Методы и задачи в химии соединений азота

Первое, о чему нужно помнить неукоснительно – с помощью этих реакций можно сделать только первичную амино-группу NH2 и нельзя сделать вторичную NH или третичную N. Именно поэтому эту реакцию всегда применяют первой в последовательности синтеза сложного амина!

В принципе, это вполне общий метод синтеза аминов, но он совершенно незаменим только в одном случае – когда с азотом связан третичный алкил. Еще этом метод иногда применяют для синтеза ароматических аминов, но только в том случае, когда не срабатывают более простые методы. Оба метода используют одну и ту же секстетную перегруппировку и одно и то же исходное – карбоновую кислоту.

Метод Гофмана отличается от Курциуса простотой (азид натрия есть не у всех, и желание получать азид и нагревать его с потенциальным риском досрочно отправиться на встречу с Курциусом, есть у еще меньшего количества разумных людей), и еще тем, что реакция заведомо идет в присутствии воды и в результате сразу получается искомый амин. А в Курциусе продуктом является не амин, а изоцианат, который нужно дополнительно гидролизовать. В остальном это одно и то же.

Реакцию используют для синтеза аминов через кислоты, например, через Гриньяр из третичного углерода (третичные алкильные Гриньяры вполне хорошо получаются обычным способом, хотя и труднее чем менее стерически затрудненные).

Первое, о чем нужно думать – восстановление нитро-группы. Нитро-соединения получаются нитрованием ароматических соединений, и стоит освежить в памяти, как это делается. Для восстановления нитро-соединений используют огромное количество восстановителей. Чтобы в этом не путаться, используйте два или три надежных и проверенных способа: олово или дихлорид олова в соляной кислоте, и гидрирование над палладиевым катализатором. Пожалуйста, не применяйте для восстановления нитро-группы железо (это исторический метод, но работает он только для нескольких простых нитро-соединений), цинк (происходит неполное восстановление), алюмогидрид лития (та же проблема).

Есть еще одна важная реакция – частичное восстановление одной нитро-группы из нескольких. Для этого используют особый восстановитель – NaSH в спирте. При этом, реальное применение у этой реакции очень узкое – только такие молекулы, у которых не могут получиться разные продукты при восстановлении одной ниро-группы из нескольких. наиболее часто реакцию применяют для синтеза очень полезного в синтезе м-нитроанилина.

В редких случаях, когда по какой-то причине доступна бензойная кислота, можно получать анилины реакцией Гофмана. Например, так иногда бывает проще превратить ароматическое галогенпроизводное в анилин, так как нуклеофильное ароматическое замещение (освежите в памяти) – реакция непростая и часто осложняемая всякими странными процесами типа смещения входящей группы от места нахождения уходящей.

Кроме этого, неплохо не забывать про нуклеофильное ароматическое замещение.

Вторичные алкилы практически всегда (а для нас это значит просто всегда) вводят востановительным аминированием кетонного карбонила. Замещением вводить вторичный алкил нельзя – основное препятствие – очень низкая реакционная способность в SN2 замещении.

Для восстановительного аминирования используют множество восстановителей, но нам можно ограничиться двумя. В простых случаях (когда вторичные алкилы суть что-то банальное типа изопропила, циклогексила и т.п.) это гетерогенное гидрирование водородом над никелем Ренея, в более сложных (это когда вторичный алкил может иметь дополнительные двойные связи или какие-то функциональные группы – спец. восстановитель цианоборгидрид натрия в слабокислой среде.

Если кетон енолизуемый, и вы еще не забыли, что такое енамин и можете его получить, то енамины отлично восстанавливаются обычным боргидридом натрия, но в этом случае заместитель будет последним, так как енамины образуются из вторичных аминов. Вот пример такого синтеза. Без этого подхода можно вполне обойтись, и все это сделать так, как описано выше без выделения енамина.

 

В отличие от вторичного, первичный алкил можно ввести несколькими способами. По полезности их можно расположить в таком порядке.

На первом месте востановление амидов карбоновых кислот или нитрилов алюмогидридом лития. Амиды легко получаются, при этом в амине могут уже быть другие заместители, нитрилы дают только амины с NH₂-группой. Это очень надежный способ с огромным количеством реальных примеров применения.

Восстановление амидов используется и в подходе с использованием перегруппировки Бекмана на отдельной вкладке.

На втором месте восстановительное аминирование альдегидов, которое делается или так же, как и восстановительное аминирование кетонов, или, если в амине уже есть один заместитель, то получают основание Шиффа, и его восстанавливают боргидридом натрия.

Желательно этими методами и пользоваться. Но для аминов с незамещенной аминогруппой можно использовать еще и заместительные методы, в которых связь C-N образуется в результате SN2-замещения. В старинном методе Габриэля нуклеофилом является фталимид. Калийная соль фталимида – очень дешевый и доступный реактив, не требующий никаких специальных приемов работы. Но это очень скверный нуклеофил, поэтому реакции ведут, даже с самыми реакционноспособными бензилгалогенидами, в жестких условиях – при нагревании без растворителя. Получающийся N-алкилфталимид разлагают гидразином. Другой метод наоборот использует исключительно мощный нуклеофил – азид-ион, один из самых лучших нуклеофилов, известных человечеству. Реакции с азидом идут быстро даже с менее реакционноспособными алкилгалогенидами. Пока никто не видит, намекну, что он быстро реагирует даже с вторичными алкилгалогенидами. Получающийся азид разлагают трифенилфосфином (метод Штаудингера). Это – очень хороший и довольно универсальный, но дорогой и немного опасный (азиды очень токсичны) метод. Если хотите, используйте, но не забывайте проверять субстрат на пригодность для SN2.

Метил – штука простая, но опасная. Вводить его легко, но трудно не перестараться. Почти любые методы метилирования вводят несколько метильных групп, в прямом смысле “сколько влезет”. При этом часто получаются смеси моно-, ди-, триметилированных производных вплоть до четвертичных солей (смотрите применение этого внизу этой страницы в разделе Разные вспомогательные методы в расщеплении аминов по Гофману. Но нам нужно уметь вводить нужное количество метилов, а не сколько влезет. Именно для этого мы, во-первых, откладываем введение метилов на самый конец, когда свободных мест осталось немного. Во-вторых, в качестве основного метода используем воссстановительное аминирование соответствующим метилу альдегидом – а это формальдегид, а в качестве восстановителя берем муравьиную кислоту. На вопрос, а почему нельзя как с другими альдегидами, отвечу, что формальдегид – не любой альдегид, а особый альдегид. Формальдегид обычно доступен в виде водного раствора, формалина, или в виде полимера, параформа, но не в виде чистого мономера. Поэтому и методы работы с этим веществом особые.

Восстановительное аминирование формальдегида в присутствии муравьиной кислоты называется реакцией Эшвайлера-Кларка. Он никогда не дает четвертичных солей, как заместительное метилирование метилиодидом или диметилсульфатом, но все водороды будут заменены на метилы. Пока сделаем вид, что нам не приходит в голову, что может возникнуть задача заменить только один водород в NH₂-группе на метил.

Перегруппировка Бекмана чрезвычайно похожа на реакцию Байера-Виллигера. Обе работают с кетонами, обе включают секстетные перегруппировки и миграцию одного из заместителей в кетоне на кислород или азот. Механизмы тоже очень похожи. В этой реакции исходным является оксим кетона, который протонируют каталитическим количеством сильной кислоты. Вода уходит, уносит пару, азот остается с секстетом (такую частицу называют нитрений), с соседнего атома углерода шагает группа со своими электронами, оставляет за собой дыру (секстетные атомы подсвечены зелененьким). Эту дыру затыкает вода, и образующаяся таутомерная форма амида (похожая на енол, и это и правда аза-аналог енола) перегруппировывается в нормальную форму амида.

Как и в реакции Байера-Виллигера, и здесь лучше использовать симметричные кетоны, и по той же причине. Получающиеся амиды и сами по себе неплохие вещества, но их еще можно восстановить алюмогидридом лития до аминов. Амины при этом всегда получаются однотипные, и по этому признаку этот метод легко угадывается.

Нуклеофильный азот отлично присоединяется к электрофильным двойным связям, сопряженным с мезомерными акцепторами. Это происходит очень легко (со своими нюансами, конечно, но мы не будем на этом останавливаться), и могут присоединяться несколько таких молекул до полного замещения водородов на азоте. Образующиеся молекулы легко опознать, если на этом дело и остановилось. Расстояние между аминным азотом до акцептора два атома углерода (возможно, с ответвлениями).

Но в полученных молекулах карбонилы, амиды, нитрилы, нитро-группы могут быть превращены в амины уже описанными методами. Получаются диамины или даже полиамины, у которых между аминами как правило три углерода, или два углерода, если была нитро-группа.

Нужно всячески избегать получать амины тривиальной реакцией SN2-замещения – галогенпроизводное плюс аммиак или амин. Это очень плохая реакция, страшно капризная, требующая точного понимания закономерностей в SN2-замещении. Амины – довольно слабые нуклеофилы и реагируют они с приличной скоростью только с самыми лучшими субстратами для SN2-замещения. Но в этом случае получается вторая беда – алкилирование трудно остановить на монозамещении, получается смесь аминов с разной глубиной алкилирования плюс никому не нужная четвертичная соль. Нуклеофильность аминов невозможно увеличить – все средства увеличения нуклеофильности – ДМСО и другие спецрастворители, межфазный перенос – работают только для анионных нуклеофилов, а амины нейтральны.

Те редкие случаи, когда заместительные реакции работают, перечислены на вкладках. Старайтесь не выходить за пределы рекомендованных методов.

Соль диазония – соединение достаточно склонное к разложению, так как в нем присутствует лучшая в мире уходящая группа – молекулярный азот. Но после ухода азота остается карбокатион, в котором плюс находится на sp2-гибридном атоме и никак не стабилизирован (пустая орбиталь находится в плоскости ароматического кольца), поэтому такие катионы чрезвычайно неустойчивы и, если образуются, немедленно схватываю первый попавшийся нуклеофил, вообще не разбирая, хорош он или плох. В этом как раз и заключается проблема – если в растворе несколько нуклеофилов, то будет смесь продуктов. Например, если нагревать диазониевую соль, полученную диазотированием в соляной кислоте, то нуклеофилами будут хлорид-ион и вода, и мы получим смесь хлорпроизводного и фенола. Поэтому для таких реакций подбирают условия с одним нуклеофилом. Таких реакций известно несколько, но самых важных две:

Получение фенолов

Анион серной кислоты, бисульфат-ион, чрезвычайно слабый нуклеофил, как и положено аниону сильной кислоте. Поэтому в диазорастворе, полученном диазотированием с серной кислотой, нет другого нуклеофила кроме воды. В этом случае получаются фенолы. Диазораствор просто нагревают и выдерживают при кипении до полного разложения соли диазония. Чтобы в этом убедится, время от времени делают пробу на образование азокрасителя. Это – самый универсальный метод синтеза фенолов из доступных нам, хотя реакция довольно грязная и дает невысокие выходы просто потому, что соль диазония разлагается медленно, и по дороге начинает кусать образующийся фенол с образованием окрашенных смол.

Получение фторпроизводных

Фторид в качестве нуклеофила – штука крайне капризная и непростая. Можно было бы просто диазотировать в фтористоводородной кислоте, но она в водном растворе слабая, а с безводным фтористым водородом охотников работать немного. Поэтому пришлось использовать довольно неожиданный метод. Диазотируют в присутствии тетрафторборной кислоты – это легко доступный и дешевый реактив и получают тетрафторборат диазония. Альтернатива – диазотировать в соляной кислоте, и потом из водного раствора осаждать тетрафторборат солью тетрафторборной кислоты – немного дешевле, но и опаснее, потому что в такой соли диазония остаются ионы хлорида, что иногда приводит к взрывам при разложении. Вместо тетрафторборной кислоты или ее соли используют еще гексафторфосфорную кислоту, но это чисто косетическое, непринципиальное улучшение.

Соль выделяют и сушат и разлагают в твердом виде, просто нагревая смесь с чем-нибудь инертным, например, чистым отмытым и сухим песком (песок должен быть чистым! песок прямо из песочницы во дворе с хорошей долей вероятности сделает эксперимент последним). Тогда арильному катиону не остается ничего, кроме как выдрать фторид из тетрафторбората. Это очень трудно и красноречивее любых слов говорит о чудовищной реакционной способности катиона. Метод – реакция Бальца-Шимана – самый универсальный способ введения фтора в ароматическое кольцо. Видите фтор в ароматическом кольце – будьте уверены, что он там по вине Бальца и Шимана.

 

 

Другой важный способ превращать соли диазония во что-то полезное – реакция с восстановителями. Перенос электрона от восстановителя на соль диазония приводит к ее моментальному разложению  с образованием того же азота и фенильного радикала. Радикал намного более стабильная (точнее, менее нестабильная) частица, чем катион, и такие реакции происходят намного легче термического разложения. Образующийся радикал быстро с чем-нибудь рекомбинирует, или выдирает атом водорода, откуда полегче. Таких реакций очень много, но мы возьмем самые важные.

Получение иодпроизводных

Уничтожение амино-группы

Это очень важная реакция в много стадийных синтезах, когда амино-группа используется как мощный ориентант, а затем удаляется. Такое превращение можно вызвать множеством реагентов, которые могут тыть источниками атома водорода – это и спирты, и боргидрид натрия, и т.п. – но самый надежный и универсальный – гипофосфористая кислота, которая по своей природе является фосфином, то есть содержит очень слабую связь P-H. Она же и восстановитель.

 

 

Но еще больше реакций солей диазония можно описать одним шаблоном – взаимодействие с производными одновалентной меди. При этом получаются производные с заменой диазогруппы на то, что было у меди. Механизмы этих реакций до сих пор толком неизвестны, но в любом случае это нечто для нас необычное, требующее рассуждений о реакциях в координационной сфере металла. Скорее всего, эти реакции, так же как и реакции с восстановителями, включают распад соли диазония до радикала, вполне вероятно за счет восстановления одновалентной медью, но дальше радикал не рекомбинирует, а получает один из лигандов с атома меди, который при этом переходит в Cu(2+). Даже писать это не будем.

Все эти реакции скопом называют реакцией Зандмейера. Так получают, среди прочего, хло-, бромпроизводные, и нитрилы.

В первом семестре мы изучали механизмы элиминирования, и выяснили, что есть два направления E2-элиминирования, но оставили самый важный метод без проработки, потому что не знали химию аминов. Повторим это еще раз здесь, но уже дойдем до конца.

Практически чистый путь элиминирования предложил еще в 19 веке как раз Гофман, ничего не зная ни про E2-механим, ни даже про основность. Но смысл его решения такой – нужно взять очень плохую уходящую группу, тогда и с основанием можно особенно не заморачиваться. В качестве уходящей группы используют триметиламин, а вся процедура выглядит как раз на 19 век: берем амин, обрабатываем его избытком иодистого метила – происходит три подряд SN2-замещения и образуется четвертичный аммоний с противоионом иодида. Обрабатываем это влажной окисью серебра, осаждается иодид серебра и получается гидроксид четвертичного аммония. Дальше просто греем и происходит E2-элиминирование. Если немного подумать, то можно придти к выводу, что гидроксид четвертичного аммония – это просто идеальные условия того, что мы сейчас называем межфазным переносом. И вспомнить. что в этих условиях гидроксид становится сильнейшим основанием, ничем не хуже трет-бутилата. Так что заодно мы выяснили, что Гофман со своим методом фактически предугадали межфазный катализ.

Так как уходящая группа очень плоха, но и работает как индуктивный акцептор, отщепление протона опережает уход плохой уходящей группы, и тогда важно, какой из имеющихся протонов более кислый – а это именно протоны на менее замещенном атоме углерода.

Этот метод очень активно использовали в доспектральные времена для установления структуры аминов. Проводили в несколько стадий полную деструкцию исходного амина, после чего исследовали полученное непредельное соединение. На каждой из стадий образуется наименее замещенный олефин из возможных. Так как основным приемом метода была обработка избытком иодистого метила, метод называли исчерпывающим метилированием. Вот пример применения метода – обратите внимание, в каком порядке образуются двойные связи из исходной структуры: