Обновления
Опубликована 7.02.2023
Амбидентные нуклеофилы
Если у вас есть хотя бы минимальная причина не читать эту страницу, обязательно послушайтесь этого внутреннего совета. Особенно не рекомендую – а если смог бы, то прямо запретил бы – читать её тем, кто учится для того чтобы успешно сдавать зачеты и экзамены, получать отличные оценки и держать уверенный курс на восхождение к вершинам положения в обществе, а это хорошая и правильная мотивация, и никакой иронии здесь нет даже в следовых количествах. Всё, что нужно знать про амбидентные нуклеофилы, изложено в учебниках, это можно просто запомнить; примеры тоже взять из учебника, например, популярной во всём мире книженции Джерри Марча, или придумать по нехитрой схеме: в SN2-замещении участвует мягкий (менее электроотрицательный) центр амбидентного нуклеофила, а в SN1-замещении – жёсткий (более электроотрицательный). Что значит, – мы вычитали, что SN1-замещение это сольволиз и в нём невозможно взять конкретный нуклеофил, не напоровшись на элиминирование? Ну, не берите трет-бутилбромид, берите те субстраты, у которых нет элиминирования, и которые являются способными на оба механизма, например, метоксиметилхлорид или бензилбромид с хорошим донором в пара-положении. Что значит, – а как сделать так, чтобы реакция пошла по SN1, а не SN2, ведь это опять проблема сольволиза, и стоит положить нуклеофил, как включается SN2 даже для таких субстратов? Ой, ну это детали, соль серебра положите. Вас же не просят это делать в колбе, а на бумаге всё пойдёт куда нужно и в соответствии с руководящими идеями, разве не так? Вот-вот, успокоились и забыли, дальше не читаем.
Пауза. Терпеливо ждём, когда все разойдутся. Да, да и вы тоже, что хотите услышать? Закрыто, обеденный перерыв, сегодня занятий не будет. Завтра тоже.
Теперь, когда мы одни, попробуем немного заняться одной из самых комических историй в органической химии – истории про выдуманную теорию, и удивительное почти полувековое увлечение этой теорией несмотря на полную её неспособность что-либо реально описать и предсказать. А разве не все теории выдуманные, ведь теория – это плод научного творчества, любая теория однажды появляется из голов исследователей? Да, конечно, поэтому теории бывают хорошие, плодотворные, а бывают плохие и бесплодные. Плохих теорий в истории науки было множество, и будьте уверены, что вот прямо сейчас кто-нибудь усердно сочиняет очередную. Хорошая теория отличается от плохой довольно простыми критериями. В формулировке хорошей теории заложены положения, которые можно не только подтвердить в эксперименте (все теории в естественных науках строятся относительно эксперимента), но – что намного важнее – можно опровергнуть в эксперименте. Подтверждать ведь очень просто, это знают все экспериментаторы: сделали сто опытов, 99 из них дали что-то невнятное, но один – прям тютелька-в-тютельку, куда просили, лёг на прямую. Вот мы его и оставим, а 99 остальных – ну, это были ошибки, или я вообще их не делал, кто скажет, что делал, я не скажу, журнал потерялся, память дырявая. Вообще посмотрите руководства по статистической обработке экспериментальных данных, там будут даже описаны критерии, по которым данные можно отбрасывать. Да, там всё непросто, и чтобы что-то отбросить, нужно сначала сформировать хорошую выборку и построить статистику. Но идея завораживает, раз даже есть строгое обоснование возможности что-то отбрасывать. Отбрасывать данные легко, если вашей задачей является подтверждение какой-то гипотезы. Теперь попробуйте поставить задачу наоборот – найдите, специально найдите, и поставьте эксперимент, который сможет опровергнуть ту же теорию. Если вы специально ищете, но никак не получается такое найти, то степень доверия к теории растёт – мы её и так, и эдак опровергаем, а она никак не хочет, стоит как скала. Не успокаиваемся, ищем дальше. Но если такой эксперимент вдруг получился, это как минимум значит, что теорию надо уточнить – что с ней не так, если мы её уже опровергли. И замести это под ковёр не получится – ведь в этом случае наша цель была в том, чтобы опровергнуть. Не надо было этим заниматься, если не хотели. Самое интересное, что и с теорией про амбидентные нуклеофилы такой эксперимент, как мы увидим дальше, поставил очень рано один из тех, кто был одним из первых разработчиков этой теории. Буквально в первом же эксперименте он ее и опроверг. Но и глазом не моргнул, потому что цель не состояла в том, чтобы опровергнуть, это случайно получилось. И работа закипела с удвоенной силой, правда через некоторое время фактически приведя к еще одному опровержению. И это не помогло. Серьёзно стали сомневаться в том, что поведение амбидентных нуклеофилов подчиняется простым правилам жёсткий-мягкий только в новом веке, ну и в общем камня на камне от этого не оставили. Только об этом мало кому известно, и учебники и статьи продолжают настаивать на удобной схеме. Мы даже в конце посмотрим один пример такого совсем недавнего исследования, где вся работа против такой интерпретации, но авторы работы, как заколдованные, продолжают мягкожёсткие заклинания.
Из того, что мы разберём на этой странице не следует, что концепция ЖМКО неверна – к идеям такого типа вообще нельзя применять понятия верно/неверно, а лучше говорить про полезно/бесполезно, удобно/неудобно. Это вполне удобный и полезный вспомогательный инструмент, если им пользоваться аккуратно и не видеть в нём настоящей теории. ЖМКО сам по себе ничего не объясняет – это способ описания и классификации и больше ничего. ЖМКО нельзя опровергнуть, потому что расплывчатость формулировок выводит её из под любой критики. Но это плохо, а не хорошо, это и делает из ЖМКО не теорию, а описательную концепцию – хотите пользуйтесь, а не хотите, ничего не потеряете, всё можно описать в других терминах..
Краткое содержание
, сколько их, и почему реакции алифатического замещения с участием таких нуклеофилов привлекли интерес.
, но очень противный амбидентный нуклеофил сходу ломает все ожидания, но это никого не смущает. Самое главное исследование реакций замещения с участием амбидентных анионов, с которого и началась история заблуждений. Правило Корнблама в оригинальном виде.
Разберёмся, как сам дошёл до формулировки правила, и откуда взялось SN1. Разберём эту великолепную и даже историческую работу с неверными выводами: так бывает.
В игру вступает принцип , окончательно превращающий правило Корнблама в ни на что непригодный хлам. Как сами основоположники немедленно убедились в его непригодности, но не придали этому значения.
Разгадка второго направления замещения оказалось простой: чтобы не перепутать, в какую из двух дверей нужно входить, одну надо просто крепко закрыть. Настоящая роль ионов серебра в реакциях амбидентных нуклеофилов, и серебро – не единственный способ: на вкладке Там же описано, как обычно получают изоцианиды в лаборатории.
Как это работает в других случаях и как это не работает – на вкладке
И наконец этой поучительной, но довольно бессмысленной истории.
Что это такое?
Амбидентные нуклеофилы при этом безусловно существуют, и их огромное количество. Равно как и существует проблема селективности (в этом случае это разновидность хемоселективности, так как получаются различные типы соединений) при взаимодействии амбидентых нуклеофилов с электрофилами (например, в нуклеофильном замещении). Это обычная проблема в органической химии, где очень часто встречаются соединения с несколькими реакционными центрами одного типа (электрофилами, нуклеофилами) и нужно догадаться, как добраться до одного конкретного, или убедительно объяснить, почему это невозможно. Это обычная задача селективности: для решения таких задач применяют всё на свете, но важно понимать, что задача будет решена только в том случае, если действительно сущестует значительная разница между такими центрами и понятие о том, как эту разницу можно использовать. Разница может быть как в электронной структуре, что можно, например, оценить, если построить молекулярные орбитали, лучше не на коленке из общих соображений, а из какого-нибудь реального расчёта, и рассматривая полученные МО искать различия в том, как в них участвуют интересующие нас центры. Все молекулярные орбитали нам не понадобятся, для целей химии достаточно небольшого количества те, что наиболее близко расположены к промежутку между свободными и занятыми. В самом простом случае вообще имеют дело только с одной самой верхней занятой, и одной самой нижней свободной, но это может не сработать, если орбитали в этих местах расположены плотно, и минимальное изменение в технике расчета может поменять их местами. Поэтому, скажем так, смотрим на три-четыре верхних, и столько же нижних. Во многих случаях этот выбор упрощается, когда действительно самая верхняя занятая оотделена от тех, что пониже солидным расстоянием; это особенно часто бывает для π-орбиталей, набранных из p-орбиталей, перпендикулярных плоскостям кратных связей – тогда это именно и есть высшая занятая, ВЗМО (HOMO). Если нас интересует нуклеофильность, можно не обращать внимания на свободные – смотрим только на верхние занятые. Есть второй важный момент -стерическая доступность центра. Если он закрыт другими группами, координацией, ещё чем-то, добраться до него будет невозможно, что бы там ни было с электронной плотностью и орбиталями, и реакция пойдёт по другому.
Но бывает и другой случай – когда уже накопились экспериментальные данные – разница есть, разные продукты есть – и теперь извольте это осмыслить. Амбидентные нуклеофилы при этом бывают разные. Бывают такие, у которых два (или больше) центров зависимы друг от друга, потому что включены в общую цепь сопряжения – это например, еноляты, которые можно алкилировать по углероду, а можно по кислороду. По кислороду проще не алкилировать, а силилировать, но некоторая доля конкуренции возможна и для алкилирования, особенно, если есть проблемы со стерической доступностью углеродного центра. С точки зрения такие системы совсем интересны – во взаимодействии с электрофилом задействована одна занятая орбиталь (для простоты будем считать, что это ВЗМО, хотя так просто бывает не всегда, но это не важно) и конкуреницию между двумя центрами приходится как-то примирять с этим – отсюда возникает идея о том, что одно направление является орбитально-контролируемым (таким, у которого электрофил своей пустой орбиталью цепляет атом, у которого больше вес в этой самой ВЗМО), а другое – зарядово-контролируемым (таким у которого электрофил, обычно имеющий хоть какой-то положительный заряд, выбирает место с наибольшим отрицательным зарядом). Эта концепция очень популярна, хотя скорее всего зарядовый контроль это иллюзия, и настоящая причина образования таких продуктов другая. Пока оставим конкретно эту историю в стороне.
Но бывает, и как минимум не реже, и другой тип – в котором нуклеофильные центры не включены в общую цепь сопряжения. И для этого не нужно быть чем-то большим. Возьмём любой из хрестоматийных амбидентных анионов – цианид, цианат, тиоцианат, нитрит. Каждый имеет две граничные формы и, кроме нитрита, два названия. Проблема в том, что ион в каждом случае только один, а продукта, получающегося замещением из этих ионов может быть в кадом случае два, и два названия соответствуют именно продуктам, хотя вы можете применить эти слова к граничным структурам – это осталось от тех времён, когда эти формы считали настоящими изомерами. Но мы отлично знаем, что нет отдельных цианид и изоцианид-иона, и т.д. Ион один – продукта может быть два.
Эти четыре иона исторически попали в поле внимания как такие архетипы. Но вообще таких амбидентных частиц в химии любого элемента много. Возьмите, например, сульфит-ион: то же самое, два нуклеофильных центра, сера и кислород. Много мы об этом слышали? А там этих сернистых анионов с серой кроме степени окисления +6 целая свора. Каждым можно заниматься, а это значит, что каждым кто-то уже занимался.
Самый маленький, но строптивый
Вернемся к великолепной четвёрке. Вот, цианид самый маленький. Своей нуклеофильностью это соединение, изоэлектронное молекуле азота или ацетиленид-дианиону, обязано неподелённым парам на каждом из атомов. Эти пары, в обычном представлении льюисовыми парами (никогда не пренебрегайте этим чрезвычайно простым и при этом чрезвычайно информативными инструментом изображения структуры), друг с другом не связаны.
Вот мы видим несимметричный ион – очень близкий аналог двух симметричных структур. В этом ионе есть заряд – где он находится? Если исходить из разницы электроотрицательностей, то должен вроже бы на азоте. Но тогда мы получаем первую небольшую проблему – форма с зарядом на азоте это не цианид, а изоцианид, но все расчеты структуры говорят, что это не так, и что реальная структура цианид-иона почти точно выражается именно как цианид, изоэлектронный азоту и ацетилениду, а не как иоцианид. Изоцианид выше по энергии и существенно, поэтому, если мы не будем обсуждать возбужденные формы, то нам он не нужен. Приходится тогда смириться с тем, что заряд в цианиде распределен очень близко к двум соседним симметричным формам, а его асимметрия невелика (по расчетам что то близко к -0.6 на азоте -0.4 на углероде, но это очень сильно зависит от того, как мы договариваемся распилить молекулу на атомы и как делить плотность). Почти симметричное распределение заряда в цианиде имеет разные занятные следствия, например, структуру кристаллов цианидов щелочных металлов. Цианид калия кристаллизуется в известной всем с пелёнок (это доисторический вид многоразовых памперсов) кристаллической структуре каменной соли – октаэдры в октаэдрах: анион окружен шестью катионами, а катион – шестью анионами. Это странно, так как цианид вроде не шарик, а палочка – а как она тогда расположена относительно шести окружающих катионов? А никак, крутится она вокруг своего центра масс – нет одного направления в такой решетке, поэтому она и максимально изотропная по трем направлениям. Был бы заряд распределён менее симметрично, сидел бы в основном на азоте, была бы тогда сила притяжения существенно разной в разных положениях аниона относительно катиона, и решетка была бы другой, менее изотропной.
Но химия любит нас сбивать с толку как только нам начинает казаться, что мы за что-то зацепились, эта хреновина обламывается, мы летим в пропасть, и цепляемся за что-то следующее. Молекулярные орбитали цианид-иона известны всем, потому что это то же самое, что МО азота, а это сейчас кажется уже в школе показывают. Не будем поэтому их рисовать целиком, просто вспомним, что ВЗМО это сигма-связывающая орбиталь из двух sp-гибридных, расположенных вдоль связи (для тех, кто считает, что в теории МО нет гибридизации, это действительно так и есть, но зато там будет орбиталь, в состав которой будут входить и s- и p-АО, то есть, что в лоб, что по лбу, картинка будет именно такой, потому что в серединке нехорошо сложатся (разным фазами) s и p, а снаружи они же сложатся хорошо (одинаковыми фазами). Именно поэтому во втором периоде можно при качественном представлении МО использовать в качестве строительного материала не атомные, а гибридные орбитали. Итак, вот она. О, отличная – ведь эти доли, торчащие наружу, это же те самые неподеленные пары! Ну, не совсем, мы же знаем, что на занятой МО всего пара электронов, а на двух парах было бы четыре. Ну хорошо, никто не говорил, что между старой теорией электронных пар Льюиса-Сиджвика и (не намного более новой) теорией МО есть прямое соответствие, но хотя бы мы видим, что не так уж сильно отличается ситуация от того, что мы видели на примере енолята: на двух нуклеофильных центрах есть приличные доли в ВЗМО, на углероде больше, на втором атоме меньше. Может быть цианид-ион тогда тоже ведет себя как енолят: орбитальный контроль по углероду, зарядовый по азоту. Конечно в зарядах разница меньше: там была куда более податливая на смещение плотности пи-орбиталь, и кислород против углерода; здесь тугая сигма-0рбиталь и азот против углерода. Но все же, как ведет себя триметилсилилхлорид? TMSCN – реагент очень хорошо известный и популярный в синтезе, как его получают? А про триметилсилилизоцианид что-то ничего не слышали. Увы, легко узнать, что триметилсилилцианид образуется при взаимодействии TMSCl буквально с любой солью синильной кислоты. А про триметилсилилизоцианид ничего не слышно. А как же зарядовый контроль? Облом.
Но если проявить настойчивость, можно узнать любопытную вещь. Оказывается есть довольно старая статья (M. R. Booth, S. G. Frankiss, Chem. Commun. 1968, 1347–1348), в которой по ИК-спектрам показали, что в триметилсилилцианиде есть примесь до 10% изоцианида, и что эти два соединения находятся в равновесии: цианид устойчивее изоцианида, но не очень сильно – мы уже сто раз обсуждали, какой разнице в дельта-же соотвествует равновесие 9:1 (или 10:1) – мизерной. Из этой статьи, которую никто никогда не опровергал следует очередная загадка: а может все же при реакции TMSCl c ионным цианидом сначала образуется изоцианид, но перегруппировывается в нормальный цианид в равновесной смеси? Не знаю, и не видел, чтобы это кого-то заинтересовало, чтобы попробовать исследовать. В этом вся химия – стоит что-то копнуть, как вместо ответов находятся новые вопросы.
А действительно изоцианид может перегруппироваться в цианид? А органические изонитрилы неужели перегруппировываются в обычные нитрилы? Да, оказывается это хорошо известно и изучено. Никогда не нагревайте изонитрилы выше 200 градусов! Перегруппировка протекает иногда практически моментально, и изоцианида как не бывало. Я довольно долго и много работал с трет-бутиловым эфиром изоциануксусной кислоты, и он просто достал тем, что не дай боги при чистовой перегонке не будет очень хорошего вакуума, особенно когда гнали еще на водоструях, и иногда напор похуже, вода потеплее. Стоит его чуть-чуть перегреть, как он с звуком пых исчезает. Что значит исчезает? Это значит, что запах изоцианида – а запах изоцианида будет даже если у вас есть хоть одна молекула изоцианида – и запах этот такой, что глаза вылезают из орбит, и что я узнал задолго до ковида – на несколько дней пропадают вкусовые ощущения, если занюхнуть хоть чуть-чуть больше одной молекулы на ноздрю – и на вопрос, есть ли в колбе изоцианид, ответ простой, погрузите туда соломинку и аккуратно нюхните – так вот, нет в колбе изоцианида, вы с надеждой запихиваете эту чертову соломинку прямо себе в нос, ну же, ну – нет!, нет, минуту назад был, а сейчас нет, делай все 3 стадии заново. В статье, где изучали эту перегруппировку (C. Ruchardt, M. Meier, K. Haaf, J. Pakusch, E. K. A. Wolber, B. Muller Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 893-901) в обычном анализе литературы приводят и такой пример из старинной химии, а изоцианиды были открыты очень рано великим Гофманом и запах их был известен всем немецким химикам – в одной статье пытались перегнать фенилизоцианид без вакуума, и автор очень удивился, когда обнаружил, что запах изменился на обычный горький миндаль (так пахнет и бензонитрил). Сама перегруппировка очень проста и почти очевидна, ведь в структуре изоцианидов очень значителен вклад карбеновой формы с формально секстетным углеродом, а природа не любит даже намека на секстетность и устраняет ее обычными секстетными перегруппировками – миграцией соседней группы со своей парой. Молекула изоцианида довольно жесткая, поэтому изомеризация сопровождается сильной перестройкой геометрии, это всегда приводит к тому, что у таких реакций высокие барьеры активации, поэтому нужна температура, чтобы реакция шла с заметной скоростью. Зато уж если идет, то на всю катушку и от изоцианида не остается ничего – в отличие от ТМС-изоцианида, обычные органические изоцианиды намного менее устойчивы, чем изомерные цианиды и перегруппировка идет практически количественно. Но – и это важно – мы можем не бояться спонтанной перегруппировки изоцианидов в обычных условиях, когда они вполне устойчивы, хотя и довольно легко окисляются.
Ну вот, из такой долгой преамбулы мы понимаем, что в этой химии немало сюрпризов. И их было бы еще больше, если бы мы тронуди химию других пар возможных продуктов с амбидентными нуклеофилами – нитритами, цианатами, тиоцианатами, и так далее, птому что амбидентных нуклеофилов многие десятки, если только ограничиваться типами.
Итак, в чём же проблема? Проблема в том, что в реакциях замещения с амбидентными нуклеофилами действительно могут получится два продукта, и хочется как-то это описать и обобщить. Что и сделал в середине 1950-х крупный американский химик Нэйтан Корнблам (Натан Корнблюм, если не забыть, что это очередной потомок эмигрантов из одной из тупых европейских империй конца 19-го века, отец его Самуил Корнблюм эмигрировал из не удается понять точно какой империи, Австро-Венгерской, Российской, или Второго Рейха, ведь бежали тогда из всех трех практически одинаково – во многом они были похожи тупой спесью, полицейщиной, милитаризмом, насаждением традиционных ценностей, антисемитизмом – просто как собаки, да не обидятся собаки, что их сравнивают с идиотскими империями). Будем называть его всё же Корнбламом, хотя искушение использовать немецко-русский вариант Корнблюм почти непреодолимо. Корнблам вошел в историю теориии органической химии очень важными достижениями, это был один из первопроходцев этой области, радикально изменившей путь развития органики. Вообще это было очень большое достижение, ведь в это время исследования механизмов только начинались, и серьёзных работ было очень мало. А это получилась очень серьёзная работа – с мощными обобщениями, с анализом не только своей работы, но и большого объёма данных других исследователей. В общем, совершенно революционная работа, недаром она так всем понравилась и стала просто буквально модной. Но работа эта стала источником совершенно неверной теории, воспринятой некритически и ставшей причиной огромного количества неверных частных выводов о конкретных реакциях. В 21-м веке к счастью многим удалось спохватиться и посмотреть наконец на суть этой теории, выявив ее самое слабое место, понять, что она неверна, но вытащить оттуда здравые мысли.
Сначала о том, что же именно сделал Корнблам. Это поможет нам понять, что Корнблам не виноват в том, что случилось после. Это очень крупный и добросовестный ученый, никогда не занимавшийся сочинением мифов. Миф за него придумали другие. А Корнблам просто обратил внимание на одну вещь. Реакции замещения были известны еще в 19-м веке и их много делали буквально все. Но поскольку никакой теории SN2/SN1 не было до конца 1930-х, химики должны были что-то жделать, чтобы реакции шли побыстрее. Это мы теперь знаем про нуклеофильность, всякие растворители, уходящие группы и прочее. И еще знаем, что SN2 часто без наших ухищрений идет медленно, даже с первичными галогенпроизводными. У старых химиков на такие задачи был в общем-то один ответ – использовать соли серебра, потому что серебро, как считалось, забирает галоген и освобождает место для заместителя. Многие реакции замещения действительно шли достаточно быстро, и это позволяло получить желаемые продукты, а про такие мелочи как выход, цена, где взять и проч. – тогда никто не думал; взялся быть химиком не ной, а делай реакции. Когда в реакциях замещения разобрались с помощью Ингольда и Хьюза, привычка делать замещения с солями серебра почти перевелась, что довольно удивительно, если бы этот приём давал очень большое ускорение его бы не забросили. Строго говоря, мы до сих пор толком не знаем, как работает серебро в таких реакциях, но сейчас это не важно. Важно то, что Корнблюм заметил, что иногда в старых статьях получали с солями серебра нечто необычное. Например, реакции с цианидом калия с образованием нитрилов в старой химии делали очень часто – проблему скорости реакции решали просто хорошим нагреванием. Но если брали цианид серебра получались изонитрилы, хотя насколько это общее явление никто не знал. Корнблам, страшно увлекшийся в это время теорией механизмов, увидел в этом потрясающую возможность влиять на … переходное состояние реакции SN2-замещения. Ни фига себе, подумаем мы, немного больше знающие про такие вещи, как переходное состояние, ну и запрос у парня. Но Корнблам вообще крутой химик – он мыслит гораздо точнее, чем большинство его незадачливых последователей. Смотрите как формулирует свое правило сам Корнблам (я чуть сокращу и использую термин амбидентный) в заключительной статье серии, посвящённой этому явлению (Kornblum, N.; Smiley, R. A.; Blackwood, R. K.; Iffland, D. C. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6269−6280.):
В последующей литературе это правило быстро превратилось в такое: В SN2-реакциях замещение идет по более мягкому центру, в SN1-реакциях по более жесткому. Каким образом? Разберёмся, но лучше по порядку.
Что установил Корнблам?
От этого исследования осталась целая серия работ, опубликованных в джаксе в 1954-1955 годах. Из этих работ прямо видно, как постепенно идет исследователь к обобщениям и новой концепции, хотя первоначально задача была простой и практической – потребовались алифатические нитросоединения и оказалось, что существовавшие методы вызывают много вопросов. Более того, прочитать эти работы полезно, чтобы понять, нсколько далека реалность от той странной картинки, которая получилась потом у незадачливых последователей Корнблама.
Корнблам стал изучать взаимодействие галогенпроизводных с нитритом серебра. Почему? Всё очень просто. Нитрит-ион – довольно слабый нуклеофил, который слишком медленно реагирует с большинством галогенпроизводных кроме самых активных. В 1950-х еще не был найден ключ к сильному увеличению реакционной способности таких нуклеофилов через использование полярных апротонных растворителей или межфазного переноса, и единственным способом раскочегарить такие науклеофилы был приём, популярный с 19-го века, использование серебряных солей нуклеофила. Нитрит серебра активно использовал главный исследовательно алифатических нитросоединений в ранней химии Виктор Майер, и от него остались работы и методики, из которых было ясно, что получаются нитросоединения в смеси с эфирами азотистой кислоты. Увы, как часто бывает с ранней химией, эти методики плохо воспроизводились, и Корнблам решил всё исследовать заново, поаккуратнее. Первое, что он обнаружил – реакции нельзя делать так. как их делали старые немцы, при сильном нагревании, по очевидной причине – идет термическое разложение продуктов и появляются свободнорадикальные пути, ведущие к окислению, в продуктах появляются эфиры азотной кислоты, кетоны и вообще много всего. Когда реакции переделали при охлаждении и в растворителе (вначале это был сухой эфир, потом еще и ацетонитрил, в котором нитрит серебра лучше растворим), увидели, что первичные галогенпроизводные дают в основном нитросоединения с небольшой примесью нитритов. Хлорпроизводные не реагировали вообще.
Это соотношение хорошо воспроизводилось для нормальных алкилов. Алкилы изостроения, первичные реагировали медленнее, особенно изобутил, и у них процент нитрита доходил до 20%. Неопентильный иодид вообще не удалось заставить реагировать. Видим, что все это отлично соответствует нашей картине SN2-замещения. Дальше исследовали реакции вторичных галогенпроиводных, хлориды опять не реагировали. Бромиды и иодиды реагировали медленно и неполностью, в смеси продуктов было немного больше нитритов, чем нитросоединений; иногда наблюдалось элиминирование и другие побочные реакции. А вот третичные субстраты реагировали быстрее, и даже трет-бутилхлорид прореагировал, причем получались практически только нитриты, а нитросоединения в следах. Но когда реакцию сделали в ацетонитриле, получился только амид по реакции Риттера.
Корнблам не успокоился и посмотрел на стереохимию, взяв оптически активный 2-октанол. Получилось две цепочки для продуктов – нитросоединение превратили в амин, а нитрит переэтерификацией обратно в спирт. Для 2-окстанола и 2-аминооктана все энантиомеры были известны. Результат оказался таков – оба конечных продукта были теми же оптическими изомерами с небольшой долей рацемзации, причем ее отнесли на превращение спирта в галогенпроизводное (старая методика с трехбромистым и трехиодистым фосфором не избегает образования сильной кислоты, и поэтому действительно дает некоторый процент рацемизации). Очевидным выводом является то, что и нитросоединение и нитрит образуются с полной инверсией, то есть в результате SN2-замещения.
Небольшой облом случился только с α-фенилэтилхлоридом – произошла очень сильная рацемизация. Но Корнблам не поспешил с выводами, а изучил реакцию получше и обнаружил, что это соединение довольно быстро рацемизуется в присутствии хлорида серебра (можете сами попробовать понять почему), а значит результаты реакции с нитритом серебра интерпретировать невозможно.
Все это и натолкнуло Корнблюма на мысль о зависимости результата (нитро или нитрит?) от механизма 0 SN2 или SN1. И чтобы проверить эту гипотезу Корнблам выбирает ряд субстратов, в котором можно видеть непрерывную тенденцию изменения структуры и эффектов – замещенные бензилбромиды. Бензилбромиды вполне могут реагировать по любому из механизмов, но акцепторный заместитель блокирует SN1. Донорные заместиели наоборот благоприятсвуют SN1, но не отрезают и SN2. И вот что получилось с четырьмя бензилбромидами. Везде оба продукта. Их соотношение медленно меняется. Чем донорнее заместитель, тем больше нитрита. Одновременно изменяется скорость реакции (оценка с помощью времени полупревращения – времени достижения 50%-ного расходования исходного) и очень сильно. Именно это особенно привлекает внимание, потому что свидетельствует о том, что серебряная соль изменяет механизм.
В обычном SN2 и примеров к тому времени было уже немало, акцепторные заместители увеличивают скорость реакции, не сильно, но заметно. И донорные тоже увеличивают – почему обсудим отдельно. Здесь же нитро-группа сильно замедляет, а донорные сильно ускоряют, особенно метокси, реакция почти мгновенная.
Если вы спросите, а что стоит за теорией, которой мы посвятили эту страницу – ответ может шокировать: вот эта таблица и стоит. Ничего больше, никаких дополнительных аргументов, важных экспериментов, гениальных прозрений, тысяч экспериментов, тенденций, прослеживаемых на огромных множествах реакций и субстратов. Нет, вот эта таблица и все. Ирония еще и в том, что в работах Корнблама нет данных про реакцию просто нитрита, натрия или калия, и мы можем толкьо догадываться, а что там получилось бы и как это отличалось бы от реакций нитрита серебра. Без труда объясню вам почему – с нитритами щелочных металлов непросто сделать реакции, потому что они нерастворимы в обычных органических растворителях, которые применяли во времена этой работы Корнблама. Ну, слава богам, а то мы было подумали, что этот Корнблам просто лоботряс обычный, не мог простых опытов сделать! Нет, повторю в десятый раз – Корнблам для того времени один из самых передовых исследователей, а его работы сильно выше уровня работ ученых того времени и по глубине анализа, и по важности задач, и по объему, и по широте диапазона используемых методов. Методы тогда были трудоемкие, не было ни ЯМР, ни инструментальной хроматографии, каждый опыт требовал много времени, никаких микропузырьков – все в солидных колбах, все смеси разделялись перегонками. И поэтому планирование работы было таким, чтобы за разумное время получить набор данных, позволяющий сделать важные выводы и создать тему. Лишнего никто не делал. Лишнего точно не делали крупные ученые, такие как Корнблам, потому что как раз крупный ученый особенно хорошо знает цену и времени и усилиям – если есть лишние, можно заняться следующей проблемой. Но самое забавное, что и дальше ничего особенного никто так и не сделал.
Итак, Корнблам проанализировал полученные данные и сделал вывод, что у него нет оснований говорить о смене механизма – большиснтво реакций явно подчинядись закономерностям SN2, и только несколько результатов по трет-бутилгалогенидам явно предполагали SN1, но ничего нового они не внесли. Поэтому Корнблам выдвигает мощную идею о переменном переходном соостоянии одного механизма. Предполагается, что координация серебра по уходящей группе ослабляет ее связь с углеродом, но не разрывает. Корнблам использует метафорический термин pull – оттягивает, но не конец, как обычно делают проигравшие диктаторы в бункере, а галоген – серебро тянет за галоген, иди-ка сюда, дружок, брось ты этот углерод, в саже измажешься, а у меня тут блеск, серебро, и все такое. Но нет, углерод не отдает галоген, пока не получит взамен нуклеофил в переходном состоянии SN2-процесса. Серебро изменяет структуру переходного состояния, увеличивает расстояние углерод-галоген, а это приводит к развитию положительного заряда на углероде, делает его отдаленно похожим на карбокатион, а переходное состояние процесса на SN1. Получаем SN1-подобный SN2-механизм.
Вот. И из этого Корнблам и формулирует то, что потом назовут правилом Корнблама – факторы, увеличивающие карбокатионный характер переходного состояния SN2-замещения способствуют образованию продукта замещения по центру с большей электронной плотностью (читаем – с большей электроотрицательностью). И уже сразу видим одну проблему: хоть Корнблам и максимально аккуратен и корректен в этой гипотезе, но даже он допустил одно необоснованное обобщение. Он говорит о факторах во множественном числе, хотя единственный фактор в его работах – влияние серебра Ag(I).
Но в конце статьи он подбирает примеры реакций из литературы, и ищет там похожие вещи. Например, он вспоминает про то, что еноляты кетоэфиров и нитронаты алкилируются диазометаном по кислороду, утверждая, что диазометан это такая форма метильного катиона. Не вполне понятно правда, откуда он взял эти результаты, так как нормальной ссылки в статье нет – увы, в старой химии допускалось использование ссылок на частные сообщения и всякую дребедень. Очень хорошо, что с этим давно покончено.
Но он делает вывод, что обнаружил очень важный принцип, который станет ключом к куче новых открытий и методов, к управлению селективностью и вообще революции в органической химии. После чего … слинял из этой темы навсегда. Вероятно, просто попробовал что-то еще придумать, но не получилось и он переключился на другие исследования, в частности он был одним из первооткрываетелей механизма SRN1. Зато на освободившееся место ринулась целая толпа желающих эти самые открытия открыть. Но это произошло не сразу, а после еще одного волнительного достижения.
И что было дальше?
Внимательный читатель, а я знаю, что такие точно есть, наверняка спросит – а что это мы до сих пор не упомянули теорию жестких и мягких кислот и оснований (ЖМКО). Разве это всё не про жэмэкао? Нет, во время исседований Корнблама ЖМКО ещё нет, оно появится почти через 10 лет. Эту концепцию впервые опубликовал выдающийся американский неорганик Ральф Пирсон в 1963-ем. Ральф Пирсон – не органик, он неорганик, и в органику хоть иногда и лезет, но очень робко и почти сразу начинает нести вздор. К счастью, как приличный ученый он понимает, что это не его, и поэтому такие вылазки редки и очень лапидарны (если кто не знает, это дурацкое слово отсылает к надписям на могилах, эпитафиям, они должны кратко характеризовать покойных, и поэтому все, кто любит это слово, невольно делают экскурсию на кладбище; я больше не буду). Тем не менее, в конце концов, когда исчерпалось всё что он мог написать про неорганику, он таки полез и в органику, но об этом чуть ниже.
Просто напомню, что это во-первых концепция – а это именно концепция, а не теория, как её любят называть – до теории там много чего не хватает, в частности убедительной и непротиворечивой формулировки, которую можно было бы фальсифицировать, то есть опровергнуть. Если какое-то высказывание кажется вам неопровержимым, то это плохо, а не хорошо, потому что причина “неопровержимости” в большинстве случаев состоит в отсутствии сущностного высказывания, которое можно было бы попытаться опровергнуть. В этом смысле ЖМКО похоже на марксизм-ленинизм, оно всесильно, но не потому что верно, что просто невозможно подтвердить, а потому что быстро поселяется в тысячах голов и эти головы напрочь сносит видимостью простых ответов на сложные вопросы. Это вам раньше надо было кропотливо и усердно создавать государственные институты, веками шлифовать законы, развивать экономики или разбираться почему одни реакции идут так, а другие не так – а теперь, когда у вас есть в башке Ленин или ЖМКО, – можно по быстрому сварганить переворот и потом сто лет барахтаться в крови и дерьме, или на любой вопрос отвечать жёское-к-жёскому-мяхкое-к-мяхкому и вся недолга, а кто там жёсткое и кто мягкое, и так ли это на самом деле, не важно.
ЖМКО это методологическая концепция, и в этом качестве она неплоха именно как идея чисто методологического свойства. Это важно понимать, потому что любая методология сама по себе ничего не объясняет, она только помогает более-менее ёмко сформулировать научное высказывание, которое дальше должно быть разработано с помощью нормальных инстументов науки – экспериментов и настоящих теорий. Мы в химии любим такие нечеткие вещи и знаем их десятки – они помогают нам быстро классифицировать процессы и вещества, но – только для того, чтобы после заняться ими получше. Если мы застреваем на уровне методологии, мы успешно обманываем сами себя, выдаем красивые слова за настоящее решение или анализ.
Концепция ЖМКО относится только к кислотам и основниям и только типа Льюиса – тем самым, которые образуют (или не образуют) донорно-акцепторные связи и координационные структуры. Она очень приблизительно делит все колоссальное множество таких кислот и оснований на две пары подмножеств, и говорит, что связи легче и прочнее образуются при сочетании подобных пар. Нигде при этом не говорится, что сочетание жесткий-мягкий невозможно – таких сочетаний не меньше чем “правильных”, но они действительно в массе, в среднем, в общей тендениции, на глаз – немного слабее, жиже, реже, и часто при первой возможности приводят к обменам на правильные части. И в сравнении двух реагентов есть смысл в качественной характеристике жёстче/мягче, это очень поверхностное, но полезное правило сравнения, с него можно начинать анализ явления, но никогда не нужно этим заканчивать – это смешно. В этом отличие этой концепции от более строгих. Кислоты и основания – это теория – у нас есть критерии, позволяющие не путать одно с другим, а кто спутает, тот неуч. Нуклеофилы и электрофилы – тоже вполне теория, и тоже есть критерии. Может ли кислота быть основанием? – может, но мы знаем, как это именно выяснить из экспериментальных данных и не удивимся. Нуклеофил электрофилом – то же самое. А теперь попробуйте выяснить, как точно определить, кто жесткий, а кто мягкий? Вода и аммиак – жесткие или мягкие? Это смотря кто спрашивает. Если кто-то из комнаты, где изучают комплексы алюминия, то жесткие. А если из комнаты, где изучают присоединение по Михаэлю, то уже мягкие. И так далее. В химии и сам Пирсон, до конца мечтавший сделать из концепции настоящую теорию, и многие другие предлагали много количественных характерисик жесткости и мягкости. Самые комические называются “абсолютной жесткостью” и такой же мягкостью – комические, потому что про этот абсолют что-то слышал один химик из ста, а пытался применить один химик из тысячи – хорош однако абсолют.
Так или иначе, но параллели между кислотами и электрофилами, основаниями и нуклеофилами – это общее место теории. Поэтому когда люди увлеклись ЖМКО, эту параллель не могли не активировать, и так случился перенос понятий ЖМКО на электрофилы и нуклеофилы. Да, в этом есть некоторый смысл, птому что жёсткость традиционно ассоциируется с зарядом, а мягкость с поляризуемостью, и тогда, например. хорошо нам известное различие между нуклеофилами второго периода и третьего-шестого периодов (с запасом) волнительно смахивает на жёсткость-мягкость. Или идея о том, что силилирующие агенты в отличие от алкилирующих жёсткие, ведь на менее электроотрицательном кремнии больше заряд, и он сам выбирает именно зарядовый контроль, атакуя в тех же енолятах или фосфонатах кислород, а не углерод или фосфор. Ну и так далее. Это очень привлекательно, это волнует, вспенивает кровь (берегитесь кессонной болезни), вам кажется, что вы прямо рассекаете замыслы Природы и штампуете новые законы реакционной способности – SN2 – это про мягкость, SN1 – про жесткость; 1,2-присоединение – про жесткость, 1,4 – про мягкость; замещение – про мягкость, элиминирование – про жесткость, и так далее. Про это написаны сотни статей и диссертаций, и книг. Увы, куда ни копни хоть с минимальной долей скепсиса и существенных вопросов – везде облом.
Именно Ральф Пирсон первым решил закинуть свои ЖМКО-идеи в органику, но поскольку в органике он ну совсем не петрил, он, как принято в приличных странах, просто поручил заняться этой темой своему студенту (постдоку, кажется) из Норвегии Юну Сонгста, что и привело к написанию статьи, которая вот прямо так и называется: Application of the Principle of Hard and Soft Acids and Bases to Organic Chemistry (Ralph G. Pearson, Jon Songstad J.Am.Chem.Soc., 1967, 89, 1827). В конкурсе на самую идиотскую статью всех времен и народов это, я уверен, один из самых достойных претендентов на второе место (почему на второе – потому что первое занято). Хладнокровный викинг тянет в копилку теории своего начальника всё, что сможет разглядеть в учебнике органической химии, дополняя это уж совсем смелыми пророчествами типа того, что он уверен, что обязательно рано или поздно будет открыта реакция обмена азота на фосфор в аминах, то есть прямой путь из аминов в фосфины (почему не в арсины, стибины и висмутины осталось неясным, видимо, Таблицы Менделеева под рукой не было, Сонгста в отличие от своего начальника именно органик, а органики раньше очень редко заглядывали ниже 3-го периода). Забавно, что он заметил и работу Корнблама, но посвятил ей всего две строчки, тоже разглядев там нечто жёстко-мягкое, но без большой уверенности.
Дальше дело приняло совсем комический оборот, потому что эта идея всё же запала в душу молодого норвега, и первое, что он сделал, вернувшись на родину в Берген и приступив к собственным исследованиям, это решил порадовать учителя и экспериментально продемонстрировать мощь теории, для чего он именно и обратился к Корнбламу, и решил сделать самую настоящую SN1-реакцию с амбидентным анионом, цианидом – по теории это уж точно должно было дать изоцианид. Увы, самый больший выход изоцианида не превышал 10%, а в большинстве условий – а надо отдать должное Юну Сонгста, он попробовал гораздо больше способов ввести цианид в реакцию, потому что в это время уже известны принципы межфазного переноса (в работе использована растворимая в органике соль цианид тетрафениларсония, что снимает все вопросы хотя бы относительно эффектов гетерогенности) – и почти везде образовывался исключительно тритилцианид (нитрил трифенилуксусной кислоты). Особенно интересен результат, когда используют добавку перхлората лития – это так называемые специальный солевой эффект, способствующий разделению ионных пар и образованию более свободного карбокатиона) и низкую температура реакции для того чтобы исключить эффекты термодинамики – и… получают чистый нитрил. Сонгста обнаружил еще и легкую перегруппировку тритилизоцианида в цианид прямо при комнатной температуре в отличие от других изонитрилов, то есть если немного изоцианида и образуются. то только из-за перегруппировки и образования равновесной смеси, что очень похоже на поведение триметилсилилцианида. В общем, не работает ЖМКО в Корнбламе, и это, как получается, и установил ученик Пирсона Юн Сонгста еще в 1971 году в очень тщательно сделанной работе (T. Austad, J. Songstad, L. J. Stangeland, Acta Chem. Scand. 1971, 25, 2327 – 2336), увы, на это никто не обратил внимания, потому что когда идея начинает овладевать массами, все, что ей не соответствует игнорируется с порога.
А кто же тогда переписал правило Корнблама в стиле ЖМКО? Чёрт знает, я не знаю пока, если раскопаю, расскажу когда-нибудь, хотя это не самое приятное занятие – разбираться в заблуждениях, когда на свете так много позитивных достижений. Но боюсь это не был кто-то один, уж больно это очевидно и соблазнительно, так что небольшая драка могла случиться за первенство. Скорее всего, это такое коллективное озарение. Теоретическую базу под это подвели очень популярные в конце прошлого века теоретики Жиль Клопман (родом из Бельгии, но работал в США) и Лионель Салем из Парижа – именно они придумали термины зарядовый и орбитальный контроль как такое квантовохимическое обоснование взаимодействиям жёсткий-жёсткий и мягкий-мягкий, и даже нарисовали удивительное совершенно теоретическое уравнение, которое выражает этот принцип, но у любого нормального химика вызывает только неуютное воспоминание об экзамене по матану на втором курсе – куда засунуть реальные вещества в это уравнение установить с тех пор никому не удалось. Теоретиками и особенно методистами Клопман и Салем при всём при том были классными, и книжка их многих химиков научила любить орбитали. Я обожал эту книжку – ее перевели в СССР в 1980-х и неплохо издали в “Мире” – тогда казалось, что щас мы эту и ещё несколько таких книжек прочитаем, и вся органическая химия начнёт перед нами маршировать в стройных колоннах (дополнение – меня немного подвела память, но посидев-подумав, я вспомнил, что книжек было даже две и одна из них с картинками, но почти без текста). Это обычная проблема талантливых теоретиков – они умеют увлечь своей наукой, но поскольку не совсем сами понимают, как эта наука связана с реальностью, часто впадают в раж объяснения всего одним способом, а это в химии никогда не проходит.
В результате где-то годов с 1970-х в учебниках и не только стала появляться совершенно другая формулировка правила Корнблама.
- Во-первых, очень часто вместо переменного переходного состояния стали говорить конкретно про SN1 и SN2-механизмы, иногда чуть-чуть смягчая первый на SN1-подобный.
- Во-вторых, в амбидентных анионах нашли жесткий и мягкий центры. Это вроде совсем просто – более электроотрицательный элемент жесткий, менее – мягкий. В этом есть некоторый смысл, и можно проверить по координационной химии, как связываются эти анионы с разными металлами. Увы, уже на самом главном амбидентном анионе, цианиде, эта идея с треском проваливается, так как даже в соединениях с хрестоматийно жесткими непереходными металлами цианид почти всегда связан углеродом, а не азотом; а когда связь становится близкой к ионной, начинает крутиться как ненормальный – видимо, сам не в курсе каким концом надо подставляться. Но ладно, не будем брюзжать, это хотя бы похоже на правду.
- Ну и в-третьих, правило начинает звучать как навязчивый совет – в SN2-замещении амбидентный анион идет мягким концом, в SN1 (или SN1-подобном) – жестким концом. Причем, напомню, настоящее правило Корнблама просто обещало тенденцию в изменении пропорции продуктов. А перетолкованное обещало полную дивергентность – или одно, или другое. Удивительным образом обещание многие восприняли за доказанный факт, не удосужившись проверить, много ли на деле описано таких фактов.
Это было понятно и привлекательно, и именно так это и восприняли. Я тоже, совершенно не отрицаю этого, потому что обаяние ЖМКО в прошлом веке было совершенно непреодолимым. Манера называть электрофилы и нуклеофилы мягкими и жесткими настолько въелась, перешла на инстинктивный уровень. Очень похожая концепция возникла про 1,2- и 1,4-присоединение к акцепторам Михаэля. Вот это выглядит совсем безобразно, и я очень быстро стал в этом сомневаться, потому что сам чёрт никогда не сможет объяснить, отчего аммиак и амины вдруг так помягчели, а уж фокусы с купратами и литийорганикой совсем выглядели как химическое фиглярство – там механизмы просто разные и никакого отношения ЖМКО не имеет и не может иметь.
С замещением все было не так просто, потому что никто толком не знал, что там и как получается. Когда мне лет 15 назад понадобились изоцианиды, я понял, что замещением их почему-то никто не получает, а только дегидратацией формамидов (или даже совсем историческим способом Гофмана). Тем не менее, это мало кому нужно, поэтому в основном правило Корнблама, перетолкованное в ЖМКО, рулит. При этом, немецкий профессор Герберт Майр, очень много занимавшийся расчисткой хрестоматийных механизмов и создавший неплохую унифицированную шкалу нуклеофильности (она как и все другие нафиг никому не нужна, но хотя бы выглядит аккуратно и убедительно), методично собрал литературные данные по всем типичным амбидентным нуклеофилам, и сам переделал много реаций, и убедительно показал, что правило Корнблама, хоть в старом виде, но тем более в жмко-шном, вообще никак не работает и не обладает даже мизерной предсказательной силой (H. Mayr, M. Breugst, A. R. Ofial Farewell to the HSAB Treatment of Ambident Reactivity Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6470 – 6505). И с тем же цианидом – всегда – получаются цианиды, а не изоцианиды, даже если брать самые настоящие карбокатионы, в химии которых Майр особенно хорошо разобрался. Да собственно мы уже видели, что самый большой гвоздь в эту идею вбил уже ученик Пирсона Сонгста, как раз когда попытался проверить на деле учение, и обнаружил, что самый хрестоматийный тритильный карбокатион никакого изоцианида не даёт. С некоторым другими анионами возникает проблема изомеризации, то есть дело не в ЖМКО, а в обычном термодинамическом контроле. И так далее. В общем, печальная картина…
Но нет, есть и хорошие новости. Есть серебро, именно с ним сделал все свои работы Корнблам, и с серебром получается нечто интересное, и не все потеряно даже для изоцианидов. Но дело вовсе не в оттаскивании галогена и не в смене механизма или переходного состояния на SN1. А в чём?
Как прикрыть мягкое место?
Нуклеофильное замещение с цианид-ионом никогда не дает изоцианиды – утверждает Майр (Alexander A. Tishkov, Herbert Mayr Ambident Reactivity of the Cyanide Ion: A Failure of the HSAB Principle Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 142 –145). Но с 19 века известно, что реакция иодпроизводных с цианидом серебра может давать изоцианиды. Увы, это не очень надежно. Но разгадка проста и давно известна – надо взять не цианид калия и не цианид серебра, а эквимольную их смесь. В этой смеси образуется комплексный ион Ag(CN)2– и он реагирует с галогенпроизводными с образованием изоцианидов, правда и здесь есть сложности – лучше иметь готовый комплекс. Удивительно, но первая работа была сделана норвежскими химиками еще в 1974 году. И сделал с сотрудниками тот самый Юн Согста, которому Пирсон поручил принести свет ЖМКО в оганическую химию, и который так удачно этот свет немного притушил по возвращении на родину. Они получили готовый комплекс и показали, что он реагирует в галогенпроизводными с образованием изоцианидов селективно (Engemyr, L. B.; Martinsen, A.; Songstad, J.; Schäffer, C. E.; Bjørseth, A.; Powell, D. L. Acta Chem. Scand. 1974, 28A, 255−266). Даже иодистый метил дает изоцианид, а уж метил никто не заподозрит даже в намеке на SN1.
Но вообще реакции идут тяжело и обычно только с очень активными субстратами. Это неудивительно, если мы поймём, что нуклеофилом в этой реакции является именно комплекс, а углеродный конец у него просто закрыт металлом, потому что, и это уже чистая ЖМКО, в комплексах мягкие катионы (серебро – эталон мягкости, поздний низковалентный переходный металл) координируются по мягкому концу лиганда. Впрочем, мы уже выяснили, что всегда координируется. Итак, вот он принцип вместо Корнблама:
Хотите реакцию по жесткому концу, прикройте мягкое место
Любые нехимические интерпретации этого принципа да будут на вашей совести. Но – мы теперь отлично понимаем роль солей серебра в работе Корнблама, и вообще навязчивое обращение к солям серебра вообще всегда, когда речь заходила про алкилирование амбидентных анионов – но дело оказывается, не в оттаскивании галогенида и не в SN1-подобии, а в координации серебра по мягкому центру аниона. К сожалению, если это не комплекс, а просто соль серебра, при растворении лиганд из кристаллической решетки частично уходит в свободное плавание, поэтому не получается чисто реакция по жесткому концу. Нужно обязательно надежно прикрыть мягкое место. В комплексе с серебром углерод закрыт металлом, и для алкилирования остается только азот. Нуклеофильность азота в лиганде, очевидно, так себе, поэтому приходится или использовать довольно жесткие условия даже с иодистым метилом, либо брать активированные галогенпроизводные бензильного или бензгидрильного типа. Играет ли какую-то роль серебро в дополнительной активации связи C-галоген, сказать трудно, возможно играет, но это не главное в этой реакции, которая к тому же для практического применения малопригодна, уж больно узок круг субстратов, для которых это работает. Если и играет, это не может быть серебро из той же молекулы комплекса, потому что вся конструкция переходного состояния линейна и от серебра до галогена очень большое расстояние. Но как только реакция начинается, в системе образуется координационно ненасыщенное серебро, которое может второй молекулой помогать по обычному механизму кислотного катализа.
Есть еще один способ закрыть мягкое место, даже чаще используемый – это применение в качестве источника изонитрильной группы уже упоминавшегося триметилсилилцианида, а это легкодоступный продажный реагент. Это плохой нуклеофил, как все нитрилы, но в присутствии активирующих катализаторов, всяких кислот Льюиса – таких протоколов опубликовано несколько – в частности, того же серебра, дает продукт алкилирования с более активными SN2-субстратами типа бензильных галогенидов, который раствором фторида (обычный прием для удаления кремниевых групп) превращается в изоцианид. Вот например, работа японцев Ёсикадзу Китано с сотр. (Kitano, Y.; Manoda, T.; Miura, T.; Chiba, K.; Tada, M. A Synthesis 2006, 405−410) годная для получения бензильных изоцианидов. Очень показательно для японской и вообще восточной химии, где задачи ставит начальник, а выполняют задачи в другой комнате подчиненные, которые не смеют слова сказать против указаний начальника, и пока не получат выход в 99% (98 уже неприемлемо) не смеют показываться. В начале работы делают обычную оптимизацию и три соли серебра – перхлорат дает выход 99%, а борфторид или трифлат – 98%. Поэтому выбирают перхлорат и делают дальше работу с ним. Проблема в том, что перхлорат серебра это крайне неприятное соединение, про которое, и это многие знают, кто с ним когда-нибудь пытался работать, известно, что оно может долбануть просто так без всяких видимых причин, как будто в каждом кристаллике заделан таймер со взрывателем, заведенный на случайное число. Никогда не работайте с ним в количествах больше пары десятков миллиграмм. Борфторид или трифлат безопасны, и не сильно отличаются по доступности.
Еще чаще встечаются работы, в которых инициируют образование карбокатиона (это то, что на страничке про SN1 я назвал принудительным SN1, хотя это чисто мой термин и в литературе вы его не встретите, но смысл он передает – вы не ждете спонтанной ионизации субстрата, а отрываете уходящую группу кислотой Льюиса) в присутствии TMSCN, растворитель при этом не должен вызывать сольволиза и быть инертным, например, какое-то хлорпроизводное. В последние 20 лет таких работ стало немало (можете посмотреть недавний микрообзорчик ACS Omega 2020, 5, 4719−4724), а первые синтезы такого типа восходят аж к Кори, который однажды таким образом завершил полный синтез одного метаболита из морских беспозвоночных – эти прикольные существа вполне справляются с синтезом изоцианидов и потом пугают ими своих врагов; изоцианидов немало в таких существах и их находят всё больше). Тетрахлорид титана расщепляет трифторацетаты, карбокатионы затыкает TMSCN (на схеме они показаны одновременно, но конечно, это стадийный процесс, и это не карбокатионы, а ионные пары, но все это не важно) и после гидролиза получаются две изоцианидные группы. Поскольку реакция идет через карбокатионы, она совершенно нестереоселективна – образуется смесь всех возможных диастереомеров, которые делят хроматографией. Немного несовременно, но это 1987 год и один из первых синтезов природных изоцианидов.
В общем, этот прием – прикрыть мягкое место (есть и еще варианты с фосфорными реагентами, да и явно можно немало другого придумать) и бросить хоть в SN2 хоть в SN1 – вполне работает, и статей таких уже много. Но хорошего протокола, пригодного не только для отдельных субстратов пока не получилось. А изоцианиды очень нужны. В современном синтезе, напрмиер, очень популярны две похожие многокомпонентные реакции, конденсации Пассерини и Уги, и для них нужно много разных изоцианидов, чем больше тем лучше. Поэтому над синтезом изоцианидов работают.
Но до сих пор их обычно получают одним способом – из формилированных аминов (монозамещенных формамидов) формально дегидратацией, но на самом деле созданием хорошей уходящей группы и элиминированием в присутствии простого основания. Хорошую уходящую группу делают кучей способов – фосфорилированием, сульфонилированием, ацилированием – помягче и погрубее, чаще in situ, реже по стадиям. Протоколов таких полно. Если изоцианид кристаллический, это вообще самая обычная органика, никаких проблем. Если жидкий, и еще хуже высококипящий, проблемы есть, так как при перегонке их ни в коем случае нельзя перегревать, нужен адекватный задаче вакуум.
Вот так это делают, если немного подробнее. Обычно используют по традиции реагенты типа оксихлорида фосфора (в этом случае происходит фосфорилирование, условно с дихлофосфатным остатком, хотя в рекции можно использовать все три хлора, а значит и весь набор фосфорильных остатков по дороге, такие вещи редко расписывают подробно) или фосген (в этом случае уходящая группа особенно хороша, потому что она немеделнно разлагается в углекислоту). С фосгеном работать желающих мало (было много, но куда-то пропали, ищут, не нашли), но у него есть отличные и удобные заменители – жидкий дифосген (трихлорметильный эфир хлоругольной кислоты) и кристаллический трифосген (трихлорметильный эфир угольной кислоты), они малолетучи, но при этом невероятно гигроскопичны, и разлагаясь на влажном воздухе успевают выделить фосген – так что если будете с ними работать, соблюдайте крайнюю осторожность, так как это очень агрессивные реагенты, реагируют они даже более бурно, чем оксихлорид фосфора и всегда требуется сухая посуда и растворители и очень эффективное охлажение реакционной смеси. Текущие капельные воронки с этими реагентами приведут к беде. Оксалилхлорид – еще один удобный реагент, но он дороже и иногда может выдать непредвиденный продукт, успев проацилировать два моля формамида, поэтому его применяют нечасто. В принципе, годятся и сульфонилирующие агенты типа мезилхлорида, и такие методики есть, но нечасто, так как выходы обычно сильно хуже. Похожая история и с хлористым тионилом. Если внимательно искать, можно найти и что-то более современное, но популярности все это не получило, и изоцианиды до сих пор получают почти всегда или с оксихлоридом фосфора или с фосгеном и его суррогатами.
Требующиеся для этой реакции формамиды получаются легко, так как это просто амиды муравьиной кислоты, и все способы получения амидов хороши, только не надо забывать, что у муравьиной кислоты нет хлорангидрида, и труднодоступен ангидрид, существующий только в разбавленных растворах. Поэтому обычно берут сложные эфиры, например, весьма легкодоступный этилформиат, и производят переамидирование. За счет высокой электрофильности карбонила в производных муравьиной кислоты (это такая же история как разница между альдегидами и кетонами) эти реакции идут довольно легко просто при кипячении несколько часов с избытком. Реакцию можно катализировать разными кислотами Льюиса, но это усложняет выделение продукта и часто проще погреть подольше.
Довольно часто вместо эфира берут просто муравьиную кислоту – реакцию прямого амидирования выхывают многие кислотные катализаторы и сшивающие реагенты. Методик в литературе десятки.
Есть еще второй, намного более узкий, но очень симпатичный метод получения формамидов не из аминов, а из активированных субстратов для SN2. Активированные нужны потому, что используется довольно необычный и не очень сильный нуклеофил – диформиламид натрия. Эта штука очень легко получается, если долго-долго-долго крутить на роторе и сильно греть раствор метилата натрия в формамиде, пока вся масса не закристаллизуется. Это довольно любопытная реакция, которую можно назвать “что делать, если деваться некуда”. Сопряженное основание формамида присоединяется по карбонилу второго формамида, и тетраэдрический аддукт выбрасывает аммиак (протон берется из среды), который улетает и это смещает равновесие; равновесие дополнительно смещается депротонированием – такой двойной амид имеет довольно кислый протон на азоте.
Натриевая соль этого соединения в твердом виде годами лежит в банке в морозилке, и всегда готова заместить что-нибудь несложное (галоген в эфирах галогенуксусных эфиров, бензилгалогенидом и т.п.). Поскольку нуклеофил это довольно дохлый (делокализован как в енолятах, поэтому это тоже амбидентный нуклеофил, с мягким азотным концом), замещение делают грубой силой, долго нагревая смесь с субстратом в смеси формамида и диметилформамида. После реакции добавляют воду и просиходит спонтанный гидролиз одной из формильных групп. Кроме препаративной пользы видим и еще один амбидентный нуклеофил, подчиняющийся той же тенденции – в SN2-замещении образуется продукт по менее электроотрицательному (мягкому) центру.
А любое ли мягкое место можно прикрыть?
Пока мы разобрались с тем, как это действует на примере селективного получения цианидов. Немного морочно и не очень практично, но работает вполне убедительно. А что с другими амбидентным нуклеофилами?
Здесь нет хорошего ответа, потому что ясно, что для каждого придется прорабатывать свою химию. При этом, например, в конкуренции азот – кислород бывают и хорошие примеры. Вот, например, довольно свежее исследование с более сложным нуклеофилом – α-пиридоном. Сопряженные основания α-пиридонов алкилируются в SN2-замещении по азоту, который мы считаем мяким центром, так что все хорошо. Присутствие солей серебра вроде бы направляет реакцию на кислород, и такой пример был еще в той исторической работе Корнблама. В довольно свежей работе (Yi-Gui Wang, Ericka C. Barnes ACS Omega 2018, 3, 4557−4572) вполне убедительно на современном уровне показано, что здесь тоже работает эффект блокировки мягкого места катионом серебра, а не правило Корнблама в трактовке ЖМКО – но комизм в том, что авторы настойчиво уверяют, что это у них просто прекрасный пример работы правила Корнблама и принципа ЖМКО. В этой работе использована заведомо SN1-реакция, хорошо известная еще из старой немецкой химии – получение гликозидов по Кёнигсу-Кнорру (это не великий Людвиг Кнорр, а более ничем не известный однофамилец). Как мы уже замечали, в старой химии очень любили толкать реакции замещения солями серебра, и это одна из таких реакций. Карбонат серебра вызывает замещениее на аномерном центре с образованием гликозидов, причем реакция происходит с обращением, как будто это SN2, но это SN1 с содействием, которое одновременно закрывает одно из направлений приближения нуклеофила. Вот как выглядит классическая реакция Кёнигса-Кнорра с современной стереохимической интерпретацией. α-Форма ацетилированного 1-бромглюкозида – бром здесь очень активен, так как при ионизации легко получается карбокатион, причем стабилизированный дважды, и мезомерным донорным эффектом кислорода и хелатной координацией ацетатной группы. Такие ионы, их принято немного странно называть оксокарбениевыми (другие примеры таких ионов мы нередко видим в других местах, например, в пинакон-пинаколиновой перегруппировке или кислотном катализе енолизации), очень важны в химии углеводов – в образовании и расщеплении гликозидов и других реакциях. Механизм, таким образом, это SN1 (но не SN2 с содействием, потому что в этом случае уходящая группа должна была бы быть с другой стороны). Координация ацетата просто осуществляет экранирование одной из сторон катиона. Так или иначе, этот ион дальше быстро реагирует с спиртом или другими нуклеофилами, причем относительно исходного наблюдается обращение конфигурации.
И вот авторы работы вознамерились гликозилировать производные 5-фторурацила, а это амбидентный наклеофил, который обычно алкилируется по азоту, а нужно было по кислороду. В присутствии соли серебра так и получилось, причем расчеты и еще кое-какие данные показали, что серебро координируется по азоту урацила, оставляя для атаки кислородный нуклеофильный центр, так что это вполне типичный случай блокировки мягкого центра.
Авторы, тем не менее, настойчиво уверяют, что хотя блокировка и явно имеет место, это не главное и не объясняет кинетики. А главное это то, что строго соблюдается правило Корнблама, ведь реакция идет через SN1-подобное (да даже просто SN1, что мелочиться) и именно поэтому получается продукт по жесткому центру. Специально акцентирую на это внимание, чтобы показать, насколько глубоко проникла ЖМКО и Корнблам в химию, и в 2018 году не сдает позиций, хотя авторы отлично знают и явно полемизируют с работой Майра, которую мы разобрали выше.
А что там с остальными основными амбидентными нуклеофилами. Увы, там все совсем плохо. Ни правило Корнблама, ни ЖМКО там не работают, и иногда даже не поймёшь по какой причине. Сильно углубляться уже не будем.
Цианат-изоцианат это совсем плохая система. Здесь Корнблам и ЖМКО отдадут SN2 замещение по азоту, и SN1 – по кислороду. В первом случае должны получиться изоцианаты, во втором цианаты. В реальности всегда получаются изоцианаты, даже в присутствии солей серебра, но здесь проблема в том, что алкильные цианаты просо неустойчивы и сами перегруппировываются в изоцианаты. Малая устойчивость цианатов, в сравнении с изоцианатами легко понять, если присмотреться к структуре, а в этом смысле они изоэлектронны алкоксиацетиленам – мезомерный донорный эффект сильно дестабилизирует тройную связь, там и так полно электронов, а её ещё суют. Поэтому они ищут все пути, чтобы уйти от такой структуры, перераспределив электроны и образовав кумуленовую структуру изоцианата. Насколько можно судить, перегруппировка, это атака одной молекулы изоцианата на другую – просто нуклеофильное замещение со стороны азота.
Их, цианаты, можно получить альтернативными способами, например, электрофильным цианированием спиртов, и все это наблюдать. Цианаты поэтому вещества не очень полезные (речь идет только про алкильные, но поскольку мы говорим про нуклеофильное замещение это ограничение разумно), а изоцианаты – очень полезные, но получают их чаще действием фосгена на первичные амины.
Пара тиоцианаты(роданиды) – изотиоцианаты ещё противнее, птому что там правило Корнблама и ЖМКО прелсказывают образование именно первых, по сере. Но они тоже подвержены перегруппировке в изотиоцианаты, поэтому там все очень сложно, данные довольно противоречивы. Эту группу много применяли при изучении процессов с участием карбокатионов, но в этих работах везде слишком частные случаи и очень специальные структуры. Я не вижу смысла это обсуждать в наше время.
Алкилирование нитрита с образованием нитросоединений и эфиров азотистой кислоты мы уже подробно разобрали с работой Корнблама. Вообще это тот нуклеофил, у которого наименьшая разница между нуклеофильными центрами, поэтому в большинстве случаев реакции неселективны и дают оба продукта. Поэтому их не любят и стараются получать нитросоединения другими путями, а нитриты получаются проще чем что бы то ни было – азотистая кислота и ее производные нитрозируют спирты почти мгновенно и количественно. Кстати, это очень важные в химии соединения, один раз даже принесли нобелевскую премию, но это другая тема.
Подведём итоги
Амбидентные нуклеофилы есть и их очень много. Это не только хрестоматийные ионы типа цианида и нитрита, но и огромное количество органических соединений, особенно много таких среди гетероциклов – тысячи. Слово “амбидентный” кстати не ограничивает такие системы двухцентровыми: амби– означает возможность выбора (это просто или по-латински), а значит желающий позабавиться может состряпать нечто с десятком нуклеофильных атомов разного типа, и заняться вопросом, какой из них будет реагировать.
Тем не менее, обычно центров два. Нас интересуют те, у которых это разные элементы (одинаковые элементы тоже могут давать амбидентные системы, возьмите, например, несимметричный гидразин, и увидите и там тоже проблему выбора). Еще нас интересуют конкретно нуклеофилы по обоим центрам (оба атома имеют свободные пары) и реакция алифатического замещения (хотя в ароматическом тоже есть такая проблема, но там все еще хуже).
Еще мы смиряемся с существованием концепции ЖМКО, применяя ее в первую очередь к кислотам и основаниям Льюиса, а значит к лигандам. Амбидентный нуклеофил точно является бидентатным лигандом, и оба центра в таком по определению являются основаниями Льюиса (Бренстеда тоже, но эта теория точно не имеет никакого отношения к ЖМКО). Значит, мы можем применить ЖМКО именно к основанию (лиганду) и найти в нем более мягкий и менее мягкий центр (обратите внимание, что это более компромиссная формулировка, чем просто бинарное сопоставление мягкий против жёсткого)
- Первый вывод, который можно сделать – в большинстве случаев в реакциях алифатического нуклеофильного замещения преимущественно образуется продукт по более мягкому (для удобства, просто мягкому) центру. Это объясняется просто – в таких частицах почти всегда высшей занятой орбиталью (ВЗМО) является орбиталь с большим весом на таком центре. Это в свою очередь, тоже просто – таким парам должна отвечать так называемая несвязывающая орбиталь, а она по определению находится наверху стопки занятых – но в реальных МО (это значит – не нарисованных от фонаря, а полученных каким-то расчетом, неважно каким методом и какой сложности) не бывает чистых несвязывающих почти никогда, а вместо них возникает высшая занятая (ак правило связывающая, но она иногда и разрыхляющей может оказаться, хотя это большая редкость, только в соединениях самых электроотрицательных элементов)
- Продукт по мягкому центру образуется в замещении и по бесспорному SN2-механизму, и по SN1- или SN1-подобному механизмам. Никакой определенной тенденции на большом массиве данных не просматривается. Отклонения это или ошибки, или неверные интерпретации, или особые случаи – в химии всегда такие бывают, но это всегда имеет какое-то особое объяснение, никак не использующее ЖМКО.
- При желании можно использовать терминологию “мягкий нуклеофильный центр”, “более мягкий центр”, “замещение по мягкому центру” – это просто удобно, хотя и не имеет существенного смысла. А вот говорить про мягкие электрофилы вообще нет никакой возможности так как нет никаких данных, позволяющих определенно классифицировать электрофилы по ЖМКО.
- Замещение по другому центру (менее мягкому, более жёсткому, просто жёсткому – годится любое определение. так как это опять для удобства, а не смысла) определяется не механизмом замещения, а блокировкой мягкого центра любым способом – комплексообразованием с серебром (но и другие металлы наверняка можно использовать, прежде всего такие как таллий и ртуть, но это для тех, кому терять нечего; я уверен, что и переходные металлы могут пригодиться), или использаванием реагента, в котором этот центр просто занят. Никакого отношения ни к правилу Корнблама, ни к так называемому зарядовому контролю это направление реакции не имеет. К концепции ЖМКО имеет и самое непосредственное, потому что блокировка координацией осуществляется в соответствии с предпочтениями комплексообразования, то есть опять выбирается мягкий центр, но не для реакции, а для блокировки. Именно отсюда и появилось это недоразумение, что именно реакция направляется на жесткий центр. На что осталось, на то и направляется.
- В целом, история с выбором направления замещения в амбидентных нуклеофилах с помощью правила Корнблама (в любой формулировке) или просто представления о комбинации нуклеофильного и электрофильного реагентов в соответствии с ЖМКО откровенно не находит подтверждения в экспериментальных данных, она последовательно опровергнута на тех частицах, с которых эта история и начиналась, и в современной химии не используется (по причине бесплодности). Никакого смысла держаться за неё нет.