получилась смесь. Смеси тогда старательно кристаллизовали, пытались найти условия разделения, чтобы получить хоть несколько кристалликов веществ, измерить температуры плавления, сравнить.  У всех этих диастереомеров давно уже были даже названия. Эпимеры по точке соединения с хинуклидином называли в паре хинин-хинидин, цинхонин-цинхонидин. А эпимеры по гидроксилу обозначали приставкой эпи-. Поэтому, например, диастереомер хинина с обоими обращёнными центрами назовут эпихинидином. И т.д. Проблема в том, что эта химия у Рабе и Киндлера размазана по полдюжине маленьких статей, где все время меняется объект исследования – то это цинхонин, то хинидин, то еще что-то, вроде все одно и то же, но остается впечатления какой-то мутности. Из этого впечатления потом произошло продолжение этой истории, а пока остановимся на этом:

Этот способ отыграть назад от продукта раскрытия обратно в алкалоид, хоть и в виде диастереомерной смеси, дал следующим исследователям отличный подход к синтезу самого хинина. Фокус в том, что если к бициклической системе хинуклидина с заместителями подобраться непросто, особенно с теми методами, что были в химии первой половины 20 века, то к раскрытой системе хинотоксина или цинхонатоксина подобраться явно проще. Вот как она выглядит, если перерисовать:

Упрощения просто радикальны. Из пяти стереоцентров осталось два, и что очень важно – мы точно видим, что диастереомерно это цис-изомер. Можно приступать к синтезу. Рабе проложил дорогу, хотя позже мы узнаем, что не всё так просто. А кто по ней пойдёт?

По дороге пошли в годы войны очень примечательные люди. Роберт Вудвард, молодой сотрудник Гарварда, только что окончивший МИТ и молниеносно защитивший диссер, приступил к исследованиям. Прямо сразу он опубликовал работу (Woodward R. B. J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 1123), которую можно считать первым исследованием по применению спектроскопии для определения структуры органических соединений. Если бы не то обстоятельство, что … никакой спектроскопии в этот момент ещё не было. Первый УФ-видимый спетрометр, который можно было купить и использовать, построила компания Бекман как раз в начале 1940-х, то есть довольно сильно после этой работы. И никаких спектров даже это устройство не писало – экспериментатор крутил ручки, подстраивал индикатор, и по точкам сам строил кривую поглощения и линеечкой находил максимум. Максимумы поглощения до 1940-х измеряли отдельные исследователи, которым удавалось самостоятельно собрать нечто доморощенное в своих лабораториях и сделать измерения. Тем не менее, опубликованные данные к 1941-му набрались, шли не по органике, а по физической химии, даже просто физике, и молодому Вудварду вдруг показалось, что эти цифры можно пристроить для того, чтобы получить важные данные о строении органических соединений. Мысль для того времени, прямо скажем, вполне революционная, потому что строение определяли с помощью реакций, приводя неизвестное вещество к известным, и занимало это годы, а то, что могут существовать инструменты, которые за минуты могут дать ценнейшую информацию о структуре, казалась фантастикой, до собственно скорее просто в голову не приходила – но нашелся человек, едва за двадцать, которому пришла. 

Вудвард на примере положения максимумов поглощения непредельных кетонов догадался, что эти величины очень точно соответствует количеству и расположению заместителей. Эту идею после доработал исследователь стероидов, среди которых немало непредельных кетонов, Луис Физер, и получились правила Вудварда-Физера, которые очень долго и с успехом использовали, пока ЯМР окончательно не вытеснил все остальные типы спектров. Да это даже и сейчас довольно полезно, хотя бы для подтверждения структуры.

После спектров Вудвард решил взяться за настоящее дело – синтезировать сложную природную молекулу, причем такую в синтезе которой пришлось бы решить несколько неподъёмных в то время задач, например, соблюсти стереохимию, конечно, не в смысле оптической изомерии, но в смысле диастереомерии. И обязательно знаменитую, известную не только химикам, так чтобы в случае успеха это можно было бы сделать настоящей сенсацией с газетчиками и восторженными откликами в прессе. Человек жаждал славы. Вудвард всю жизнь был невероятно честолюбив, и, выбрав себе профессией науку, хотел славы не хуже чем актер, спортсмен или политик. Если есть желание понять, кто такой был Вудвард, можно сейчас посмотреть на Илона Маска – это тот же тип, сверхдеятельный визионер. Хочется не просто достижений, а неслыханных и невиданных, хочется невозможного. Вот эта гигантская железная труба, которая издалека похожа даже не на трубу, а на гвоздь, чудом стояший на шляпке, скоро или полетит или не полетит, но скорее все же полетит, может быть, не эта, а следующая, но они там уже рядом стоят запасные, хотя по виду такое должно немедленно с грохотом завалиться на бок и разлететься на куски; или эти штуковины, которые сначала утаскиваю в космос ракету, а затем точнёхонько прямо в кружок опускаются на железный помост в океане, что тоже кажется невозможным, но уже годами успешно работает. Это такие проекты, которых не должно было быть, потому что это не может прийти в голову никому, но вот находится честолюбец, который берется и справляется, и все только разевают рты в изумлении. Задача должна быть обязательно сверхсложной, за пределами достигнутого, чтобы никто другой даже не подумал туда лезть. Синтез хинина в 1944 – это тот же Старшип в 2023. 

Задуманный синтез превосходил всё, что делалось в органической химии до того времени. Несколько достаточно сложных синтезов было сделано, среди них особенно выделялся синтез гемина Гансом Фишером в 1929. Это великое достижение на все времена, тоже дерзкий выход за пределы возможностей, но синтез этот состоит из однотипных стадий, и сделан человеком, который всю жизнь посвятил исследованию пиррольных соединений и порфиринов, и достиг на этом пути таких достижений, что и сейчас любой человек, желающий что-то сделать в химии порфиринов, должен сначала посмотреть, не сделано ли это уже Фишером сто лет назад, и как минимум найдёт ценные и не потерявшие значения экспериментальные подходы. Ганс Фишер годами планомерно осаждал порфирины, строил подходы, создавал методы, и преуспел в синтезе самого знаменитого из них. Грубо говоря, от него этого можно было ожидать, именно от него, не в 1929-м, так десятью годами позже. Не могу не напомнить, что у этого великого ученого тоже все в конце сложилось довольно грустно – он пустил себе пулю в лоб в 1945-м, когда его лаборатория, его вещества, его записи – всё погибло под бомбами союзников. Это была ужасная идея, потому что он невольно поставил себя на одну доску с бонзами нацизма, успешно избавлявшими мир от себя в том же году тем же способом, но Фишер не мог пережить не крах нацизма, а крах своего дела, как ему зря показалось.

Вудвард же ни к чему всю жизнь не шёл – профессиональная жизнь у него только началась. И никто про него не знал, и не ждал от него ничего, кроме обычной продукции работающего ученого – хороших статей. Это был его первый большой проект, совершенно с нуля. С синтезом у Вудварда была еще одна проблема. По воспоминаниям современников, сам Вудвард в экспериментальной работе был совсем беспомощен, и вряд ли справился бы с задачами нашего третьекурсного практикума, не получил бы зачет, ну и вообще вылетел бы к чёртовой матери после сессии, так как химик должен уметь работать руками. А Вудвард не умел. Но у него были мысли, как сделать. Когда говорят, что Вудвард – величайший синтетик всех времен и народов, не имеют в виду, что это такой чувак, который в колдовстве с колбами не имел равных, одновременно на десяти колбах вёл десять синтезов. Вудвард делал синтез на бумаге или на университетской доске, которую он любил аккуратно разрисовывать формулами и структурами разноцветными мелками. А руками это должен был делать кто-то другой. В этот раз ему попался тоже выдающийся сотрудник, Уильям Дёринг, фактически ровесник Вудварда (Вудвард родился 10 апреля 1917-го, а Дёринг 22 июня). Вудвард оказался руководителем Дёринга только потому что проходил все стадии досрочно, диссер вообще сделал за год. Дёринг же просто строго ехал по расписанию, немец всё же, порядок должен быть. Это тоже был непростой человек, по материнской линии из рода баронов фон Эггерс, и по этой линии родственник (что-то типа внучатого племянника) Ялмара Шахта, одного из виднейших соратников Гитлера, главы рейхсбанка и министра экономики, фактически того самого человека, который помог нацистам создать хорошо работающие финансы и промышленность для войны. Удивительно то, что Шахт прямо перед войной стал проявлять недовольство развитием событий (он брался строить великую Германию, а построил машину для катастрофы), ушел в отставку а в конце войны попал в концлагерь, что спасло ему жизнь – его оправдали в Нюрнберге и он вновь стал банкиром уже в ФРГ. Дёринг ничего общего с этим родственником не имел, так как уже его родители стали американскими гражданами, а ученым он стал тоже выдающимся. Мало того, что это именно он воплотил идеи Вудварда с синтезом (там наверняка были еще лаборанты и студенты, но безымянные, иначе невозможно представить, как один человек мог следать огромный новый беспрецедентный синтез менее чем за год – в 1943 Дёринг защитил диссер и стал постдоком у Вудварда, и в 1944 они публикуют ту самую статью), но и после человек не потерялся – Дёринга принято считать основоположником химии карбенов, и даже само слово карбен появилось впервые в его статье в 1952, хотя сам он рассказывал, что его придумал кто-то из трёх – он сам, Вудварда, Уинстейн – когда они просто болтали в такси по дороге из аэропорта на какую-то конференцию. А ещё тропилий и трополон. И много чего ещё.

Итак, у нас есть жаждущий свершений и полный идей молодой Вудвард, у него есть отличный исполнитель, тоже не чуждый честолюбия, Дёринг, и есть замысел. Но замысел чертовски сложен, и потребует прекрасно оборудованной лаборатории, в которой есть буквально всё – любые реактивы, любое оборудование того времени. Гарвард, в котором они работают, это не современный Гарвард – один из богатейших университетов мира, это просто хороший университет. То есть сам по себе подспорье плохое – фактически просто крыша над головой. Нужны деньги, оборудование, реактивы, опытные лаборанты – много и прямо сразу всё. И тут Вудварду повезло, потому что в синтезе хинина оказался заинтересован еще один неординарный персонаж того же типа, что и сам Вудвард, и уже упомянутый Илон Маск (в США таких много было, есть и будет – и именно в этом причина того, что многочисленные убогие шарлатаны, со дня на день ждущие краха этой страны во всех уголках планеты, смогут благополучно продолжить свои ожидания в будущем, и передать эти надежы своим потомкам). Персонаж этот имел отношение к Гарварду, – этот частный университет всегда окормлялся богатыми меценатами, одним из которых был Эдвин Лэнд (очередной потомок еврейской эмиграции из Российской империи рубежа 19-20-х веков). Лэнд это основатель еще недавно знаменитой компании Поляроид, которая прославилась фотоаппаратами, выдававшими готовый цветной снимок сразу на месте, через несколько минут после съёмки. Это было совершенное волшебство, я сам отлично помню, как классе в девятом (это что-то типа 1976-го, при товарище Брежневе) мы с классом ходили на экскурсию на ВДНХ и там встретили американцев (целых двух, тогда в СССР это было куда менее вероятным событием, чем встреча с динозавром на улице Горького), и наша учительница английского ловко ответила на какой-то их простой вопрос, и мы тоже что-то вставили в стиле йес-ытыз-май-нэйм-ыз, американцы сильно растрогались, и щёлкнули на память общую фотку этой штукой – и карточка прямо так и вылезла, и наши глаза вслед за ней (карточка досталась только учительнице, а я стал усердно учить английский). Фотки с поляроида кстати всегда были препоганые, но сам процесс совершенно завораживающим, а возможность получить фото сразу и подарить случайному приятелю настолько притягательной, что бизнес процветал не менее полувека, и скис только после появления цифровой фотографии. Так вот, а почему компания, выпускающая фотоаппараты, называется Поляроид? Слово красивое? Нет, оказывается, её основатель, этот самый Лэнд начинал с того, что придумал способ выпускать поляризационные фильтры для фотографии, а это очень нужная штука, фотографы знают. Для этого нужен был оптический материал, который можно запихать между двух стёкол. Материал, обладающий дихроизмом – способностью поляризовать проходящий свет, и соответственно, по разному пропускать поляризованный свет в зависимости от взаимной ориентации плоскости поляризации и осей кристалла – и при этом такой, который более-менее легко обрабатывать, легко выращивать кристаллы, резать их, в общем технологичный – в то время был только один, открытый ещё в 19-м веке герапатит – двойная соль дипротонированного хинина с анионами сульфата и трииодида. Лэнд, сам неутомимый изобретатель, прославившийся мозговыми штурмами, не заканчивавшимися, пока не будет найдено решение очередной проблемы, – придумал лучше, как делать такой материал из мелких кристаллов, запечатанных в полимерную плёнку (опять, это сейчас выглядит как очевидная идея, но в 1930-е первые полимеры только начали появляться и изучаться). Фильтры оказались нужны, их стали использвать в только появлявшейся тогда же технологии цветного кино и мультипликации, дело пошло и образовалась компания Поляроид. Это было в 1937. Нужно ли добавлять, что с хинином быстро случился дефицит, потому что началась война и он в больших количествах понадобился для армии. Лэнд решил искать, как сделать синтетический. Так и сошлись два честолюбца высшей лиги. Исследование было профинансировано компанией Поляроид и работа опубликована как совместная между Гарвардом и исследовательской лабораторией компании Поляроид.

Статья, ставшая исторической, занимает одну страничку в том джаксе (R. B. Woodward, W. E. Doering, J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 849). И выглядит очень странно – просто список соединений по пути синтеза с краткой характеристикой типа температуры плавления или элементного анализа. Тут надо еще заметить, что поскольку ЯМР тогда не было и структуру установить или подтвердить быстро было нельзя, синтетик просто шел по запланированному пути, доверяя нарисованной схеме, проверить, не зашёл ли синтез в тупик, можно было только по конечному веществу – получилось или нет. Статья была послана в журнал в день рождения Вудварда – ему исполнилось 27 лет, когда редакция уведомила о получении (а Дёрингу было ещё 26). Но в ноябре того же года в журнал идёт полная статья уже со всеми подробностями и методиками, и выходит в год победы над нацизмом (R. B.Woodward,W. E. Doering, J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 860 – 874)  – символично, родственника Дёринга американцы в то же время достанут из концлагеря и переправят в тюрьму в Нюрнберге. Что лишний раз напоминает истину – занимайтесь наукой, а не войной. Если, конечно, хотите славы и признательности потомков, а не позора и проклятий.

Разберём этот исторический синтез. 

Итак, ещё раз напомню, что непосредственной целью Вудварда был не хинин, а продукт его раскрытия кислотами – хинотоксин. А эта молекула легко делится на хинолиновый кусок, очень простой, фактически известное соединение – хининовую кислоту (не путать с хинной!). И верх, а это довольно неприятная для тех времен штука – пиперидин с двумя заместителями, причём расположенными цис. Никаких методов введения сложных заместителей в пиперидин тогда не было даже в набросках, да и сейчас это не самая простая задача, несмотря на то, что сейчас органик располагает минимум в тысячу раз большим арсеналом методов и реагентов, чем в 1940-х. Химия, которой располагал Вудвард – это наша химия 3-го курса, да и то не далеко вся (нет направленных конденсаций, енаминов, комплексных гидридов и ДИБАЛ, нет Виттига, мы уж не говорим о переходных металлах и кросс-сочетании). Но и Давида Микельанджело месяцами вырубал из глыбы каррарского мрамора ручными резцами и рубилами, и шлифовал тряпочкой, а сейчас 3D-принтер справился бы с задачей за несколько часов, правда это был бы не мрамор, а какой-нибудь композит, но издалека не отличить.

Вудвард применил остроумный подход, который затем стал одним из основных приёмов синтеза – чтобы получить непростые заметители с точной стереохимией, проще сначала сделать цикл, а затем искусно раскрыть его так, что заместители образуются сами (надо будет только чуть-чуть довести, дошлифовать). Посмотрев на верхнюю часть (это называли мерохиненом, приставка меро- означает кусок чего-то, часть), Вудвард увидел полностью гидрированный изохинолин с цис-сочленением колец, а такое сочленение уже тогда умели достигать за счёт диастереоселективности гетерогенного гидрирования. Сборка изохинолинов – классика гетероциклического синтеза конца 19-го века. В молекулу сразу закладывается место, по которому второй цикл будут пилить. Приступили к делу с синтеза 7-гидроксиизохинолина по методу Померанца-Фрича (это 1895 год) циклизацией имина с альдегидной или ацетальной функцией – это по механизму самое обычной внутримолекулярное электрофильное алкилирование. Циклизация в оссновном идёт в пара-положение, хотя удалось выделить и второй изомер – работа сделана очень тщательно, из реакционных смесей вытаскивают максимум нужного продукта без всякой хроматографии, обычно кропотливо раскристаллизовывая смеси, что неплохо получается, так как наличие азота почти во всех молекулах делает возможным получение хорошо кристаллизующихся солей.

Глядя на то, что предстоит получить, начало синтеза – какой-то простой изохинолин – кажется ничем не обоснованным. В полной статье в качестве обоснования приводится идея о том, что молекула этого изохинолина почти полностью содержит скелет того, что предстоит получить. Вот я плохо это вижу, а вы? Мы не знаем, пользовался ли Вудвард уже тогда неким предшественником ретро-синтеза, или такой мощный химик действует больше как визионер – внутренним взором видит переходы от соединения к соединению, и сразу готов подбирать конкретные реакции.

Поехали дальше. Раз уж Вувдвард заговорил о скелете, мы видим, что здесь пока не хватает углеродов, и нужен минимум еще один. Чтобы его вставить использована реакция Манниха в расчете на фенольную функцию. Реакция действительно прошла, причем даже без кислотного катализатора, обычно используемого в маннихах. Реакция идёт, как обычно у изохинолинов, в альфа-положение.

Дальше надо убрать пиперидин, потому что нужен только один углерод. Здесь ход очевидный, потому что напрашивается аналогия с другими аддуктами Манниха – должно быть элиминирование (оно же ретро-Михаэль, но здесь это читается не так легко), но не вполне ясно, что получится в конце. Авторы работы попробовали несколько способов и остановились на действии метилата натрия в очень жёстких условиях. Действительно получилась метильная группа.

На первый взгляд всё нормально, но откуда взялся атом водорода? Попробуем разрисовать подробнее. Реакция инициируется образованием фенолята, за которым следует очередной ретро-Михаэль. В общем-то самый обычный, но необычно то, что образующийся енон выглядит немного необычно – это орто-хиноидная структура, а такие всегда очень нестабильны и всеми силами стремятся к ароматизации, и для этого требуется формальное восстановление, требуется гидрид-ион. Откуда взять? Хорошо известно, что алкоголяты являются источниками гидрида, и тот же метилат нередко работает в этой роли, например, хорошо известно восстановление ароматических нитро-соединений метилатом до азокси-соединений. Это очень слабый донор гидрида, но в тех случаях, когда выгода от этого процесса велика, вполне работает. Ароматизация и есть такая выгода. И нельзя не заметить, что условия реакции очень жёсткие – старая химия, которой был вынужден органичиваться Вудвард, не предоставляла большого выбора. Но в этом случае хватило, продукт был получен, метильная группа вставлена, а победителей не судят.

Скелет достроен, теперб все это надо гидрировать и так, чтобы получить цис-сочленение колец. Это потребовало очередных нехилых усилий. Кольцо с азотом гидрируется легко, с использованием чрезвычайно популярного в те годы катализатора Адамса, диоксида платины. Диоксид платины прямо в реакции восстанавливается до мелкодисперсной и очень активной металлической платины, которая собственно и катализирует гидрирование всяких двойны связей в очень мягких условиях, и больше ничего не портит (в отличие от другого популярнейшего катализатора, никеля Ренея). А вот второе кольцо потребовало именно никеля Ренея, и в намного более жёстких условиях, под немаленьким давлением водорода (200 атм это практический максимум, которого можно достичь с просто водородом из баллона, без дополнительных компрессоров, что в условиях лаборатории малореально), и при немаленьком нагревании. Никель Ренея – катализатор жестокий и неселективный, вот и здесь получилась смесь продуктов с транс- и цис-сочлененными кольцами, которую кропотливо раскристаллизовали, но только после окисления спирта в кетон хромовой кислотой. В более современном синтезе авторов за это закидали бы свежим навозом, заклеймив синтез как совершенно неселективный, но – это был первый синтез и навоз еще не навезли. Общий выход по стадиям гидрирования получился очень небольшим. Но – получился ключевой интермедиат синтеза, с правильной стереохимией (напомню, что это рацемат и нарисован только один энантиомер) и с этого места вся последовательность стала принимать более понятные очертания.

Теперь надо раскрывать цикл. На первый взгляд не очень понятно как, уж не придется ли тупо восстанавливать, элиминировать, озонировать и т.д. Но не на того напали – Вудвард, похоже занет всё, что когда-либо делали в органике до него (а еще нет почти никаких изданий, помогающих упорядочить известные методы, и всё делается через личную эрудицию, опять напомню, что обоим исследователям по 26 лет во время синтеза).

Одна из ключевых идей, которая сыграла отлично, раскрытие кольца гидрированного изохинолина с помощью остроумного метода, являющегося аналогом расрытия кетоэфиров основаниями (в химии ацетоуксусного эфира это называется кислотным расщеплением), но по сути это просто расщепление тетраэдрического аддукта с уходом стабилизированного карбаниона. Чтобы создать такой карбанион, использовали нитрозирование – ниьрозо-группа это вполне зачётный мезомерный акцептор, причем в таутомерной форме это анион оксима. Реакция происходит за одну препаративную стадию – нитрозированное производное немедленно расщепляется этилатом. Само нитрозирование идет через енолят нуклееофильным замещением на азоте этилнитрита. Прототип этой реакции был известен в одной из работ 1908 года Лэпуорта, но использовать его надо было догадаться – судя по большой статье Вудвард отлично понимал механизмы уже тогда и орудовал этим инструментом лихо и виртуозно. Для 1944 года это, прямо скажем, редчайший пример – большинство химиков еще лет десять, а кто и двадцать ничем кроме аналогий не пользовался.

Дальше они очевидно подбираются к элиминированию по Гофману. Прогидрировали оксим в амин над платиной без проблем, кватернизовали иодистым метилом, но дальше случился затык – сложноэфирная группа гидролизовалась и получился бетаин, который не захотел расщепляться. Причина очевидна – карбоксилат это слабое основание для элиминирования, и реакция зависла на этой внутренней соли.

Но не на робких напали. Тогда химики, даже великие (парням по 27 лет), в случае если реакция упиралась рогом не лезли в указатели новых методов и реакций, не было тогда еще таких, а просто грузили упорной вещество в платиновый тигель, заливали 60%-ной щёлочью (я до сих пор был уверен, что максимум это 50% для KOH и 40% для NaOH, но в методике просто насыпали в тигель 5 грамм щелочи (сами забыли какой!) и налили 4 мл воды, и видимо Дёринг стало это без церемоний жучить горелкой, отчего из тигля повалил триметиламин. Авторы пространно объясняют, почему они использовали этот метод элиминирования, разбирая напраления элиминирования и обобщение правила Гофмана, опять демонтрируя отличное понимание только что появившихся работ Ингольда и Хьюза по механизмам элиминирвоания. Перемога! – воскликнули учёные на своём американском, и с чувством глубокого морального удовлетворения стали выделять очень важное вещество, которое практически приблизило бы их к цели на расстояние пары стадий. Напомню только, что никакого способа удостовериться в том, что элиминирвоание прошло туда, куда надо, у них нет – в статье просто приведен тест с обесцвечиванием перманганатом, то есть ничего, кроме того что элиминирование прошло, они н езнают, но верят теоретическим соображениям. Кроме всего прочего, это потрясающий пример того, как много дала теория механизмов, только-только появившаяся, действительно передовым химикам. Хотя придется признать, что к этом увремени был накоплен колоссальный материал по изучению строения природных молекул с помощью этого метода, но авторы ссылаются не на опыт, а на теорию. Но не тут-то было, на такой ерунде тоже пришлось помучаться (я даже пропустил одну непривычную для нас стадию). Здесь полезно, иногда бывает такая проблема, как достать аминокислоту из соли, не зная изоэлектрической точки. Просто убираем анион хлорида окисью серебра, а серебро убираем сероводородом.

Дальше идет защита аминогруппы и этерификация. Вся химия проста, третий курс с небольшими отклонениями.

Вот этот важнейший интермедиат, который они впервые получили синтезом, хорошо всем был уже известен из работ Рабе, ему даже дали название гомомерохинен. Самое важное – у него получилась правильная стереохимическая конфигурация – оба заместителя цис- по отношению к кольцу. Естественно, это был рацемат.

Дальше была сделана сложноэфирная конденсация с хорошо известным этиловым эфиром хининовой (не путать с хинной) кислоты. Конденсация выполнялась прямо по нашим представлениям – ненаправленная, потому что один эфир неенолизуемый, в присутствии этилата натрия. Реакцию делали тоже по старинному – без растворителя, прямо сплавлением реагентов с сухим этилатом натрия. Образовавшийся енолят чистили через реэкстракцию из воды (енолят растворим в воде, побочные нет). Дальше его кипятили с разбавленной солянкой, причём кроме декарбоксилирования улетела и защита. Всё – это хинотоксин, но рацемат. Вообще говоря, и Вудварду пришлось это признать – эта последняя стадия уже была известна, её сделал Владимир Прелог годом раньше, взяв этот интермедиат из расщепления природного алкалоида – то есть он буквально показал, что хинотоксин (и его любой аналог) можно разобрать и снова собрать. Вудвард, возможно, об этой статье даже не знал, когда делали синтез.

Обращаю на это внимание, хоть это и очевидно: мы на схемах как будто рисуем один энантиомер, но это только чтобы не рисовать оба, но показать то, что здесь один диастереомер – цис. В виде пары энантиомеров, из которых произвольно показан один.

Рацемат расщепили кристаллизацией с дибензоилвинной кислотой и получили идентичный природному (здесь начинается лукавство, но об этом ниже, пока радуемся) хинотоксин, давший правильный угол вращения, производные и все остальное.

Итак, Вудвард с Дёрингом получили хинотоксин, даже расщепили на энантиомеры и показали аутентичность того, что сообветствует природному хинину. Но статьи обе называются “The Total Synthesis of Quinine”. Кстати, это понятие – total synthesis – тоже родилось именно тогда; имеется в виду синтез сложныхприродных соединений из простых и доступных исходных, реконструкция структуры, в те времена имевшая ещё и значение как окончательное доказательство структуры (ох как тяжело людям эпохи ЯМР понять, что когда-то структуру приходилось устанавливать десятилетиями и трудами многих исследователей, настоящим квестами с множеством препятствий).

Вудвард и Дёринг сделали просто, написав, что поскольку превращение хинотоксина в хинин уже описали Рабе и Киндлер, они, Вудвард и Дёринг, считают полный синтез выполненным, раз им удалось дойти до хинотоксина. Кстати, могди бы не париться и с хинотоксином, птому что последнюю стадию, сложноэфирную конденсацию эфира хининовой кислоты с защищённым гомомерохиненом в 1943 описал Прелог, о чем в большой статье есть сноска. Но ладно, это детали, и в принципе, все верно, в оригинальных работах не обязательно повторять уже опубликованное. И оба рецензента статьи в джаксе предъявили Вудварду кучу претензий и чуть не завернули статью (особенно смешно выглядели упреки в плохом языке и использовании всяких дурацких словечек типа “moiety” – сам его ненавижу, поэтому прочитал об этом с особым удовольствием), но к тому, что никакого хинина в работе нет, совершенно не придирались (кучу интереснейших подробностей об истории опубликования работы Вудварда и Дёринга можно найти здесь: J. I. Seeman, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1378 – 1413).

Если проследить путь Вудварда прямо по его работам, не может остаться не только грана, а даже и атома сомнений в том, что это один из величайших химиков в истории. Всю жизнь он несся вперёд, пробивал стены, залезал на самые высокие вершины, ставил невыполнимые задачи и выполнял их, и ставил еще более невыполнимые, и снова выполнял. Кстати, видимо, надорвался, и очень рано умер, не успев в очередной раз позлиться тому, что его очередную нобелевку отдают другим; Дёринг пережил своего первого начальника на десятилетия. Но человек сложен, и такие великие часто обладают несносным характером, и бывают мелочны. И иногда довольно пошло и очевидно врут.

Потому что вопросы, получил ли он именно хинин, а не хинотоксин, ему задавали уже тогда и многие. Одним из таких был 22-летний студент Джилберт Сторк, письмо которого сохранилось в архиве Вудварда в Гарварде. В письме Сторк усердно прикидывается идиотом, спрашивая, с какими выходами прошли все описанные Вудвардом и Дёрингом реакции – типа, вот вам схема, напишите над стрелочками. Вообще-то статья 1945 года невероятно подробна в экспериментальной части, просто образцово детальна, так что любую стадию можно просто по описанию делать по шагам. И выходы там есть. И более того, что чрезвычайно редко даже в самых серьёзных статьях – каждая стадия воспроизводилась, некоторые по 10 раз, и выход посчитан как среднее – просто невероятный уровень качества описания. Немудрено, что Вудвард на наглое письмо выскочки не ответил, хотя отвечал почти на все письма. Я бы на его месте просто лопнул от злости. Вот нахальная дрянь, возьми сам статью, да распиши все стадии, да заодно учись работать и описывать эксперимент! Поэтому как-то потерялся самый последний вопрос – а воспроизвелили ли авторы саму методику Рабе и получили ли хинин, и с каким выходом? Нет ответа. Но тот же вопрос задавали и другие, и Вудвард отвечал – да, получили, хинин как хинин, ничего особенного, нам это, типа, было неинтересно, это уже сделано.

Как неинтересно?! Статья, уже первая. вызвала огромный резонанс, о выдающемся открытии писали все газеты и журнал Time. Корреспонденты штурмовали Гарвард. Проблема ведь была серьёзнейшая, американские джи-ай выкуривали японцев с многочисленных тропических островов, болели малярией, умирали не от пуль, а хинина было мало (хотя уже были заменители, но все первые синтетические антималярийные препараты появились до войны в Германии). Наладить производство хинина было бы великолепно.

И сенсация сенсацией, но во-первых, сама работа сделана не в Гарварде, а в лабораториях знаменитой компании Полароид, чем, видимо, и объясняется, почему и как соврешенно колоссальная по объёму работа была выполнена чуть больше чем за год, всего за 14 месяцев, с февраля 1943 по апрель 1944 – там явно работали, хотя бы над воспроизвелением, просто лаборанты и очень опытные, а то получится, что Вудвард вообще только по части идей, и один молодой и неопытный Дёринг делал синтезы один за другим, мастерски владея всеми известными тогда техниками эксперимента, включая молекулярную перегонку и совершенно виртуозные фракционные кристаллизации – при всем уважении к этому явно неординарному химику, эксперимент в химии это результат опыта и нужно провести в лаборатории некоторое количество лет, чтобы достичь такого уровня. Забавно, что когда Дёринг через несколько лет сам стал большим ученым и руководителем, он сам стал генератором идей, а для работы нашел себе исключительно мастеровитого химика, но об этом в другой раз. И раз это делали на Полароиде, то наверняка тогда же и оценили технологичность процесса. И пришли к выводу о его бесперспективности – огромное количество стадий, линейный синтез, выходы так себе, довольно трудоемкие выделения и очистки. Тогда же к процессу примерялась и другая компания, и тоже оценила его как бесперспективный. И никто никогда так и не стал получать хинин синтетический, ни тем процессом, ни никаким другим.

Собственно, в этом и разгадка этой странной истории. Вудвард и Дёринг не дошли до хинина, и никогда не воспроизводили метод Рабе, но это никого не волновало, потому что сам метод не имел перспектив использования. Это чистая наука высокого класса, и тогда действительно не важно, можно ли реально превратить хинотоксин в хинин. Вудвард и Дёринг имели полное право утверждать, что цепь синтеза полна и может быть закончена.
Тем не менее, просто любопытства ради, что про это известно. Первый вопрос – так описан этот метод у Рабе или нет? Полностью нет, ни в одной статье. По частям да,
причем по отношению к разным алкалоидам, в основном не для хинина. Ничего странного в этом нет, Рабе – химик старой школы, а там статьи писали совершенно не так, как стало принято после. В дискуссионной части статьи ученый описывал свои мысли, наблюдения, обобщения. В экспериментальной – давал ряд примеров, вовсе не обязательно по всему, что обсуждалось в первой части. В старой науке все друг друга знали, у каждого была репутация, и тому, что сообщалось просто верили, не требуя, как нынче оригиналов лабораторного журнала со всеми спектрами. У Рабе была очень высокая репутация, никто не сомневался, что им выполнялись
он сдела всё, о чём писал и говорил. Все без исключения соединения, описанные в работах Рабе, оказались безупречно описаны, без ошибок. Тем не менее, в последующей литературе сложилось мнение, что путь Рабе именно к хинину невоспроизводим. Особенно категоричен был как раз Сторк, который просто написал, что синтез хинина Вудварда-Дёринга через метод Рабе – просто миф, выдумка.
В этм состоянии все это и пребывало, но удивительно, что однажды нашелся исследователь, который решил выяснить, можно ли реально получить хинин из хинотоксина, причем максимально точно воспроизведя подход Рабе, по кусочкам собранный из разных статей. И это по своему очень трогательная история. Роберт Уильямс, ученик Негиси, поступил постдоком в лабораторию Вудварда в Гарварде в том самом 1979 году, когда Вудвард скончался, и лабораторией стал руководить другой крупный синтетик, японец Ёсито Киси. Уильямс много работал там, где всю жизнь провёл Вудвард, где стены и люди помнили бога синтеза, и очевидно ощущал эмоциональную связь с тем, кого не успел застать. И вот, спустя много лет, уже став большим учёным, он решил наконец выяснить, мог ли Рабе действительно получить хинин тем способом. Если мог, значит получил, а значит Вудвард был прав и даже тени сомнений в этом не останется. Уильямс таким образом взялся очистить репутацию и Рабе, и Вудварда, и Дёринга (который был в это время жив-здоров и с интересом узнал о благородном поступке уже тоже весьма немолодого Уильямса).
Выяснилось нечто занятное. Уильямс ввязался в настоящую переделку, и умудрился с честью из неё выбраться (Smith A., Williams R. Rabe Rest in Peace: Confirmation of the Rabe–Kindler Conversion of d-Quinotoxine Into Quinine: Experimental Affirmation of the Woodward–Doering Formal Total Synthesis of Quinine. Ang. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 1736-1740). Всё оказалось сложнее, и действительно многое стало ясно.

Сначала при действии NaOBr на хинотоксин (полученный из чистого хинина) образовалась какая-то каша чёрт знает из чего, что совершенно соответствует нашим представлениям о том, что бромировать по азоту вторичные амины не надо – будет много дряни. Но эту дрянь сразу обработали этилатом натрия и, о чудо, получили то, что нужно, и с высоким выходом – значит, в той каше всё же был нужный N-бромамин (на схеме пропущена метокси-группа, это ошибка).

Но дальше было самое главное – крайне странное восстановление этого полупродукта, хининона, алюминиевой пудрой в растворе этилата натрия. Когда взяли свежую пудру из современных реактивов, не получилось практически ничего, следы. К счастью, народ оказался упорным и продолжал эксперименты. Сначала нашли, что другие образцы пудры всё же дали восстановление и хинин, с небольшим, но вполне разумным выходом. Потом выяснилось, что пудру лучше брать старую. Потом, что можно и новую, но её нужно подержать несколько дней на воздухе. В результате было выяснено, что метод Рабе действительно дает то, что от него ожидали, но что результат страшно зависит от качества и примесей в алюминии. С этим вероятно и была связана нерешительность Рабе при публиковании – ученый старой школы добивался воспроизводимости, но никак не мог добиться, и это было в 1932, и потом пришёл фюрер, и стало всё ещё сложнее, неурядицы всякие, политинформации и так далее. Поэтому работа осталась не совсем доделана, но то, что метод работал, не осталось никаких сомнений.

При восстановлении получается смесь всех 4-х стереохимически возможных диастереомеров, хинин, хинидин (они взаимно обратны по этим центрам), и их эпимеры по углероду с гидроксилом. Хинина и хинидина больше, эпимеров меньше. Спустя многго лет химики компании Офман-ЛяРош разобрались в этой стереохимии и нашли, что при восстановлении нормальными реагентами типа ДИБАЛ-Н тоже получается так же потому что хинуклидиновый фрагмент и особенно его азот с неподеленной парой экранируют подход реагента сзади, и получаются преимущественно продукты, соответствующие подходу спереди. Поскольку никто так и не разобрался, как работает алюминиевая пудра с этилатом, разумно предположить, что это тоже гидридное восстановление чем-то типа этилата алюминия, хотя возможны и более экзотические механизмы. И что делать с этой кашей? И здесь обманули, рассказывая, что так получается именно хинин, а не такая смесь? Вот здесь не совсем. Эта смесь отлично делится без всякой хроматографии, которой тогда и не было, и это разработал ещё сам Рабе. Интересно, что двумя годами позже полной статьи, когда Вудвард уже забыл про хинин и вовсю потрошит пенициллин, Дёринг неожиданно публикует очень странную статью (W. E. Doering, G. Cortes, L. H. Knox J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 7, 1700–1710), в которой сначала испортил природный хинин эпимеризацией основаниями, и потом аккуратно разделил смесь на компоненты очень сложной кристаллизацией. Единственное объяснение, на мой взгляд, этой статье в том, что Дёринг задним числом решил научиться выделять хинин из смеси, которая должна была получится при восстановлении, больше для очистки совести, и для того, чтобы ответить на вопросы, как можно достать хинин из смеси. Это оказалось очень просто – хинин первым и очень легко кристаллизуется в виде соли с винной кислотой из этанола – а все остальное приходится раскристаллизовывать сложнее и в виде боле сложных солей. То есть выделить хинин чрезвычайно просто (в этом месте толькл надо вспомнить, что Пастер именно винной кислотой превратил хинин в хинотоксин, но разгадка, видимо, проста – не надо нагревать хинин с винной кислотой в водном растворе, а в спирте расщепление не происходит), и этот вопрос тоже оказался закрыт, хотя его никто и не задавал.

(примечание к картинке: родственные хинину и хинидину алкалоиды цинхонин и цинхонидин, отличающиеся отличием метокси-группы, стереохимически соотвествуют друг другу в в парах хинин – цинхонидин, и хинидин – цинхонин; так получилось, потому что сначала их все выделили и назвали, и только спустя много сремени определили структуры и конфигурации; например, (9R, 8S) это хинин и цинхонидин).

Дёринг в этой работе начинает работать с Лоренсом Ноксом, искусным и дерзким химиком, который дальше сделает для своего начальника исторические работы по химии карбена. Нокс был чернокожим, смог поступить, закончить и защитить диссер в Гарварде благодаря программе правительства США по борьбе с дискриминацией, но общество США в те годы было почти тотально расистским, и Нокса не брали работать в университеты; он устроился в небольшую частную лабораторию, где и делал химию по идеям Дёринга, варил там, напрмер, раствор диазометана буквально вёдрами и ставил с ним реакции настолько искусно, что избежал почти неизбежных инцидентов и отравлений. Но это не уберегло его от печального конца от отравления CO от бытового керосинового нагревателя, были такие в Америке).

Из синтеза Вудварда-Дёринга ничего практического не получилось, война закончилась, острота проблемы “где взять хинин” сильно уменьшилась, и потому что к этому времени появилось много синтетических противомалярийных лекарств, и потому что в мирное время источники хинина в тропических странах вполне доступны. Тем не менее, в конце 1960-х одна из крупнейших фармацевтических компаний Офман-ЛяРош (по имени основателя Фрица Офман-ЛяРоша, Hoffmann-la Roche, офранцуженная форма имени соответствует тому, что компания была основана во французской части Швейцарии, с тех пор это один из крупнейших транснациональных фармахимических концернов) в своём американском филиале начинает проект по новому синтезу хинина. Хинин всё же оказался нужен, потому что ко всей синтетике быстро вырабатывалась устойчивость малярийного плазмодия, и лекарства переставали действовать. Руководить пректом взялся еще один колоритный персонаж, Милан Ускокович (1924-2015), из Белграда, в годы войны югославский партизан. Когда Вудвард синтезировал хинин, Ускокович участвовал в спасении американских пилотов из сбитых немцами самолетов: партизаны находили в горах выживших, прятали, и понемногу переправляли к своим. И, чёрт возьми, мир сложен, не ищите в нём полной гармонии, так как сама компания Офман-ЛяРош в Европе в годы войны много и плодотворно сотрудничала с нацистами и использовала труд заключенных из концлагерей на своих заводах. 

Ускокович и его коллеги сразу поняли, что на метод Рабе рассчитывать нельзя, и надо самим продумать, как создать бицикл на месте. Во всем остальном они очень хорошо поняли идеи Вудварда, в первую очередь создание стереохимии через раскрытие цикла, но разработали свой собственный подход, который мы опустим. Так они получили важный интермедиат, причем намного быстрее (за меньшее число стадий и без утомительных разделений) Вудварда, потому что этот проект изначально был нацелен на возможное промышленное использование. Дальше идет сшивка с метилхинолином через ацилирование стабилизированного карбаниона. Получилось нечто очень похожее на то, что мы уже видели, только с карбонилом на следующем атоме:

Карбонил в этом месте дал возможность сделать очень простой ход – восстановить, элиминировать и получить активированный олефин – акцептор Михаэля. Элиминирование делали через ацетат, что может показаться необычным, но это тоже потому что олефин получается стаилизированный и реакция идет очень легко, фактически это тоже ретро-Михаэль с ацетатом/уксусной кислотой.

Кислотный катализ той же уксусной кислотой требуется и для присоединения по Михаэлю – одно движение и хинуклидин готов!

Но здесь и возникла проблема, связанная с обратимостью этой реакции. Обратимость оказалась настолько легкой, что зафиксировать конфигурацию стереоцентра на хинуклидиновой системе оказалось почти невозможно. Циклизация идет нестереоселективно, но даже если разделить продукт на диастереомеры, в условиях реакций конфигурация очень быстро теряется. Это то же самое, что было в самом начале химии хинина при превращении его в хинотоксин, только там реакция необратима из-за связанной кето-енольной таутомеризации, а здесь ничего такого нет, и Михаэль/ретро-Михаэль обратимы.

Самым главным достижением работы Ускоковича стала реакция гидроксилирования. В присутствии оснований на 9-м углероде (по нумерации хинина) образуется карбанион, который реагирует просто с кислородом. Сначала происходит перенос электрона, так как карбанион легко теряет электрон, легко окисляется. Образующаяся радикальная пара немедленно рекомбинирует. Образуется пероксильный анион, который, скорее всего, восстанавливается диметилсульфоксидом, как в известном методе получения спиртов реакцией нуклеофильного замещения с супероксид-анионом.

Вот эта реакция оказалась самым большим достижением этой работы. Она проста, хотя кроме кислорода требует минимум стехиометрического количества диметилсульфоксида в качестве восстановителя. Но главное в том, что это диастереоселективная реакция, потому что кислород подходит с обратной стороны от атома азота. А при условии, что уже установленная хинуклидиновая часть имеет стереоценты в нужной конфигурации, то она фактически завершает стереоселективный синтез. Увы, здесь все испортило то, что исходное для этой стадии совершенно конфигурационно неустойчиво из-за этой обратимой реакции Михаэля. Плоэтому все равно получилась смесь.

Химики Офман-ДяРош на этом не остановились и предложили еще несколько завершений, но поскольку все пути шли с этой стороны хинуклидиновой системы, проблема частичной потери конфигурации решена не была и в конце всегда получались смеси диастереомеров. Для производства хинина эти пути синтеза использованы не были, и однажды проект закрыли.

Фамилия Сторк на многих языках означает аиста (главное не перепутать с журавлём, я вот путаю). Сам Сторк отлично это знал, и по воспоминаниям иногда пририсовывал нечто похожее на эту птицу к своей подписи, это было его фирменным знаком. И опять же по воспоминаниям, к хинину Сторк был неравнодушен чуть ли не прямо с того момента, как начал изучать в студенческие годы органическую химию. Про наглое письмо Вудварду, написанное 22-летним Сторком мы уже поминали, но сам он уверял, что хинином заинтересовался еще раньше, и что его с первого взгляда заворожила структура этого соединения, и чуть ли не именно ей он обязан окончательным выбором призвания. Тем не менее, за свою долгую блестящую карьеру в науке Сторк за хинин не брался, и пришёл к этому, только став эмеритусом – заслуженным профессором, которому можно в свой удовольствие и в своём ритме понемногу что-то исследовать, даже брать несколько студентов. Так в 2001 году появилась статья под названием The First Stereoselective Total Synthesis of Quinine (G. Stork, D. Niu, A. Fujimoto, E. R. Koft, J. M. Balkovec, J. R. Tata, G. R. Duke, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239 – 3242). Сторку в этот момент 80 лет, и он в отличной форме, а вообще он доживет почти до ста, и даже опубликует еще два полных синтеза – резерпина (опять по следам Вудварда) и морфина (это тоже одна из любимых целей больших синтетиков, Сторку будет ближе к 90).

Сторк задумал во-первых действительно полный синтез – то есть точно дойти до хинина. Во-вторых, селективный, в том числе стереоселективный – то есть дойти до оптически чистого хинина, а не до смеси диастереомеров, как это получалось у всех предшественников. То есть, синтез Сторка действительно первый настоящий синтез в полном смысле этого слова – в конце получается чистое целевое соединение. В конце мы поймём, что и у Сторка есть одно слабое место – потому что в этой цепочке синтеза не создается оптическая чистота, она берётся готовая и в синтезе просто сохраняется. Но это будет ясно в конце. Сторк начинает работу с уничтожающей критики работы Вудварда и Дёринга, которая, по его мнению, это просто миф – никакого хинина великие не синтезировали. Но мы это уже разобрали. Но и работа Ускоковича и других синтетиков Офман-ЛяРош Сторка не убедила, хотя он использует ключевое достижение того синтеза. Сторк понял, что подход Рабе – замыкание хинуклидина в конце синтеза со стороны той связи, которая расщепляется и образуется за счет Михаэля/ретро-Михаэля, чревато потерей чистоты конфигурации. Сторк стал строить молекулу с другой стороны, что потребовало оригинального пути, только в самой последней стадии использующего наработки предшественников.

Поехали. В молекуле хинина 4 стереогенных углерода, которые нужно создать в полном синтезе. Но первый из них Сторк берет готовым, обнаружив, что существует и доступно оптически активное соединение – (S)-β-винилбутиролактон, неважно откуда, но он имел полное право использовать такое исходное. Это не природное соединение. а синтетическое, сделанное с помощью асимметрического синтеза по одной японской методике. Иными словами неявно Сторк включает эту химию в свой синтез. Это як тому, что сам Сторк упрекал Вудварда в том, что он использовал одну стадию из работы Прелога, и требовал изменить название синтеза на синтез Вудварда-Дёринга-Прелога. Но сам не стал добавлять японцев к своему синтезу. Могут ли великие люди быть мелочными – вполне, но мы их ценим не за это.

Сторк взялся за следующий стереогенный центр, для чего потребовалось алкилирование енолята. С самим лактоном попробовали и получилось плохо, поэтому сначала превратили лактон в амид – алкилирование енолятом амидов в синтезе отлично проработано и часто дает наилучшие результаты. Лактонный цикл раскрыли амином с помощью очень популярного протокола Уэйнреба. Гидроксильную группу защитили одной из силильных защит. Выбор защиты диктуеся тем, сколько стадий она должна выдержать, и как легко будет ее убрать, когда понадобится. Трет-буттилдиметилсилильная защита (TBS) более стабильна, чем триметилсилильная, а кроме того, она довольно объёмна, а это понадобится. Защиту ставят в присутствии основания, имидазола.

Раскрытие лактона вторичным амином с образованием амида это то же самое, что превращение сложного эфира в амид, реакция хорошо известная, но очень непростая для выполнения, потмтоу что обычно требует жёстких условий, многочасового кипячения, большого избытка амина и так далее, поэтому её нечасто пользовались, пока Стивен Уэйнреб (тот самый – амиды Вайнреба, как у нас принято) не нашел отличное решение (Basha, A., Lipton, M., Weinreb, S. M. Tetrahedron Lett., 1977, 18, 4171–4172). Понятно, что нужен катализ, кислота Льюиса, такая, которая любит кислород больше азота. Уэйнреб нашёл, что если взять триметилалюминий (это неприятное, пирофорное соединение, но в продаже есть удобный раствор в гексане, там где есть, конечно), то он легко реагирует с вторичными аминами, и образовавшийся амид алюминия отлично и с высоким выходом переамидирует сложные эфиры. Механизм этой реакции очевиден – алюминий координируется по кислороду и пересажвается на кислород, в конце концов унося с собой алкокси-группу амида и делая реакцию необратимой. Метод Уэйнреба стал очень популярен и очень часто применяется в синтезах, хотя, конечно, амиды Уэйнреба ешё популярнее и это имя обычно ассоциируется с ними.

Следующая стадия – алкилирование енолята. Енолят генерируют обычным способом – с помощью LDA при низкой температуре. Для алкилирования иодэтанол защитили более стабильной силильной защитой, чем уже использованная, потому что эта защита должна пережить ту. Разница – вместо двух метилов два фенила (Tert-ButylDiPhenylSilyl), это очень сильно снижает реакционную способность кремния в нуклеофильном замещении, а это основной механизм реакции силильных соединений. В алкилировании возник второй стереогенный центр, за счет диастереоселективности, которая определяется тем, что а) у енолята амида есть наилучшая стереохимическая конфигурация относительно двойной связи (это хорошо исследовано и известно) и конформация по связи к первуму стереоцентру (это обычный конформационный анализ – ищите минимальную сумму стерических гош-взаимодействий). Такой анализ дал то, что алкилирование должно идти со стороны меньшей, винильной, группы (здесь помогла и стерика защит). Диастереоселективность (отношение диастереомеров, dr) оказалась неплохой – dr = 20:1 – ненужный диастереомер легко отделили при очистке продукта.

Теперь понадобилось обратно вернуть лактон, а для этого селективно убрать одну защиту, более слабую, что достигается кислотно-катализируемым этанолизом. Просто принагревании в высококипящем растворителе (ксилоле) замыкается обратно лактон – это обратная реакция к тому, с чего все начиналось.

А для чего лактон? Оказывается, его проще восстановить в альдегид, чем амид. DIBAL-H, проверенный реагент для восстановления сложных эфиров в альдегиды, не подвёл. Лишний раз убеждаемся, что во многих случаях старые протоколы, многократно проверенные временем, предпочтительнее всякой более современной экзотики, птому что, будьте уверены, реагентов для прямого восстановления амидов в альдегиды предложено немало. Дальше нужно нарастить цепь на один углерод и получить гомологичный альдегид, и для этого использовали реакцию Виттига с метокси-замещенным илидом, фактически замаскированной альдегидной группой. Обратим внимание, что никто не обращает внимание на свободную гидроксильную группу, так как можно взять два эквивалента илида и не ппариться опять с защитой.

Так как этот илид Виттига неестабилизированный, получается смесь цис/транс, но это никого не волнует – гидролиз эфира енола дает альдегид. Но сначала делают еще одно важное дело, замещают гидроксил на азид с помощью реакции Мицунобу, но вместо ужасной азотистоводородной кислоты берут очень удобный переносчик азида – фосфорил азид, фактически просто удобный источник азид-иона для SN2-замещения (Lal, B.; Pramanik, B. M. I.; Manhas, M. S.; Bose, A. K. Tetrahedron Lett. 1977, 1977). Про этот реагент как нибудь отдельно, это представитель целого семейства гипервалентных фосфорных реагентов, очень важных для современной химии.

Ну вот, очень важная часть работы сделана, но мы пока ничего не узнаём, и даже не очень понимаем, как дальше будет строиться хинин. Замысел Сторка гораздо оригинальнее того, что делали его предшественники, который сначала собирали практически весь верх, и только потом присоединяли хинолин. На этой стадии у нас есть нужное количество углеродов для хинуклидиновой части, винил в нужной конфигурации и, надеемся, и второй стереогенный центр, и даже азот – но ещё ни одного цикла! Смотрим, что будет дальше. Наверное, Сторк дальше продолжит строить хинуклидиновую часть. Ничего подобного! Тащит хинолиновую и сейчас будет приделывать, а только потом попробует достроить верх.

Приделывает хинолиновую часть точно так же, как в синтезе Ускоковича и сотр., присоединением стабилизированного карбаниона к карбонильной группе, только альдегида. а не сложного эфира. Как видим, азидная группа вообще никак не обращает внимания на эти события. Нам всегда кажется, что это очень хлипкая вещь, но ничего подобного, греть только не надо сильно.

Спиртовую группу окисляют в кетон методом Сверна, а это, без сомнения, самый любимый метод окисления спиртов в синтезе. Для активации диметилсульфоксида применяют самые разные ацилирующие агенты, здесь взяли оксалилхлорид, и это тоже очень популярный реагент в этом методе.

Следующая стадия – реакция Штаудингера, действие трифенилфосфина на азид, которое должно давать фосфазен, а в присутствии воды – амин, который с удовольствием замкнётся в имин с карбонилом на расстоянии циклизации в 6-членный цикл. Проблема в том, что в реакции нет воды – смесь просто греют в ТГФ, и сразу получают продукт циклизации. Скорее всего, так как загрузка очень маленькая и воды нужно несколько миллиграмм, эта вода просто есть в растворителе. Чудес не бывает и протоны нужны, значит они есть.

Но в принципе можно представить и механизм прямой циклизации, похожий на реакцию Виттига, когда фосфазен немедленно атакует карбонильную группу точно так же как это делает илид (илид и фосфазен – изоэлектронны).

Чёрт знает. Я бы скорее поставил на более консервативный механизм со следвами воды в растворителе, тем более что реакция шла довольно туго, ее грели много часов.

И вот мы подходим к самому важному – надо создать третий стереогенный центр. Разберем это на отдельной вкладке.

И вот мы подходим к самому важному – надо создать третий стереогенный центр. Эта стадия едва ли не самый главный ключ ко всей цепи. Если бы это не получилось, все было бы зря. Для создания этого центра нужно просто восстановить имин, но обязательно диастереоселективно – уже имеющиеся стереогенные центры должны определить конфигурацию нового центра. Как? Они же далеко, и никак в реакции не участвуют. Посмотрим, всё не так печально – весь синтез был явно задуман в расчете на то, что эта стадия не подведёт. К сожалению, в самой статье и в знаменитом трехтомнике Николау про классические синтезы, эта стадия описана немного непонятно. Вот что там нарисовано. Шестичленный цикл имина нарисован в конформации кресла, тогда два заместителя на двух имеющихся стереогенных центрах должны быть экваториальными, что вполне понятно – транс-заместители всегда могут быть экваториальными в более устойчивом конформере. Нарисовали и увидели, что в таком случае гидридный восстановитель действительно должен подходить аксиально и вставать в цис-конфигурацию к винилу. Вот так (хинолиновую часть сократим, она вообще пока роли не играет, но автомаически встает экваториально и с (S)-конфигурацией, на букву внимания не обращаем, так как в конечном продукте старшинство может измениться):

Красота! Но есть одна проблема. Шестичленные кольцы с одной двойной связью не имеют конформации кресла, потому что четыре углерода лежат в одной плоскости. Конформеры циклогексена, а следовательно и такого имина это твист-форма, в которой только два атома выходят из плоскости, один вверх, другой вниз, и эти два углерода могут попеременно быть всерху и снизу – это два конформера. Тем не менее, заместители на этих углеродах во многом напоминают экваториальные и акциальные и в двух конформерах меняются местами, и точно так же для большинства заместителей экваториальная форма лучше. Такие конформеры чаще всего рисуют со стороны двойной связи, так чтобы та единственная связь, которая полностью находится вне плоскости и пересекает ее, попала назад. Заместители на ней вполне очевидно напоминают ситуацию на обычном кресле и точно так же инвертируются. Когда два транс-заместителя про диаксиальный конформер можно н евспоминать, его доля в равновесии очень мала, сильно меньше 1% (напомню, что если у вас таки есть реакция, которая предпочитает именно этот конформер, то она пойдет, хотя и с меньшей скоростью, потому что хоть энергия этого конформера и меньше довольно существенно, но барьер инверсии невелик, не сильно отличается от циклогексанового, а это значит, что инверсия в обычных условиях протекает с огромной скоростью).

К сожалению, рисунок конформера сбоку, а именно так удобнее для реакции, не очень симпатичен, поэтому его и не любят, и поэтому его и пытаются изобразить креслом, держа в уме то, что это не кресло никакое, и четыре атома сидят в плоскости.

Теперь посмотрим, что будет, если нам нужна не статическая конформация, а результат реакции присоединения к двойной связи. При этом получается настоящее кресло, и мы можем просто оставить неплоскую часть как она была и просто изменить плоскую. Самое интересное будет, если на двойной связи тоже был заместитель, допустим один. В исходном цикле он был в плоскости. Переход к неплоскому это регибридизация этих двух атомов, заместитель может уйти вверх или вниз в зависимости от того, с какой стороны подходит новая группа, или тот же атом водорода. Если бы этот заместитель был в цикле один, то было бы одно и то же. Но если там есть уже готовые стереоцентры, то этот заместитель примет одну из двух конфигураций относительно уже имеющихся, и тогда два направления входа новой группы станут разными. И, что самое волнительное, так как в исходном конформер был уже выбран, то этот вновь образующийся центр также получит или экваториальное или аксиальное расположение. Очевидно, что экваториальное лучше.

Устроено это просто. Сама реакция, в данном случае перенос гидрида от донора гидрида, к электрофильному углероду – согласованная реакция. Переходное состояние этой реакции уже будет намечать регибридизацию, и уход заместителя в аксиальное или экваториальное положение – то есть для двух разных подходов мы имеем два разных переходных состояния – в одном заместитель движется в сторону экваториального положения, то есть практически остается на месте, в другом – в сторону аксиального, то есть сильнее смещается из плоскости с одновременным нарастанием стерических взаимодействий, свойственных аксиальным группам. Второе переходное состояние будет выше по энергии. Реакция пойдёт по первому и приведет к полностью экваториальному конформеру. Собственно в этом месте мы и начинаем понимать, почему Сторк и Николау сочли возможным сразу нарисовать кресло – они просто предвосхитили движение к продукту и регибридизацию. Но здесь есть одна загвоздка, и немаленькая, поэтому потратим еще немного времени на этот пример, он очень характерен и поможет разбираться во многих других случаях диастереоселективности. Потому что даже согласованность механизма не является гарантией высокой стереоселективности. Важно еще и какое у реакции переходное состояние, раннее или позднее. Раннее – это больше похожее на исходные, когда новые связи еще не очень успели образоваться, а регибридизация не зашла далеко. Позднее – больше похожее на продукты, когда новые связи уже в основном образовались, а регибридизация почти полностью проявилась. Может быть еще и синхронное (почти синхронное, симметричное и т.п. – разные слова используют) – это когда нечто посредине. Посмотрим на эти два пути. Нарисуем имин со стороны двойной связи и повернем боком – проекция малость корявая, но всё понятно:

И вот два пути с ранними переходными состояниями. Видим, что в таких состяониях геометрия участником мало отличается от исходных – связи только начали образовываться и рваться. В частности, тот заместитель, которому в проодукте предстоит решить, где оказаться – в аксиальном или экваториальном положении, пока мало отклонился от своего положения в исходном имине, и разница стерических взаимодействий не успела развиться. Этот путь привел бы к малой селективности. Таким путем пошел бы более реакционноспособный реагент. Кажется, что это противоречие – почему более реакционноспособный реагент в переходном  состоянии вызывает меньшее возмущение структуры реагентов? Именно потому что он более реакционноспособный, реакция развивается быстро, переходное состояние проходится раньше на координате реакции, дальше происходит быстрая перестройка структуры и образуются продукты – как говорят в недружественных весях – это путь downhill, вниз по склону холма, это выгодно и легко, в этом собственно и состоит большая реакционная способность. 

С другой стороны, тесные или поздние переходные состояния соответствуют гораздо более серьёзной перестройке участвующих молекул. Таким путям соответсвует сначала тяжкое движение uphill – вверх по склону, переходные состояния далеко от исходных. Так реагируют малореакционноспособные реагенты – чотбы что-то получилось должна завязаться более значительные взаимодействия. И опять противоречие здесь кажущееся – кажется, что именно слабый должен вызывать меньше последствий, но только потому что мы не вполне понимаем причину малой реакционной спосбности, а она и есть в том, что реагентам нужно затратить больше энергии, чтобы достичь точки, из которой начинается движение к продуктам. Очевидно, что это именно тот случай, который реализуется в рассматриваемом восстановлении имина борогидридом. Борогидрид вообще довольно ленивый реагент, но это и хорошо.

Так работает диастереодифференциация – выбор одного пути из двух, если продукты диастереоизомерны (а значит и пути реакции диастереоизомерны, хотя так обычно не говорят). Работает это только если реакция имеет согласованный механизм, и дифференциация происходит на уровне переходных состояний – реакция выбирает то, что ниже. Если бы реакция имела стадийный механизм, например, это было бы электрофильное присоединение каким-нибудь серьёным электрофилом, то выбор пути реакции был бы не столь очевиден, и реакция, скорее всего, вообще утратила бы диастереоселективность – получили бы смесь диастереомеров.

И еще одно важное – поскольку два уже имеющихся центра имели определенный конфигурации, а исходное было оптически чистым, то и продукт, диастереомер уже с тремя центрами тоже получился оптически чистым. Это значит, что относительно нового центра реакция оказалась энантиоселективна, а источником хиральности выступили уже имеющиеся в той же молекуле центры. Если бы исходное было диастереомерно чистым, но рацематом, то и продукт тоже остался бы диастереомерно чистым, но тоже остался бы рацематом. Диастереоселективность не равна энантиоселективности. Диастереоселективность не предполагает автоматически энантиоселективности.

Итак, возвращаемся к синтезу Сторка. Диастереоселективное восстановление имина в пиперидин привело к возникновению еще одного стереогенного центра с правильной конфигурацией.

Но бицикла еще нет, а значит нет и стереогенного атома азота. Но Тут уже ясно, что задумано – вот эта фиговина с защитой сверху явно предназначена на роль моста, и загибаться ей придется сзади, то есть в правильном направлении. Здесь все совершенно очевидно: снятие защиты, довольно тяжелое, потому что защита особо прочная. Уходящая группа и внутримолекулярное нуклеофильное замещение. Не просто, а очень просто. 

Итак, тяжелую защиту снимают с помощью фторида, причем здесь приходится использовать довольно крепкую HF, в то время как силильные защиты попроще снимаются или обычным гидролизом, или расщеплением разбавленными растворами фторидов. Поэтому эта защита сохранилась на протяжении многих стадий и исправно служила, не боясь многократно повторенных послереакционных обработок реакционным смесей. Дальше идет устройство хорошей уходящей группы – мезилового эфира на спиртовой группе. В этом месте у нас закрадывается сомнение – в молекуле есть вторичная амино-группа, по нуклеофильности не хуже гидроксила, а лучше, а почему она не мезилируется. Она мезилируется – авторы пишут, что получилось до 25% продукта димезилирования по азоту и кислороду, но нисколько продукта мезилирования только по азоту. Из этого следует, что гидроксил мезилируется быстрее. Почему? Единственная разумная гипотеза – кислотность протона, OH-кислотность существенно выше NH-кислотности, и отщепление этого протона в ходе реакции важно для того, чтобы реакция стала необратимой. При этом в реакции выделяется HCl, то есть возникает протонирующая среда, а наиболее основный центр это как раз тот вторичный амин, который таким образом выводится из реакции по мере увеличения степени превращения. Так или иначе, кажется, что здесь можно было бы подобрать уходящую группу получше, но авторы синтеза, видимо, так близко подобрались к концу, что у них уже кончалось терпение, и решили попробовать попроще. Оно сработало, хоть и с довольно скромным выходом, что в других обстоятельствах могло бы стать мишенью острой критики – такой длинный синтез заканчивать так бесхитростно и так терять суммарный выход! Посмотрите современные этому синтезы того же Николау – там из каждой стадии выжимают выход более 80%, а осбычно и 90% – без этого в стостадийном синтезе до конца доберешься с одной молекулой. А здесь на простейшей стадии выход около 60% – почти половина псу (коту, коню) под хвост.    

Полученную сырую смесь мезилатов просто нагревают несколько частов в растворе, этого достаточно для замыкания цикла в правильном направлении, заданном расположением этой цепи. Хинуклидин готов и с правильной стереохимией! За одну стадию до конца и это важно. Мы уже отлично знаем, как уязвимо это соединение к ретро-Михаэлю и эпимеризации, на чём успешно подорвалась команда химиков Офман-ЛяРош. Поэтому в синтезе Сторка это соединение стараются не валтузить попусту, хотя и здесь остается неприятный осадок некоторого сомнения, ведь в замыкании цикла образуется метансульфонат и его греют несколько часов, но то ли эффективности переносчика протонов не хватает, то ли сами боги помогают Сторку завершить мечту жизни, но авторы сообщают о стереохимической чистоте продукта.   

Завершение синтеза использует уже наденную методику Ускоковича – окисление кислородом карбаниона, с одной модификацией, карбанион генерируют стехиометрически до начала пропускания кислорода (а не в смесь с трет-бутилатом, как у героического югослава) – эта реакция диастереоселективна из-за экранирования второго направления атаки азотом хинуклидина, а значит, при сохранении конфигурации уже существующих трех центров, и энантиоселективна – образуется оптически чистый, идентичный природному хинин, и это большая победа Сторка и осуществление мечты. Вудвард уже ничего не скажет. Дёринг еще жив и вполне активен, но он давно отошел от синтеза. 

Работа Сторка не поставила точку в попытках синтеза хинина. У этой работы есть один существенный изъян – она описывает диастереоселективный синтез, но оптическую чистоту берет взаймы у готового исходного, которое к тому же не является общедоступным веществом из Природы, а получено в одной японской работе энантиоселективной реакцией. Получается, что синтез Сторка не создал оптическую чистоту продукта. Поэтому в названии работы стоит “стереоселективный”, а не асимметрический или энантиоселективный. Это довольно серьёзный изъян, и если бы автором синтеза был бу не легендарный Сторк, а кто-то не такой мемориальный, рецензенты и коллеги смешали бы этот синтез с удобрениями, и спустили бы его в канализацию. А точнее, заставили бы начать с другого исходного, более доступного, или включить именно энантиоселективную стадию в синтез.

Ну а так, отметив заслуги Сторка, синтетики не успокоились, и в новом веке появилось несколько новых полных синтезов хинина, уже более убедительных с точки зрения действительно полного создания молекулы, более коротких. Нельзя не заметить, что синтез Сторка, хоть и опубликован в 2001, вообще не использует никакой современной химии – это очень консервативный путь, скорее напоминающий решения 1970-1980-х. Никаких переходных металлов, действительно новых реагентов и методов. Традиционная карбонильная химия, замещения, уже хорошо разработанные защиты, – всё это инструмены прошлого века, превосходные и надежные, но требующие длительной возни вокруг одного и того же. Взять хотя бы начало – пять стадий, потраченных на единственный результат – диастереоселективное алкилирование. Сторк ничего не хочет знать ни по экономию атомов, ни про молниеносные ходы, сразу создающие сложность. Это не великий синтез, это именно мемориальнй синтез, завершающий и великую карьеру одного из основоположников современной органики, и целую эпоху синтеза как искусства, начатую Вудвардом, и завершаемую едким критиком первого синтеза Вудварда.