Эпоксиды или оксираны

Оксираны похожи на циклопропаны. А насколько похожи? А что мы вообще знаем про циклопропаны? Увы, я до сих пор не сподобился написать про эти восхитительные треугольнички, поэтому придётся здесь начать с краткого описания структуры циклопропанов, а дальше мы попробуем понять, что общего между просто треугольничком, и треугольничком с кислородом в одной из вершин.

Циклопропан это не просто еще один циклоалкан. Это совершенно особое состояние углерода в органической молекуле, не сводимое к тому, что мы знаем: алканам, алкенам, алкинам, то есть трём типам гибридизации: sp³, sp², sp. А про те состояния мы можем сказать не только обычное: тетраэдр, треугольник, линия – но и то, что все связи, исходящие из углерода данной гибридизации этой гибридизации и соответствуют. То есть, например, если у нас фторхлорметанол, то связи C-F, C-Cl, C-H, C-OH обслуживаются одинаковыми гибридными орбиталями, каждая из которых смешивает 25% s-орбитали и 75% p-орбитали. И хотя на более сложном уровне химии выяснится, что это не совсем так, но отклонение это уже размышления высшего порядка, которыми отлично можно пренебрегать всю жизнь, даже если вы ее целиком посвятили исследованиям галогензамещённых спиртов, и так ничего про это не узнать. И везде то же самое: связи углерода карбоксильной группы или амида обслуживаются sp²-гиридными орбиталями. Связи углерода нитрильной группы – sp. Очень удобно, мы в органике очень любим это фундаментальное упрощение, которому нас научил великий фасилитатор Лайнус Полинг и его школа, и в общем это настолько здорово работает, что нам и горя нет как-то с этим что-то делать: зачем? Работает и не трогайте.

В циклоалканах всех, от циклобутана всё то же. Насыщенные атомы – sp³, а если кто-то засунет двойную или тройную связь – о, там есть проблемы с теми случаями, когда эти связи не совсем хорошо лезут – об этом мы немного говорим в новом курсе лекции по Органике 21 века, второй сезон в лекциях про напряжение и арины. Но там, где лезут, всё нормально как в обычных алкенах и алкинах. И вот циклопропан. И тут наступает некоторое недоумение – что-то в нём просто демонстративно отказывается подчиняться тем же закономерностям, которые мы так славно освоили в остальной органической химии. Даже очень простые вещи – их уже в школе проходят: например, то, что циклопропан присоединяет хлор или бром с раскрытием цикла. Мы как-то легко это съедаем – молекула, нам говорят, очень напряжённая, и галоген её раскрывает, мы киваем головами – да, ежу понятно, напряжённая, раскрывает, делов-то, циклопропан и младенец раскроет. Так, погодите со своими ежами и младенцами, а серьёзнее – а как раскрывает? Мы же, органики, к любой реакции механизм требуем принести, и пока не принесут, капризничаем, не хотим реакцию делать, как можно делать реакцию без механизма, мы же все специально обученные всё делать через механизм. А вот вам реакция, для которой мы почему-то не требуем механизма. А почему? Если это насыщенная система, то галогены реагируют с такими по свободнорадикальным механизмам, для которых нужно инициирование – свет, нагревание, инициаторы. Но для присоединения к циклопропану ничего этого не нужно: такое впечатление, что галоген присоединяется сам собой, как к двойной связи, но медленнее. Значит, это электрофильное присоединение – но как и почему при этом рвётся простая C-C связь? Что-то не то. Ну и всё остальное что мы знаем про циклопропаны, например, то, что производные циклопропанов очень не любят нуклеофильное замещение.

Дальше – больше. Мы говорим, что циклопропан – напряжённая молекула. Это безусловно так, но насколько? Здесь нас ждёт сюрприз: множество самых разных способов оценить напряжение хоть экспериментально, хоть теоретически дают величину, близкую к 27 ккал/моль. Это очень приличная величина, но – она например, существенно меньше, чем напряжение циклобутана – именно эта молекула самая напряжённая среди циклоалканов, а не циклопропан. Но – циклобутан галогенами не раскрывается, по крайней мере, в таких же обычных условиях как циклопропан. А почему, если в реакции циклопропана дело только в напряжении, то циклобутан должен ещё лучше раскрыватся. А с другой стороны, возьмём обычную двойную связь – она же тоже имеет в себе вклад очень серьёзной дестабилизации, одна из причин которой состоит в том, что пи-связь заставляет углероды сблизится на расстояние, которое сжимает сигма-связь до непривычного для неё расстояние, на котором уже включается отталкивание: общий баланс взаимодействий на сигма и пи-связях держит атомы вместе и очень хорошо, но вклад отталкивания создает тот же эффект, что и напряжение в малых циклах. А у тройной связи этот эффект достигает совсем серьёзных величин. Мы всё это обсуждали в химии алкенов и тем более, ацетиленов, для которых это совсем серьёзно. И тогда у нас возникает подозрение, что циклопропан больше похож на … алкены или алкины, а не на все остальные циклоалканы или, тем более, просто алканы.

Это действительно не лишено смысла. Сходство циклопропана с алкенами, и циклопропильного заместителя с винильным хорошо известно. Это должно иметь объяснение, и очевидно, где его нужно искать – в электронной структуре. С электронной структурой циклопропана мы знакомимся очень поверхностно и обычно повторяем один странный термин “банановые связи”. И как-то сразу успокаиваемся – ну, раз банановые, то всё ясно. Сразу вспоминается бананово-лимонный Сингапур, скакалка и банановый торт, жвачка, ликёр, мороженое и вообще много хорошего. И плохого тоже, но не будем о этом. Но вот что такое банановые связи – они похожи на бананы, хорошо (а они желтые или зеленые?). Но вот что это такое, почему мы всю остальную химию проехали с сигма и пи-связями, и вдруг нам понадобились банановые? В принципе, действительно есть такое понятие, только вот оно существует в некоей альтернативной теории химической связи (не бойтесь, это не так пошло и глупо как альтернативная история, но почти столь же бесполезно), и в той теории нет сигма и пи связей, а есть только такие – их называют bent bonds, гнутые связи, ну или если хочется фруктов, то банановые. И в той теории и двойная связь состоит из двух гнутых – одинаковых, заметьте, вместо сигма и пи, как нас научил Хюккель перед тем, как взялся за ароматичность. И тройная из трёх, и бензол там рисуется такими гнутыми связями, что позволяет очень изящно вообще обойти проблему структур Кекуле. Забавная теория, но как-то во всём остальном химикам она не нравится, и так и существует сама по себе во вполне серьезных статьях в очень хороших журналах (а это говорит, что это нормальная наука, а не шарлатанство), и под неё подложен вполне рабочий квантовый формализм. И нельзя сказать, что это неправильная теория. Химическая связь – понятие сложное, и вполне допускает разные взгляды на свою природу и описание. Но есть одна очень важная вещь в науке – если вы предлагаете что-то новое на смену привычному старому, то единственный шанс преуспеть и действительно побудить научное сообщество увлечься вашими идеями, то это новое должно быть очень сильно лучше чем старое, больше объяснять, быть удобнее и т.д. Если нет, не обессудьте, не пойдёт ваша теория, не понравится. И вот как раз теория гнутых связей как-то не зашла: она что-то упрощает, но в целом всю картину ортанической структуры скорее усложняет, не принося ничего по-настоящему нового. Самое забавное, что единственная молекула, для которой очень часто вспоминают про банановые связи это как раз циклопропан: то есть применяют страннуюидею – всё остальное рисуют обычными гибридными орбиталями и сигма и пи-связями, а циклопропан вдруг огребает три банана. Нет, так не честно: хотите бананов, так рисуйте и двойную связь двумя бананами и забудьте про сигма и пи, ну и тогда получится симпатично – будет видно родство между алкенами и циклопропанами – там бананы и здесь бананы.

Но мы так не любим и не хоти, и поэтому не будем ею увлекаться. Попробуем что-то попроще. Молекулярные орбитали мы более-менее успешно используем, и получаем разумные объяснения многим структрам и реакциям, зачем отказываться.

Самый удобный способ посмотреть на молекулярные орбитали циклопропана называется орбиталями Уолша. Дональд Уолш (Arthur Donald Walsh, 1916-1977) – английский физхимик и теоретик, особенно прославившийся удобной методологией корреляционных диаграмм для понимания сути зависимости электронной структуры от изменений геометрии молекул предложил очень удобную и понятную методику для конструирования общего вида самых важных молекулярных орбиталей молекул. Здесь очень важно это – самых важных орбиталей. У многоатомных молекул, даже не очень сложных, вообще очень много молекулярных орбиталей. В общем, число можно легко прикинуть, так как число МО равно числу взаимодействующих атомных орбиталей, если МО строить из АО. Это мы хорошо знаем снизу: молекула водорода из двух 1s-АО имеет две МО. Двухатомные молекулы второго периода из двух наборов s+3p описываются восемью МО. Для молекул сложнее это так тупо не работает, а является верхней оценкой, но все равно довольно близкой к реальности, потому что для того, чтобы оказаться в одной МО, атомам совсем не нужно быть рядом. В общем, понятно, что нормальный человек не скроит МО из атомных орбиталей. Это можно и нужно поручить компьютеру, но – компьютер выдаст то самое большое количество МО, большинство из которых никому даром не нужны. Важно в этом наборе найти важные, которые что-то говорят об особенностях структуры и всего, что с этим связано. для этого и нужно уметь строить МО на пальцах – именно те, которые важны. В методике Уолша мы комбинируем важные МО не из АО, а из уже известных МО очевидных фрагментов. Из каких? На самом деле, любых, но надо выбирать естественные и разумные. Например, этилен из двух метиленов. А циклопропан можно составить из трёх метиленов. А можно было бы из этилена и метилена. Второй способ тоже неплох, но в нём есть изъян – он не учитывает симетрию циклопропана как правильного треугольника, а это существенное обстоятельство. Комбинация трёх метиленов лучше – она это видит естественным путём. Таких фрагмента три. И нас не интересуют водороды и связи C-H, поэтому берем только те орбитали метилена, которые могут участвовать в образовании цикла. Таких две и мы их отлично знаем по орбиталям карбена. Одна sp²-гибридная в плоскости и чистая p-АО перпендикулярно, но поскольку мы комбинируем циклопропан из этих фрагментов, то получается так, что гибридные направлены к центру кольца, а чистая р-АО как будто по касательной к окружности, напяленной на три углерода.

Так, и что мы из этого получим? Сразу скажем что не получим – не получим привычное нам представление о связях, которые мы почти всегда считаем двухцентровыми. Молекулярные орбитали почти всегда многоцентровые и очень мало напоминают то, что может интерпретироваться привычным нам способом в виде структур, где атомы связаны связями. Есть всякие хитрые способы преобразования набора МО в альтернативные наборы, более похожие на локализованные связи, но такие расчеты надо специально делать, а в этом процессе как-то совсем теряется смысл квантовохимических расчетов – раз уж мы получаем в результате расчета МО, то и информацию мы додны научиться извлекать из них. Всё остальное – для желающих потратить еще много времени с минимальным дополнительным эффектом.

А что надеемся получить? Во-первых, нас интересуют именно эти связи C-C – мы должны увидеть, что они какие-то особенные, что в них есть какая-то изюмина. Связей три, это три пары электронов, всего шесть (про ароматичность думать не будем, по этому следу уже ходили следопыты прошлого века и ничего кроме деревенского сортира – такую специфическую ароматичность – в конце пути не нашли). Следовательно нам понадобится разыскать в наборе МО три таких, которые имеют области связывания в районе пространства между атоммами углерода, и это должны быть занятые орбитали. Заодно постараемся найти и одну, максимум две нижних незанятых, принадлежащих тому же типу – она может дать нам представление об электрофильности системы. Сразу скажем, что для циклопропана это не очень актуально, потому что что-то не очень просматриваются в реальной химии циклопропана реакции, в которых эта молекула электрофил и реагирует с нуклеофилами (для этого нужны акцепторные заместители в кольце циклопропана, а еще лучше и акцепторные, и донорные, как в очень модных нынче пуш-пульных циклопропанах, но это не наше дело). А вот когда мы от циклопропана попробуем перейти к оксирану, именно это нам и понадобится – оксираны раскрываются именно нуклеофилами.

Итак, строим вслед за Уолшем те МО циклопропана, которые объяснят нам особый характер связей C-C в этой молекуле. Строительный материал – три метилена. Обратите внимание – не настоящих карбена и мы не собираемся реально делать циклопропан реакцией трех карбенов. Метилены – это группы CH₂ со своими МО, а это sp²-гибридная и чистая р-АО.

Поскольку эти орбитали взаимодействуют только с такими же и не взаимодействуют между собой (они перпендикулярны, а цикл плоский) задача ещё упрощается – будет два набора по три МО, итого шесть, три занятых, три незанятых. Что ещё? Ага, вот что – молекула это равносторонний треугольник, имеет ось симметрии 3-го порядка, то есть повороты на 120 градусов в плоскости отображают молекулу саму на себя. Из этого следует, что некоторые орбитали будут дважды вырождены. Не будут вырождены полносимметричная орбиталь, она всегда одна. И самая несимметричная, та, которая антисимметрична по каждому из поворотов и имеет три узловые плоскости. ОК, это еще упрощает дело, потому что становится ясно, что занятые орбитали это одна полносимметричная, внизу. И две вырожденные – и вот они-то скоре всего и являются граничными, но это нам пока никто не гарантирует.  И то же самое в незанятых, но нас не волнуют они все. Что ещё? Ага, вот что – гибридная орбиталь ниже по энергии, чем чистая р-АО – это общее место, потому что s-АО ниже p-АО, поэтому и гибридная орбиталь, то есть смесь эс и пэ ниже чем чистая пэ. Уф-фуф, вот сколько всего можно выдоить себе в помощь из самых общих соображений. А еще мы из общих соображений знаем, что у каждого типа МО, снизу вверх добавляется по одной узловой плоскости. Итак, строим. В самом низу полносимметричная комбинация трёх гибридных – вот она, единственная полносимметричная. У такой орбитали мощная область перекрывания внутри кольца, – а так бывает? Почему нет, и не забывайте, что это не связь, а всего-навсего орбиталь, да, связывающая, а значит обеспечивающая часть взаимодействия, которое будет держать три метиленовых группы вместе, в цикле. Соблазн заявить, что циклопропан держит некая трёхцентровая связь, не проходит. Впрочем, если хочестся, то пожалуйста, только не забывайте, что из шести связывающих электронов здесь одна треть. Всё, из гибридных больше не построишь ничего путного, видимо, получится пара вырожденных и лежащих очень высоко, а нам это не интересно. Переходим к комбинации p-орбиталей – здесь самое интересное. Тут и строятся две вырожденные, каждая с одной узловой поверхностью. Поскольку они связывающие, у каждой должны быть области связывания, но не по все трём парам С-С. И ещё – здесь приходится думать о вкладе орбиталей в получающуюся МО. Строим первую – легко скомбинировать пару соседних так, что между ними возникнет перекрывание. Так, но тогда эта область симметрична относительно перпендикулярной плоскости, отображающей левую пэ в правую и наоборот. Но тогда в оставшейся вершине не может быть еще одной пэ- потому что они всегда антисимметричны относитеьно такого отражения. Значит там пусто, или что то же самое – вес равен нулю. Отлично, но тогда во второй МО этого набора вырожденных, мы в эту вершину сразу ставим полную p-АО, в этом случае можно сделать так, что области перекрывания возникнут по двум другим парам углеродов, но чтобы вся конструкция оставалась сбалансированной, ведь у нас нет лишнего материала орбиталей (напомню, что орбиталь это не совсем абстракция, каждая орбиталь ассоциируется с электронной плотностью, а это вполне материальная вещь, потому что в сумме по всем занятым должна дать те самые шесть электронов, три пары), мы используем веса или коэффициенты, как хотите. Здесь у нас осталось немного, поэтому орбитальки довольно маленькие, но области перекрывания есть. ОК, но тут же вопрос – циклопропан симметричен, а тут две орбитали такие разные, получается, что атомы углерода разные? Нет. Это обычная фишка квантовой науки. Они разные, но мы не знаем, какой из них кто. А значит они одинаковые, неразличимые. Фокус состоит в том, что как только мы попытаемся это узнать, то есть как-то выделим один из углеродов, тут же снимется симметрия и вырождение. В этом одна из вещей, которая так бесит в квантовых науках – чтобы что-то узнать точнее, надо вмешаться, а это тут же изменяет систему.

Давайте для порядка сделаем еще одну незанятую орьиталь из того же набора р-орбиталей. Это просто – вот они все три пристроились друг за другом голова к хвосту. Перекрывания нет нигде, по всем парам орбиталь антисимметрична. она пустая. Но мы не знаем, граничная ли она. Да и про занятые мы это не знаем.

Посмотрели. А что это значит? Очень много даже уже в этом виде, когда мы ещё не знаем, есть ли здесь граничные орбитали. Но мы уже знаем, что это именно те орбитали, которые держат цикл вместе – в сумме это и есть три связи С-С. И мы видим прямо удивительные вещи. Во-первых, тут точно нет обычных сигма-связей C-C, которые образуются перекрыванием sp³-гибридных орбиталей вдоль оси связи. Тут вообще нет таких! Нифига себе! А что есть? Нечто для нас не совсем привычное. Суммарное связывание по всем трём парам выглядит так. В серединке кольца область перекрывания sp²-гибридных – значит там, внутри довольно значительный вклад s-характера, причем плотность с этих орбиталей залезает на оси С-С – это значит, что в этой плотности присутствует то, что обычно называют сигма-связыванием. Если бы больше ничего и не было, на вопрос, что за связи держат цикл, мы бы ответили – немного необычные, но сигма. Но две трети связывающей плотности сидят на самых обычных чистых р-орбиталях, и они перекрываются вовне цикла, снаружи цикла – и это признак пи-связывания. Даже больше того, наблюдатель  снаружи молекулы циклопропана, особенно тот, который подойдёт с торца, вообще увидит практически совсем обычную пи-связь. Она слегка деформирована, как бы сжата, как будто её пытались согнуть и даже немного смогли – но это она, пи-связь. И – большая часть перекрывания в сумме по всем трем связывающим находится именно здесь – вовне цикла, сбоку от цикла. И в этой области орбитали имеют выраженный р-характер. Можно даже сказать чуть ли не чистый, только не забудем, что там есть вклады от хвостиков гибридных орбиталей, а в них есть s-вклады, и то, что у меня так утрировано нарисовано, что кажется, что хвостиками этими и мышь не накормишь, но нет – есть эс. Что имеем? Снаружи кольца связь сильно напоминает пи-связь, но в отличие от неё всё же имеет вклад s-характера. Если мыcлить гибридизацией, это значит, что С-С-связи образованы гидридными орбиталями с повышенным р-характером; по разным расчетам это иногда выражают как странную дробную гибридизацию, что-то типа sp^3.75. Если честно, это (конкретная цифра) не очень важно, а вот что важно это то, что повышенный р-характер делает эти связи намного более доступными для взаимодействий с акцепторами (р- ниже по энергии, доступнее хищникам, то есть акцепторам) – например, с электрофилами  в реакциях – теперь мы начинаем понимать, почему циклопропан реагирует с электрофилами, и выступать как донорный заместитель, причем взаимодействие с акцептором (например, карбокатионным центром) это скорее гиперконъюгация, чем настоящее сопряжение, но гиперконъюгация очень сильная – мы знаем, как здорово циклопропильные группы стабилизируют карбокатионы.

Теперь нам становится понятно, насколько неудачно определение связей в циклопропане как банановых. Если уж на то пошло, то обычная двойная связь гораздо больше “банановая” – она сильнее выпирает с двух сторон от оси С-С, да так собственно ее и рисуют поклонники теории равных bent bonds в олефинах. В циклопрпоане связь во-первых, выпирает меньще, она поджата к оси С-С намного сильнее и в отличие от двойной не избегает эту ось, а продолжается вторым компонентом плостности внутрь кольца. Вообще конструктция кажется довольно прочной – такая тотальная связь, куда ни ткни – внутрь, в ось, наружу, везде есть за что ущипнуть. И неудивительно что циклопропан – довольно прочная штука, никаких признаков того, что он разлетится на кусочки, нет. Напряжение есть, но как мы выяснили в начале, довольно скромное.

И ещё – если мы забрали на связи C-C больше р-АО, чем это принято в насыщенных системах, то на долю связей C-H придётся меньше р-характера, а значит больше s-характера, гибридизация будет ближе к sp². Что это значит? Например, повышенную CH-кислотность циклопропана. Но – и здесь важно вовремя остановиться – это не sp², и CH-кислотность будет слабее, чем у олефинов. Олефины депротонировать хоть и дико тяжело, но можно (об этом отдельно). Циклопропан обратимо депротонировать не получается, нет пока таких оснований, но в режиме кинетики оценку кислотности получить можно, и она действительно выше, чем у остальных циклоалканов. Что ещё? Например, структура. Связи С-С должны быть короче обычных в алканах и циклоалканах. Связи C-H чуть длиннее, но это очень маленький эффект, а вот угол HCH должен быть больше тетраэдрического. Смотрим. Связи С-С 1.50 Å (обычные 1.55 Å), угол 114° (больше чем в тетраэдре, меньше чем sp²). Отлично. Похоже.

Теперь перед нами следующий шаг. Вопрос – а не являются ли две вырожденные занятые орбитали Уолша ещё и граничными – ВЗМО? А что, разве это не очевидно? Ни разу не очевидно, и методика Уолша просто подсказывает, как построить орбитали определенных типов, но ничего не говорит об их положении в полном наборе МО. А там еще полно всего, мы ведь вообще не занимались связями C-H – а там намного больше орбиталей. И в алканах и циклоалканах больше циклопропана именно орбитали С-H связей являются граничными, и это очевидно, ведь именно за водороды цепляются все реагенты, которые могут атаковать насыщенные связи. И не исключено, что и в циклопропане тоже. Причём – это никак не отменит всего того, что мы уже узнали о природе связей в этой молекуле. Но даст нам представление о том, какие реагенты быдут реагировать и как – по C-H или C-C.

Для того, чтобы разобраться в положении орьиталей нужен уже хоть какой-то но расчет. Собственно уже построения Уолша еще в начале 1960-х были проверены самым простым из всех возможных методов – есть такое расширение метода Хюккеля для любых связей, не только пи-связей. Так и называется расширенный метод Хюккеля (extended Hueckel theory – EHT). И подтвердились, причем те вырожденные орбитали оказались ВЗМО. А мы посмотрим более серьезный расчет, но будем иметь в виду, что для таких устойчивых, высокосимметричных молекул молекулярные орбитали обычно оказываются очень хорошо воспроизводимыми в почти любых методах, от простых до сложных, форма (топология) орбиталей и их грубо относительное расположение в наборе. Энергии от расчета зависят сильно, но после некоторого уровня, который давно считается легко достижимым, тоже меняются мало. Так что опасения, что стоит поменять программу или метод, как все поменяется – напрасны.

Вот что получается (расчет DFT B3LYP/STO 6-311G(d,p), но это неважно, другие методы дадут то же самое с минимальными различиями, поэтому не заморачивайтесь). Во-первых, ещё раз убеждаемся, что циклопропан – очень прочная молекула. Один из важных признаков этого – большое расстояние между граничными занятыми и незанятыми (игриво называемая ВЗМО-НСМО щелью, хотя это не щель, а целая пропасть, по-английски HOMO-LUMO gap), очень большое, больше 10 эВ – по этому показателю циклопропан – типичная насыщенная система, для возбуждения которой нужен жесткий ультрафиолет. Второй критерий того, что мы посчитали все правильно и нашли минимум и  проверили, что это минимум – это геометрия молекулы: сравнили с экпериментом и другими расчетами, да, отличное , всё нормально. Ищем орбитали, похожие на орбитали Уолша. Придется немного напрячь воображение и понять, как соотносятся наши рисованные восьмерки с настоящими орбиталями. Главный критерий – топология, то есть расположение узловых поверхностей при переходе через которые орбиталь меняет знак (цвет). Ищем те, что находятся в плоскости молекулы (это важный критерий, у многих орбиталей плоскость молекулы совпадает с узловой плоскостью – они нам не нужны). И очень важно то, что на рисованных орбиталях мы только обозначаем области перекрывания – встретились доли орбиталей одного цвета, а на настоящих – это именно область, где доли сливаются в одну, обычно даже более жирную подушку. А там где доли встречаются в противофазе – антисимметрично – и где находится узловая поверхность, орбитали как будто отталкиваются друг от друга, боятся приблизиться, им нельзя касаться друг друга. Большинство МО это действительно орбитали, относящиеся к C-H связям, но вот и орбитали Уолша, верхние две пустые даже не ищем, они никому не нужны. Самая нижняя полносимметричная и первая незанятая антисимметричная прямо как по рисунку. Чуть сложнее с самыми важными, теми которые составлены из р-орбиталей, но вот и они. Не узнаёте? Это потому что они немного замусорены. Та, у которой на рисунке только две р-АО, а верхний атом пустой, имею наверху маленький вклад гибридной орбитали, она как раз соответствует по симметрии такой коммбинации; но вклад такой маленький, что ни на что не влияет. Такая же история со второй, там явно тоже есть маленькие вклады гибридных внизу, от этого боковые колбасины слегка сильнее залезают внутрь кольца, но это тоже мелочь. В целом мы видим, что модель Уолша работает отлично, а это нам скажет, что в молекулярных орбиталях соображения симметрии и топологии гораздо важнее точности расчетов. Поэтому молекулярные орбитали, несмотря на кучу неприятных недостатков остаются важнейшим инструментов изучения электронной структуры молекул.

Что мы узнали из этой картинки кроме того, что Уолш был крутой чувак, и в 1953 году, когда единственный компьютер существовал в строго засекреченном месте, занимал целое здание, потреблял всю энергию соседней электростанции, и при этом умел за пару часов посчитать один несложный определенный интеграл, и никому в голову не приходило, что когда-то квантовохимические задачи можно будет решать на компьютерах, сумел научить химиков не ждать будущего, а отлично научиться строить полезные орбитали хотя бы основных молекул. Мы узнали, что вырожденная орбиталь Уолша является граничной, а значит имеет все основания для того, чтобы работать в химических реакциях этой молекулы, а не просто украшать картинку. Более того, видно, что она (они – это две вырожденные орбитали, но довольно часто говорят, что это одна, такая двойная орбиталь типа e – это как раз и есть признак двойного вырождения – не ловимся в эту ловушку, орбиталей две! стоит хоть немного снять вырождение хотя бы замещением одного водорода на метил и они разойдутся) довольно сильно отделена от следующей МО, там почти 2 эВ, это очень много – и это значит а) что мы почти застрахованы от того, что изменение метода расчета сможет поменять орбитали местами; б) что даже достаточно сильные изменения структуры, например, разные заместители, изменят статус этих орбиталей, только если сами заместители не смогут дать собственные орбитали в граничные, но тогда и химия уйдёт в эти заместители; в) что в химии самого циклопропана и его производных эти орбитали будут доминировать.

Итак, мы видим отличие циклопропана от алканов и циклоалканов – граничные орбитали циклопропана говорят, что химия этой системы будет не про C-H связи, а про С-С связи. И что эта химия скорее всего будет электрофильной (орбитали занятые, значит реагент должен хотеть взять электронную плотность, то есть быть электрофилом). И что для электрофила лучше всего подъезжать к циклопропану сбоку – именно там максимум электронной плотности. И что электрофилы, а они довольно близоруки и ничего кроме общего вида не видят, увидят сбоку нечто страшно похожее на двойную связь олефина – выпирающую вовне элеектронную плотность. И в неё-то они и вонзят свои зубы вакантные орбитали. Но – в отличие от олефина здесь нельзя ожидать образования мостикового иона, потому что связь всё же одинарная, и как только будет порвана злобным голодным электрофилом, то и циклу конец, ну и дальше вторая часть электрофила просто сядет на на второй атом. Вот так как-то к циклопропану сбоку подходит электрофил. Электрофил, это обычно или вакантная p-орбиталь, если электрофил это какой-то катион, или НСМО молекулы, – разрыхляющая орбиталь какой-то σ-связи, например Br-Br. Нарисуем для простоты p-орбиталь. Вот так подходит и завязывается трёхцентровое взаимодействие. Скорее всего это переходное состояние, а не полноценный интермедиат типа мостикового иона. Как ни странно, этот механизм толком мало кто изучал, хотя есть интересные аналогии.  Дальше цикл окончательно разрывается, электрофил садится уже обычной ковалентной связью на один углерод, а второй должен был бы стать карбокатионом, и так наверное, и будет, если бы там были донорные заместители, скажем, два метила или фенил. Но пока ихтамнет никакого карбокатиона не образуется, а на это место немедленно сядет нуклеофил, как в обычном присоединении электрофилов к двойной связи, тот же бромид. Вообще это отдельная тема, здесь дальше не пойдём.

И вот так ещё распишем, без орбитальков. Вот электрофил подходи сбоку, щепит связь, вот это то ли переходное состояние, то ли интермедиат.Кто-то узнает в этом трёхцентровую связь алифатического электрофильного замещения, и будет прав – как часто бывает в органике, мы имеем интермедиат одного типа в разных процессах. Но здесь есть один важный момент – как только одна из связей кольца рвется, проявляет себя напряжение – больше нет тех особых связей, которые держали эту необычную молекулу, и происходит стремительная регибридизация в обычные sp³-углероды, ССС-углы раскрываются до тетраэдра, HCH-углы наоборот сужаются туда же, пропадает различие в гибридизации, все счастливы и здесь уже дорога назад не очень просматривается, хотя это мы зря, в химии не бывает абсолютно необратимых реакций, и принцип микрообратимости просто требует, чтобы обратный процесс был и шёл точно по тому же пути, только в обратную сторону. Этот процесс может быть сильно невыгоден, переть в гору с увеличением свободной энергии, но он есть, и ждёт своего катализатора.

Про циклопропан всё. Когда-нибудь продолжим обсуждать эту восхитительную систему, отличную от алканов, алкенов, алкинов – особое состояние углерода, и не пи, и не сигма, а очень странный гибрид этих двух форм связей в мире углерода.

И вооьруженные этими соображениями возьмёмся за оксиран.

С циклопропаном немного разобрались, теперь возьмёмся за оксиран. В органике есть такой общий подход: сначала вы со всех сторон обсуждаете циклы, состоящие только из атомов углерода (карбоциклы), и затем начинаете понемногу замещать атомы углерода на атомы других элементов (гетероатомы) – так из карбоциклов получаются гетероциклы, и мы задаём вопрос, а что изменяется относительно родительского карбоцикла, а что остаётся. Так получается быстрее и легче, и не разрывается связь по структурной аналогии (изоструктурности), а это очень традиционная ценность в химии.

Вот и сейчас мы зададимся вопросом, что изменилось при переходе от карбоцикла циклопропана к гетероциклу оксирану. ИЮПАК не возражает против еще одного способа называть гетерозамещённые именно через молекулу-родителя. Оксиран поэтому совершенно законно называется оксациклопропаном. И что изменилось? Может вообще всё, ведь есть и такой взгляд на эту молекулу, что это просто циклический простой эфир, только сильно напряжённый, поэтому в нём легко идут реакции расщепления связи C-O, для которых в других простых эфирах нужен серьёзный кислотный катализ. Тоже разумно но давайте всё же от циклопропана, хотя бы потому, что в этой молекуле мы неожиданно выяснили, что напряжение в ней довольно скромное, а её особенности объясняются не столько напряжением, сколько необычной электронной структурой, не представимой с помощью дискретной sp/sp2/sp3-гибридизации.

Оксиран – напряжённая молекула. Ещё раз на всякий случай проговорим, что такое напряжение (strain) в молекулах. Любая молекула это баланс хороших и плохих энергий: хорошие (притяжение, attraction) держат атомы молекулы вместе. Плохие (repulsion) – хотят разнести ее на кусочки или хотя бы порвать хоть какие-то связи, лиха беда начало, потом само пойдёт. Если в балансе энергий преобладают хорошие, вот прямо всё, что можно выжали из всех возможных сил притяжения, а плохие в этой конфигурации наоборот сведены к минимуму (они никогда не могут совсем исчезнуть), можно сказать, что мы имеем дело с очень устойчивой молекулой, спободной от напряжений. Иными словами, напряжение это не любые плохие энергии, ведь без них нельзя, а только некоторые очевидно лишние плохие энергии, или такие, которые были нами замечены и отмечены для порицания или наоборот восхищения, потому что химики, на самом деле, очень любят напряжённые молекулы, ведь они всегда более реакционноспособны (об этом даже есть лекция в Органике 21 века, 2-й сезон). В хороших молекулах без видимых напряжений все главные геометрические параметры (длины связей и валентные углы) насколько возможно близки к оптимальным для данного типа атомов и связей. А при наличии внутреннего вращения торсионные (двугранные) углы находятся в оптимуме минимума отталкиваний – мы имеем дело с конформерами. В общем, всё, как всегда, довольно двусмысленно, и это всё время даёт о себе знать – у нас нет никакого абсолютного стандарта отсутствия напряжения, и в разных типах молекул проблемы возникают от самых разных причин и причудливо сочетаются. Это же касается и оценок так называемых энергий напряжения (strain energy) – обычно это делают, сравнивая изомеры в каких-то простых реакциях, например, гидрирования или полного окисления (сгорания) – чем больше напряжение, тем более экзотермической будет реакция, и так можно договориться о том, откуда мы отсчитываем такие вклады. Поэтому вместо того, чтобы просто обзываться “напряжённой” молекулой, поглядим на неё попристальнее.

Странности начнутся сразу. Во-первых, оценки энергии напряжения оксирана дают ту же самую величину, что и для циклопропана, около 27 ккал/моль (здесь не нужно искать точности, оценки таких энергий имеют разброс минимум в 1 ккал/моль). Кажется странным, что замена метилена на кислород, всё же достаточно серьёзна, чтобы вообще не влиять на напряжение. Ну ладно, тогда наверное молекулы настолько похожи, что и напряжение в них одно и то же. А вот нет, и это особенно интересно: молекула оксирана очень сильно отличается от молекулы циклопропана – если мы, конечно, серьёзно относимся к структурным параметрам. Про циклопропана мы все знаем – симметричный треугольник, связи C-C значимо короче обычных простых (1.50 против 1.55) хотя из электронной структуры мы узнали, что они устроены совсем по другому. Связи C-H из-за симметрии молекулы не могут не быть направлены строго по биссектрисам углов. А вот оксиран:

Ну и что? А вот что. Во-первых, связь C-O по определению короче связей С-С, тут ничего не поделаешь. И если бы остальная часть молекулы сохранила бы геометрию циклопропана, получился бы такой приземистый равнобедреный треугольник. Но – и связь С-С здесь сильно уменьшила длину! Что это значит? Значит, что этиленовый кусок молекулы сильно приблизился к этилену, стал очень плоским – вон там проведена плоскость черех атомы водорода и видно, что атомы углерода очень близко к ней, углы между связями C-H и плоскостью всего 13°. Следовательно здесь мы имеем еще более выраженную регибридизацию с перераспределением s- и p-долей. Молекула прямо буквально выглядит как этилен, на который сверху присел секстетный кислород. Собственно ровно так эта молекула и сделана с химической точки зрения. И ещё – получается, что относительно циклопропана вся молекула как будто сжалась, и так сохранился почти равносторонний треугольник. Уж не поэтому ли сохранилась энергия напряжения.

Теперь займёмся электронной структурой. Что тут будет с орбиталями Уолша? Здесь надо признать, что с точки зрения метода Уолша разницы мало, здесь просто один из метиленов заменили на атом кислорода, так называемый оксен (это не атом кислород по правилу Гунда, в котором два неспаренных элетрона, а синглетный атом с тремя парами и вакантной p-орбиталью, прямо тот же метилен только вместо водородов пары. Поэтому просто поищем орбитали, похожие наа то, что у нас было для циклопропана. Если не найдём, тогда будем думать, что делать.

Но всё оказалось просто, все орбитали Уолша нашлись и очень быстро. Что в них должно измениться и изменилось? Во-первых, больше нет симметрии правильного треугольника, а значит и вырождения: орбитали все разъехались. И понятно как – есть очень простая закономерность, что если в орьитали участвует электроотрицательный гетероатом, она опускается вниз (в квантовой химии любят говорить “стабилизируется” – если вниз, и “дестабилизируется” если вверх, даже если орбиталь пустая). И чем больше вес атомной орбитали такого атома, тем сильнее вниз. Поэтому из двух верхних занятых орбиталей Уолша, которые у циклопропана вообще были ВЗМО, сильнее опустилась та, у которой на верхнем атоме полная р-АО. А вторая, как мы уже видеди там имеет на верхнем атоме не полную пустоту, а небольшой вклад гибридной орбитали и здесь этот вклад даже больше, поэтому она тоже съехала вниз, но меньше. И ни одна из них больше не является ВЗМО. Так, а кто является? И это первый сюрприз. Просто неподеленная пара на кислорода на р-АО, перпендикулярная плоскости кольца. Такие орбитали часто называют несвязывающими, потому что они не участвуют ни в каких связывающих взаимодействиях. Вон я ее даже в двух ракурсах дал, чтобы уж точно убедиться. Заодно видим, как выглядит р-орбиталь, которая ни в чем не участвует – две такие мягкие подушки. Внизу там есть небольшой вклад s-орбиталей на водородах, в противофазе с орбиталью пары на кислороде, поэтому там тоже нет никаких взаиможействий и на это можно смело вообще внимания не обращать. Итак, ВЗМО оксирана это неподеленная пара. Зазор со следующей ВЗМО-1 тоже настолько большой, что можно считать, что у всех более-менее неэкзотических оксиранов будут то же самое. А это значит, что электрофилы, а где электрофилы, там и кислоты будут реагировать с оксираном только по неподеленной паре кислорода и цикл со стороны связи С-С расщеплять не будут.

Но и с низшей незанятой тоже произошла презанятная вещь – на эту позицию опустилась антисимметричная орбиталь Уолша и это очень важный результат. Потому что НСМО это орбиталь, определяющая взаимодействие с нуклеофилами (это не прямо закон Природы, бывают случаи сложнее, но часто это так).

Про оксираны мы знаем, что они охотно участвуют в реакциях S_N2-замещения. А эта орбиталь годится для этого? Вспомним, как работает S_N2-замещение в обычных субстратах, где есть обычная уходящая группа. В таких субстратах НСМО это почти всегда разрыхляющая (антисимметричная) орбиталь связи C-X,в которой опять таки почти всегда больше вес гибридной орбитали на углероде, так что и с тыльной части есть за что зацепиться подходящей p-орбитали нуклеофила. При переносе электронной плотности от нуклеофила на разрыхляющую орбиталь, связь C-X ослабевает, уходящая группа уходит, забирая со связывающей орбитали связи C-X пару электронов. Основной и, можно сказать, врождённой проблемой SN2-замещения является атака с тыла, со стороны трёх групп, которые висят на sp³-гибридном углероде, и мы отлично знаем, что даже одна алкильная группа уже сильно замедляет реакцию, две – замедляют радикально, а с тремя – до углерода нуклеофил вообще не может добраьбся и остаётся только надеяться на SN1-механизм и способствующие ему условия.

А что оксиран? Смотрим на НСМО, это же антисимметричная орбиталь Уолша, и если ее разглядеть получше, выясняется что на углеродах веса больше, чм на кислороде, но это тоже общая тенденция в орбиталях, обслуживающих связи углерода с более электроотрицательными атомами: на связывающей орбитали вес больше на гетероатоме, на антисвязывающей – на углероде, в полном соответствии со здравым смыслом – электронной плотности должно быть больше на более электроотрицательном элементе. Видим, что на этой орьитали Уолша между атомами углеода и кислорода узел, и перенос электроннй плотности на эту орбиталь с нуклеофила тоже приведет к ослаблению связи С-О. В общем, явно орбиталь годная. Нуклеофил тоже должен подходить с тыла, с нижней стороны цикла и здесь нас ждёт пара приятных (если мы болеем за нуклеофил) сюрпризов. Во-первых, орбиталь с этой стороны выглядит намного жирнее той, которая обслуживает замещение в обычных субстратах – там работает гибридная орбиталь с меньщей долей с тыла. А здесь – полноценная р-орбиталь с одинаковыми долями, жирненькими. Второй сюрприз еще более приятный – с этой стороны явно лучше дела со стерикой, потому что углерод гибридизован в промежуточное состояние между sp³ и sp² и углы там заметно шире тетраэдрических и это очень серьёзно, хотя казалось бы что за разница между 109-110 и 115-116 градусов. Большая разница, геометрия так работает, с каждым градусом угла атомы расходятся сильнее, освобождая место для того, чтобы туда промыливался нуклеофил. Получается интересная история – оксиран предоставляет более благоприятные услосия для нуклеофильной атаки по механизму SN2. И в этом месте нужно ещё раз спомнить про то, что в реакциях работают сразу много факторов, и мы не имеем права забывать про другие важные вещи. В первую очередь про то, что связи С-О всё же очень прочные, и хотя в оксиранах есть существенная энергия напряжения (около 27 ккал/моль), но она только частично компенсирует энергию разрыва этой связи. Но – к выгодным вкладам отсносится еще образование новой связи с нуклеофилом, стабилизация за счет регибридизации двух атомов углерода в sp³.

Поэтому в целом мы получаем вывод, что оксираны именно благодаря тому, что они представляют собой аналоги циклопропана с очень особенной электронной структурой, которую мы уже насобачились представлять молекулярными орбиталями Уолша, оказываются хорошими субстратами для нуклеофильного бимолекулярного алифатического замещения. И дело здесь далеко не только в том, что это напряжённый цикл, а в целом сочетании благоприятных факторов – особой и очень удачной формой НСМО, предоставляющей нуклеофилу существенно более протяжённую область связывания; промежуточной гибридизацией атомов углерода, делающей более доступным реакционный центр; благоприятной энергетикой после расщепления связи C-O – выгодой от регибридизации в нормальную насыщенную структуру с приведением длин связей, особенно С-С связи к наиболее выгодным равновесным сигма-связям – кстати, немалая доля напряжения была именно в том, что связи эти были укорочены, а это увеличивает дестабилизирующие вклады отталкивания. То же можно сказать про валентные углы, которые пришли к тетраэдрическим. И даже про торсионные углы – продукте мы сразу имеем оптимальную заторможенную анти-конформацию. Собственно всё это и есть то самое напряжение – в нём много составляющих, вносящих вклады в дестабилизацию молекулы, и если в результате реакции эти плохие взаимодействия уменьшаются или вовсе исчезают, мы получаем очень хороший вклад в снижение энергии активации, или, что то же самое, в увеличение скорости реакции.

Но это только предпосылки. Да, оксиран и замещённые оксираны являются законными субстратами для нуклеофильного замещения. Но насколько и какие факторы ещё влияют на эту реакционную способность. Разберёмся на следующих вкладках. Но не сразу. Сначала займёмся получением оксиранов, там много важного и интересного. Да и чтобы раскрыть оксиран, нужно сначала его где-то взять. Оксираны это не булки, на деревьях не растут. И на дороге не валяются.

Есть два основных подхода к образованию оксиранового цикла и они в общем совершенно аналогичны методами образования циклопропанов.

Метод первый,

исторически первый и для тех и для других это γ-элиминирование, которое точнее было бы назвать внутримолекулярным нуклеофильным замещением. В цепочке из трех атомов на одном конце нуклеофил, на другом – электрофильный центр, то есть обычно уходящая группа. Реакция обычно инициируется отщеплением протона от кислотного центра, а это либо просто гидроксил, либо CH-кислотная группа, несущая один или два акцепторных заместителя, увеличивающих CH-кислотность.

В химии циклопропанов таких реакций полно, но и в химии оксиранов не меньше. Исторически это самый первый метод, с помощью которого Адольф Вюрц в 1850-х впервые получил окись этилена, поэтому оксираны старше циклопропанов, хотя и не очень намного. Обычный способ – действие основания, а это чаще всего что то типа водной или спиртовой щелочи или карбоната, на галогенгидрины, очень легкодоступные соединения из присоединения галогенов к алкенам в присутствии воды. Сами реакции обычно весьма быстрые и лёгкие, часто идущие при охлаждении, а это позволяет легко отделять их от возможного обратного раскрытия эпоксида в той же среде, но это происходит намного медленнее и часто требует нагревания.   Находят они применение и в промышленности для получения эпоксидов за одним исключением окиси этилена; для окиси пропилена это уже один из крупнотоннажных методов, хотя и не главный, а для многих остальных эпоксидов, которых не так мало в ассортимента промышленных полупродуктов это основной метод.

Кроме галогена в этой реакции могут быть другие уходящие группы, в первую очередь, конечно, тозилат или другие сульфонаты. Тогда эпоксиды можно получать из диолов, а диолы очень широко распространены и среди готовых веществ природного происхождения, и из самых разных реакций, например, дигидроксилирования тех же алкенов. В этом месте хочется удивиться – а что, неужели так легко из диола сделать моно-тозилат, это же не должно быть селективно. А вот, оказывается, если диол хотя бы немного несимметричный, то есть имеет одну первичную спиртовую группу, а вторую вторичную или третичную, то тозилирование идёт очень селективно по первичной группе, потому что тозилирование очень чувствительно к стерическим затруднениям, и разницы первичный-вторичный часто хватает для минимум 90%-ной селективности. Ниже в примерах реакций оксиранов на других вкладках я приведу несколько примеров использования этого приёма, чрезвычайно популярного в сложных синтезах, тем более что позволяет очень хорошо контролировать стереохимию. Но очень прошу не использовать его на 3 курсе, так как он попрождает нескоторые неприятные вопросы о закономрностях реакционной способности, которые невозможно разрешить в рамках общего курса органической химии.

К тому же типу относятся разные методы, в которых такое элиминирование (внутримолекулярное SN2-замещение) происходит как заключительная стадия реакции. Такие реакции можно, например, делать по общей схеме: присоединение карбаниона, содержащего уходящую группу к карбонильной группе, в образующемся тетраэдрическом аддукте алкоксидный кислород внутримолекулярно заместит эту уходящую группу. Такие реакции придумывать не так просто, потому что естественно в реакциях карбонильных соединений всегда много альтернативных путей, и направиться по одному пути доволно трудно. Но они есть, и никто не мешает пробовать придумать новые.

Это, например, старая добрая реакция Дарзана, такой вариант альдольной конденсации, в котором енолизуемым реагентом (метиленовой компонентой) обычно берут α-галоген (обычно хлор)-замещенный сложный эфир, а электрофилом (карбонильной компонентой) кетон. Из-за индуктивного эффекта галогена енолят преимущественно образует именно сложный эфир, хотя без галогна сложные эфиры в основном работают как ацилирующие агенты в конденсациях.

Другая реакция того же типа это реакция Кори-Чайковски, или точнее Джонсона-Кори-Чайковски (не надо Майкла Чайковски (1935-2014), американца из глубинки, из маленького городка Мейфилд в Кентукки, называть Чайковским: Майкл родился в США, иммигрантом мог быть его отец, тоже Майкл Чайковски, но даже это не обязательно; после самой главной своей работы с Кори Чайковски перешел в прикладную науку и больше ничем в открытой науке не прославился) намного более важна чем реакция Дарзана – это превосходный способ устроить эпоксид из карбонила в самых разных местах даже очень больших молекул, и у неё много современных модификаций, в том числе энантиоселективных. В самом основном варианте, который и предложен в основной работе Кори и Чайковски (E. J. Corey, M. Chaykovsky J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1353–1364) для реакции предлагают два илида, полученных депротонированием продуктов кватернизации диметилсульфида и диметилсульфоксида иодистым метилом. Второй более удобен, но несколько менее реакционноспособен, но это детали, сейчас не будем разбирать подробно эту реакцию, но однажды до неё доберёмся, это занятная и очень полезная химия.

 Метод второй,

и при всей позезности и гибкости первого всё же намного более важный, тоже аналогичен тому, что есть в химии циклопропана: взаимодействие лвойной C=C связи с секстетным электрофильным атомом, или уже готовым, или в процессе согласованного перераспределения связей, в которых с потенциально сексткетного атома уходят две группы – с парой (нуклеофуг) и без пары (электрофуг). В химии циклопропанов отлично известно циклопропанирование карбенами (секстетный углерод) или карбеноидами (согласованные реакции). В химии оксиранов готовым сектетным атомом был бы синглетный атом кислорода, он же оксен, но это короткоживущая частица с очень высокой энергией и встретить её можно только в очень специальных условиях в газовой фазе, например, в верхних слоях атмосферы, где такой атом участвует в цикле образования и распада озона, отвечающем за поглощение ультрафиолета. Поэтому в химии оксиранов приходится обходится без готового секстета, а надеяться на реагенты – переносчики электрофильного кислорода.

Их много, но большинство принадлежат к одной из двух групп. В первой всякие пероксидные соединения, и ими мы займёмся подробнее дальше. Прототипом и даже архетипом таких реакция является реакция Прилежаева. Во-второй группе также полно всего, но это в целом комплексы переходных металлов с оксо-лигандом. Всё это восходит к процессам биоэпоксидирования в живой клетке, осуществляемых с помощью ферментов цитохром Р450 оксидаз, в которых работает тот же комплекс железа с лигандом порфиринового ряда, гемом. Механизмы таких реакций непросты,и здесь мы их разбирать не будем, а когда-нибудь я включу эту химию в свой курс по переходными металлам. В клетке эпоксидирование происходит, например, для того чтобы превратить всяие нехорошие, чуждые клетке вещества в молекулы, которые легче и проще выбросить из клетки и далее из организма. Увы, иногда это приводит к ещё более плохим последствиям. Так, например, эпоксидируются ароматические молекулы типа бензола и бензпирена. И образующиеся очень реакционноспособные эпоксиды реагируют дальше с биомолекулами, нарушая важные процессы в организме, с чем и связана токсичность и канцерогенность этих соединений. Воистину и к Природе иногда бывает приложима максима Черномырдина “хотели как лучше, а получилось как всегда”.

Есть ещё одно совсем неожиданное место, где можно встретить эпоксиды и не обрадоваться. Это место – воздух, причём в таких ситуациях, которые считаются приятными – в лесу, в окружении цветущих растений, насыщенный ароматами ароматических композиций. Приятно пахнущие вещества очень часто содержат двойные связи, а в воздухе автоокисление таких соединений может давать эпоксиды по свободно-радикальному механизму. Так, например, окисляется изопрен, который почти всегда содержится в самой замечательной расприродной природе – в лесу, на лугах, в полях. Во всех растениях есть терпены – это почти все ароматы растений. А биосинтез терпенов в небольших количествах даёт свободный изопрен, который уходит в воздух и там частично превращается в эпоксиды, например, так, с помощью всегда присутствующих в воздухе гидроксильных радикалов:

Вот эти замечательные вещества на голубом фоне (у них даже есть принятые сокращения IEPOX и IDHPE) присутствуют, как неоднократно было доказано, в свежем воздухе лесов, полей, цветущих лугов. И иногда бывает так, что люди, привыкшие к кондиционированному воздуху офиса, автомобиля и квартиры, раз в пятьдесят лет выбравшись на природу, падают в обморок, чихают, задыхаются, краснеют мордами и жалуются на аллергию. Виновники – вот эти и похожие оксираны.

 Немного истории

Самая важная реакция в химии эпоксидов, позволяющая получать их прямо из олефинов, и имеющая в современной химии бесчисленное множество вариантов, открыта русским химиком Николаем Прилежаевым, и что несколько неожиданно – в Варшаве, в местном Политехе. Химию там поставил не кто иной как Егор Егорович Вагнер, которому очень нравились терпены. Терпены тогда всем нравились – как только органическая химия научилась немного разбирать структуры сложных природных веществ, именно терпены были одними из первых: их исследовать проще потому что это в основном или углеводороды, или спирты, или карбонильные соединения. И ещё – их, особенно некоторых, много и это чрезвычайно захватывающая идея – вот растут сосны или ёлки, их не просто много, а бесконечно много, а из них можно в огромных количествах добывать весьма непростые вещества – казалось, что это просто непревзойдённое сырьё для всякой увлекательной химии в довесок к коксохимии (а нефтехимии тогда ещё нет), и химики с удовольствием возились с пиненом, камфеном, борнеолом и т.п. Вагнер сделал свою химию с терпенами. И в главной статье Прилежаева больше половины примеров сделано с непредельными терпенами, которые он превратил в эпоксиды и далее в диолы.

Немало оксиранов представляют промышленный интерес, в основном как получпродукты синтеза. Но два самых простых оказались одними из наиболее крупнотоннажных органических соединений, производимых в количествах миллионов тон в год. С них и начнём. И в конце на ещё один посмотрим.

Этиленоксид

Окись этилена (ethylene oxide, EO) – весьма важный промышленный продукт, производимый в больших количествах. В мире производится порядка 40 миллионов тонн в год – это один из самых крупнотоннажных продуктов химии. Большая часть, более двух третей сразу же перерабатывается на этиленгликоль, остальное – на кучу разных важных веществ и полимеров, сотни наименований. Поэтому крайне важно иметь эффективную технологию, а в наше время еще и максимально зеленую – энергоэффективную, технологически безопасную, малоотходную (в идеале безотходную, но так не бывает), с минимальным углеродным следом.

Само вещество было открыто очень рано, знаменитым французом Адольфом Вюрцем в 1859 году, действием извести на этиленхлоргидрин. Вюрц же первый нашёл, что окись этилена (совершенно очевидное название для химии того времени, когда о веществе судили не по структуре, о которой даже не догадывались, или отказывались догадываться, а по составу, который и соответствовал представлению об окиси этилена, а под этиленом подразумевался некий объект, получаемый при отнимании одного водорода от этила) реагирует с кислотами и водой, но не вполне понял, что там происходит, о чём мы ещё поговорим. 

Промышленный процесс был открыт и запатентован в 1931 году Теодором Эмилем Лефором (Theodore Emile Lefort) – прямое окисление этилена воздухом над серебряным катализатором (в патенте описан очень широкий круг составов на основе металлического серебра, как чистого, так и с добавлением половины таблицы Менделеева – это обычная манера патентов скрывать реально работающий состав за кучей якобы альтернатив. Кто такой этот Лефор или Лефорт, осталось неизвестным, и вряд ли его получится связать с знаменитым соратником Петра Первого. Какой-то промышленный химик, на нём числятся ещё несколько похожих патентов в те же годы, удачно изобрёл очень важный процесс, мог после этого продать патент и жить в своё удовольствие, а мог и пропасть в тяжёлые годы Второй мировой войны. Но открытие оказалось настолько удачным, что процессу Лефора, который вслед за Францией был запатентован и в США, стал основным процессом в промышленном синтезе окиси этилена. Тем не менее, оригинальный процесс страдал от неприятной проблемы – строго говоря, эта реакция есть не что иное, как полное окисление, прерванное на самой первой стадии, и это очень трудно сделать. Большая часть этилена все равно подвергалась полному окислению до углекислоты, и поскольку этот процесс, в отличие от основного, чрезвычайно экзотермичен (более чем в 10 раз!), всё было крайне неустойчиво, часто происходили эксцессы с саморазогреванием выше температуры основного процесса, разрушение катализатора, и даже разрывы реакторов. А выходы были плохими, и просто так жечь этилен в углекислоту как-то глупо. Поэтому процесс на время забыли.

Когда после войны химическая промышленность стала бурно развиваться, и потребовались намного большие объёмы производства окиси этилена, проблемы стали настолько сильно портить жизнь производителям, что они стали искать новые способы и часто возвращались к старому доброму методу Вюрца через этиленхлоргидрин, хотя это сопряжено с большим объёмом отходов, и с увеличением объема производства стало неприемлемым. Выход нашёл американский химик-технолог Ральф Ландау (1916-2004), который догадался, что проблемы связаны, в первую очередь, с трудностями отвода тепла реакции, что приводит к случайному появлению перегретых частичек катализатора, на которых начинается быстрое полное неконролируемое окисление. Для того, чтобы избежать этого Ландау предложил водить в реактор сильно разбавленный воздухом этилен (не более 4% по объёму), время контакта сокращать до очень небольшой конверсии этилена, и процесс вести с рециклизацией (см. ниже), катализатор – металлическое серебро, полученное восстановление оксида серебра – наносить на инертный материал, например, керамику, в виде маленьких шариков – это тоже облегчает отвод тепла. И еще в следующем патенте обнаруживший что некоторые перфторпроизводные, олигомеры перфторэтилена, точный состав остался ноу-хау, подавляют окисление до углекислоты, и основным процессом становится образование окиси этилена (патент США US2814628 1957-11-26). Так получилась работающая технология, которую Ландау стал просто продавать – лицензировать – производителям по всему миру, и так довольно быстро сколотил хорошее состояние. Что он с ним сделал узнаем ниже, когда дойдём до окиси пропилена. 

Дальнейшее развитие процесса привело к тому, что для того, чтобы избежать образования побочных и, видимо, спонтанной полимеризации оксида этилена, в каждом проходе через реактор с катализатором конверсию держат на очень низком уровне, не более 3%, а чаще даже ниже 1%, газ охлаждают и пропускают в воду, в которой окись этилена отлично растворима, а этилен нет. Этилен возвращают на следующий проход, а водный раствор окиси этилена нагревают – любые газы при нагревании уменьшают растворимость – и окись этилена собирают, сжижают (температура кипения всего 14°С), и отправляют потребителям – её можно транспортировать, хотя нужно точно знать все меры предосторожности от спонтанной и очень экзотеримичной полимеризации, которая может быть причиной взрыва ёмкости. Полимеризация инициируется разными примесями и совсем чистая окись этилена вполне стабильна даже при повышенной температуре и давлении. И сразу заметим, что нам ингда кажестя, что в воде окись этилена чуть ли не моментально гидролизуется – ничего подобного! Водны раствор окиси этилена вполне устойчив, но нужно контролировать кислотность и примеси.

Поскольку потребности в окиси этилена только росли, процесс Ландау тоже пришлось дорабатывать – в это были вложены огромные средства крупнейших химических компаний. Пытались найти другие катализаторы, и только убедились, что серебро – единственный металл во всей Таблице, который способен вытащить на первый план образование окиси этилена, всё другое даёт окисление до углекислоты. Исследования механизма продолжаются до сих пор, что неудивительно, ведь гетерогенный катализ это реакция на поверхности, и это чрезвычайно сложно изучать и моделировать. Рабочий механизм предложен в начале нашего века Марком Барто, очень статусным американским химическим инженером, в конце прошлого века сделавшим фундаментальные исследования механизмов окисления на поверхности  (Linic S., Barteau M. A. Formation of a Stable Surface Oxametallacycle That Produces Ethylene Oxide. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 310−317). Барто с коллегами остроумно изучили реакцию в обратном направлении, взяв окись этилена проследили как она связывается с поверхностью и обнаружили, что при этом образуется некий интермедиат, причём вполне стабильный при пониженной температуре, а при повышении температуры реакция пошла в обратно в сторону окиси этилена. Осталось домыслить начало, и это оказалось наиболее сложной задачей, не решенной до сих пор, поэтому рисуют на основе общих соображений. Серебро на поверхности реагирует с кислородм, образуя поверхностные оксо-комплексы, по разным данным скорее мостиковые, с двумя или даже тремя соседними атомами серебра на поверхности. Почему-то эти атомы кислорода оказываются электрофильными, и это самая сложная проблема: кислород на поверхности нульвалентного, а значит богатого электронами металла, скорее нуклеофилен. Что-то там ещё происходит, но что – есть много гипотез – непонятно. Но дальше свободные атомы поверхности как любые переходные металлы связывают этилен η²-способом (если не знаете эти термины, посмотрите на моем сайте про переходные металлы реакции олефинов). На наивные вопросы, а откуда этилен знает, что нужно садиться рядом с кислородом, ответ простой – он не знает, он садится везде, но только те молекулы, которые правильно сели, продолжат свой путь к потребителям, остальным придется пересесть. Чем-то это напоминает одну глупую историю из предыдущего царствования (эпизод “Не так сели” – посмотрите сами в гугле). В мире молекул тоже важно правильно сесть. Впрочем, неизвестно, что лучше. После связывания на поверхности и кислорода и этилена, происходит обычная в химии переходных металлов реакция миграционного внедрения, только опять не на одном атоме металла, а на соседних. Образуется интермедиат, который назвали оксометаллациклом (OMC), что не совсем верно, правильно было бы оксАметаллацикл, и опять отличие от обычных металлациклов в химии переходных металлов – в этом два  (или даже три) атома металла с поверхности, и мы точно не понимаем, как соседние атомы металла связаны и влияют друг на друга. По названию интермедиата и весь механизм назвали OMC-механизмом или механизмом Барто. В конце происходит экструзия готовой молекулы окиси этилена через слабый поверхностный комплекс. Вот как это всё изображают в химии гетерогенного катализа. Умилимся совершенно детсадовской картинке с шариками – в химии поверхности ничего лучшего вам пока не предложат, хотя эта наука тоже стала развиваться весьма резво, потому что появилось много новых методов исследования, и стали доступны расчеты высокого уровня.

Этот механизм и исследования вокруг него, а они продолжаются уже 20 лет, более-менее объяснили, почему именно серебро уникально для этой реакции. В общем, как всегда в катализе, это вопрос оптимального сочетания свойств и реакционной способности – не больше, и не меньше. Здесь очевидно нужен поздний переходный металл, потому что ранние вообще не любят никому отдавать кислород, они любят его забирать. Нужен металл, который не склонен к инициированию свобонорадикальных превращений, котоые тут же в присутствии кислорода переедут в неконролируемое окисление – ведь не забудем, что мы пытаемся провести селективную реакцию окисления, когда рядом есть на порядок более экзотермичная (и экзоэргичная) реакция полного окисления. То есть балансируем над пропастью на тонкой верёвочке. Это отметает большинство металлов, особенно сверху блока переходных. Но большинство элементов снизу блока обладают большим сродством к олефинам – в присутствии этилена они моментально свяжут его на всю катушку, забив им всю поверхность, так что кислороду некуда будет сесть. Избыточное сродство к одному из субстратов это обычная проблема катализа, и гетерогенного, и гомогенного. Вот так мы приходим к 11 группе, где медь, серебро, золото. Золото как и платиновые металлы не любит кислород и обладает избыточным сродством к олефинам. Медь наоборот охоча до кислорода и не хочет его никому отдавать. Вот так мы и пришли к серебру, а серебро это такой странный металл, который до сих пор не очень задействован в катализе – оно какое-то ленивое, связывает все кое-как и еле-еле, даже слишком. Но это именно то, что сошлось для этой странной реакции, та самая верёвочка, по которой умелый эквилибрист доковыляет до окна противоположного небоскрёба.

К сожалению, тот же механизм через тот же ОМС даёт побочную реакцию – этот оксаметаллацикл побочно перегруппировывается с миграцией водорода и образованием ацетальдегида (обычная перегруппировка в химии оксиранов, на отдельной вкладке про перегруппировки), а ацетальдегид в этих условиях быство окисляется до углекислоты. Соотношение этих двух реакций, идущих через единый интермедиат OMC, зависит от кучи малопонятных факторов, просто потому, что представление поверхности слоем шариков, как будто это куриные яйца в коробке, далеко от реальности, а в реальности там много дефектов, примесей, допирования, локального изменения свойств, образования разных типов поверхности с разными свойствами, поэтому один и тот же тип интермедиата реагирует по-разному. И ничего кроме кропотливой экспериментальной работы с привлечением огромного количества современных методов исследования поверхности здесь не работает. А когда производство составляет десятки миллионов тонн в год, каждый процент увеличения выхода или просто любые улучшения, снижающие издержки, это сотни миллионов долларов прибыли – есть смысл полировать процесс непрерывно. И для этого нужны самые высокоразвитые исследовательские центры, поэтому и производство окиси этилена и развитие технологии идут в основном в США в крупнейших нефтехимических компаниях. Каждая имеет свой вариант катализатора, в основе серебро всегда, но используют и нанесенные формы (сейчас лучшей подложкой считают окись алюминия), и серебряную фольгу с обработанной поверхностью и нано-формы. Используется множество добавок-промотеров, от щелочных металлов до рения, и часто используется та странная находка Ландау – добавки органических галогенпроизводных в поток, хотя как это работает так никто не знает. Все эти ухищрения дают стабильный процесс, но селективность превращения в окись этилена в самых лучших реализациях достигает 90%, то есть 10% по-прежнему окисляется в углекислоту, что нынче не приветствуется, хотя какие-то 5 миллионов тонн в год это мизер, одна десятая процента андропогенных выбросов.

 Пропиленоксид

Второй крупнотоннажный промышленный оксиран это окись пропилена. Производят ее в несколько раз меньше окиси этилена (мировое производство около 10 миллионов тонн в год, каждый год продолжает расти), но всё равно огромное количество, и дальше перерабатывают в пропиленгликоль, очень востребованный – не удивляйтесь – в пищевой промышленности (мы с вами жрём это вещество килограммами в месяц и не замечаем: вот ведь как изменяет свойства одна метильная группа – окись этилена это весьма неприятное токсичное вещество, а окись пропилена по безвредности сравнится разве что с глицерином), и в разные полимеры, в основном используемые в производстве полиуретановых строительных пен как сшивающие агенты. Прямое окисление кислородом олефина в оксиран работает только для этилена, все остальные олефины, начиная с пропилена, на любых катализаторах окисляются в углекислоту. Поэтому для пропиленгликоля применяли и до сих пор применяют в больших объёмах старинный метод Вюрца через хлоргидрин с последующим элиминированием щелочью. Это плохой способ с точки зрения современной промышленности, и с ним конкурирует метод, в котором окисление пропилена идёт гидроперекисью в присутствии молибденового катализатора. Придумал этот метод тот самый Ральф Ландау, использовав для этого деньги, заработанные на продаже лицензий на процесс получения этиленоксида. Метод принято называть Халькон-процесс по названию компании, которую учредил Ландау для реализации своих разработок (у него были ещё другие, но это главная). Продукт получился конкурентоспособный, хорошо пошёл, стали расти потребности в этом веществе, и в 1980-е Ландау понял, что не потянет большие инвестиции в расширение производства, продал процесс компании ARCO, стал мультимиллионером и очень влиятельным экономическим экспертом. Производство росло и дальше, и ARCO прошла новые слияния, и сейчас это третья по объему мировая химическая компания LyondellBasell (инкорпорирована в Нидерландах, основные заводы в США, в Техасе).

Суть метода Ландау очень интересна и показывает, насколько отличаются соображения промышленной химии от просто химии на бумаге и в лаборатории. Дело в том, что Халькон-процесс становится рентабельным только если учесть возможность продавать второй продукт этой реакции: это ровно так и оказалось, причём второго продукта производится и продаётся в два раза больше пропиленоксида. Этот второй продукт – трет-бутанол. Процесс устроен так: сначала изобутан, которого много в нефтехимии, окисляется кислородом (с некими катализаторами, это отдельная история) в трет-бутилгидропероксид, вещество довольно безопасное (при условии тщательного изучения свойств). Дальше tBuOOH запускают в окисление пропилена в пропиленоксид, и сам он при этом превращается в трет-бутанол. Оба продукта разделяют и отправляют на рынок. Трет-бутанол в основном используют для получения метилтретбутилового эфира (MTBA), а это ценная добавка к моторному топливу. Есть вариант, когда используют гидроперекись этилбензола, тогда побочный продукт дегидратирую в стирол, и продают его – как сложится конъюнктура на рынке трет-бутанола и стирола. В общем, все довольны, прибыль хорошая, Ральф Ландау почитается как один из самых успешных инженеров-химиков и изобретателей важных процессов 20-го века.

Точный состав катализатора для Халькон-процесса это коммерческая тайна, но для научных целей он легко моделируется обычной молибденовой кислотой, которая окисляется гидропероксидами в бис(пероксо)комплекс (Mimoun H Cat. Today. 1987, 1, 281–295). Это координационно-ненасыщенный комплекс молибдена(6+), который связывает олефин, и через миграционное внедрение, еще один, но уже диоксаметаллокомплекс, элиминирует эпоксид в результате реакции, обратной к [2+3]-циклоприсоединению (такие реакции ещё называют циклореверсией, здесь [2+3]-циклореверсией), а сам возвращается в цикл реокислением гидропероксидом. Вот как выглядит каталитический цикл. Если ещё не разбирались, почему и как такие циклы рисуются, опять отсылаю к курсу про переходные металлы.

 Эпихлоргидрин

Очень занятное соединение, впервые полученное тоже давным-давно, самим Бертло. Химия этого соединения родила как одно из приложений эпоксидные смолы, а это переоценить невозможно. Когда-то это просто были могучие универсальные клеи, появление которых стало одной из сенсаций прикладной химии. Но сейчас это ещё и композиты, углеволокна, из этого делают самолёты, и это потеснило алюминий и титан. А в основе одно небольшое соединение, обладающее чудесной способностью реагируя оставаться самим собой. В современной промышленности масштабы синтеза эпихлоргидрина приближаются к 2 миллиона тонн в год (на весь мир).

Делают его одним из двумя путей. Еще недавно основным был путь из пропилена через хлористый аллил (высокотемпературное хлорирование), к которому присоединяют хлор в водном растворе – реакция нерегиоселективная, образуется смесь, но оба продукта годятся для отщепления щелочью или известью.

Еще не так давно значительную часть эпихлоргидрина использовали для гидролиза в глицерин – реакция идёт через соединение, называемое глицидолом. Про то, почему так маркированы углероды, будем разбираться дальше.

Но сейчас на дворе зеленые времена, и глицерина стало так много, что его некуда девать. Всё из-за производства топлива из возобновляемого сырья. Дешевые растительные масла, например, рапсовое омыляют, гидрируют и этерифицируют метанолом – метиловые эфиры высших жирных кислот используют как дизельное топливо (биодизель). А глицерин остаётся, на рынке его столько не нужно, и тогда его стали перерабатывать в эпихлоргидрин. Глицерин из такого процесса будет иметь статус возобновляемого и зелёного, войдя в сонм очень важных для современной технологии платформ-химикатов (platform chemicals) – базовых полупродуктов, на которых основывется перестройка химической промышленности в сторону зеленой и возобновляемой химии. Обратите внимание как на первой стадии замещение идет только по первичным спиртовым группам. Зачем там уксусная кислота можете погадать сами. И с таким методом эпихлоргидрин тоже неплохо зеленеет, хотя тут немало отходов, но они довольно простые.

Механизм реакции Прилежаева

Реакция эпоксидирования формально аналогична реакции циклопропанирования, и есть большой соблазн найти кроме формальной, ешё и фактическую аналогию. Циклопропанирование это согласованная реакция, в которой электрофильный карбен (а большинство обычных синглетных карбенов именно электрофильны) взаимодействует с двойной связью. Довольно прикольно выглядит то, как из орбиталей π-связи и двух орбиталей карбена получаются хорошо нам знакомые занятые граничные орбитали Уолша, та парочка, которая привела нас в состояние чрезвычайного возбуждения, потому что мы в ней увидели разгадку специфической электронной структуры циклопропана. И мы не удивляемся увидеть в одной из этих орбиталей (на картинке нижней, но это просто для удобства, мы знаем, что эти орбитали одинаковы по энергии в самом циклопропане, или очень близки – в замещённых) участие гибридной – мы помним, что в чистых орбиалях Уолша π- и гибридные орбитали не смешиваются, но точно так же знаем по расчетным орбиталям, что при подходящей симметрии как раз немного смешиваются, что никак не меняет принципиальных выводов.

Всё это хорошо, но что является аналогом карбена в химии кислорода? По идее, это просто атом кислорода, но не тот, что получается по правилу Гунда с двумя неспаренными электронами, триплетный атом кислорода (³O), а тот, у которого электроны спарены и поэтому одна орбиталь свободна – это полный аналог карбена, поэтому его можно навзать оксен, и это одновременно синглетный атом кислорода (¹O, не путать с синглетной молекулой кислорода ¹O₂). Понятно, что даже нормальный, триплетный атом кислорода это частица с высокой энергией, образующаяся в результате гомолитического расщепления молекулы обычного кислорода, и это бирадикал, аналогичный триплетному карбену. А синглетный атом кислорода это возбужденная форма атома кислорода – и это значит, что в обычных условиях колбы у нас нет шансов увидеть такую частицу и наблюдать ее реакции. Но это не тупик. Вспомним, что и в химии карбенов иметь способ генерации настоящих карбенов не обязателен, и что есть такое понятие как карбеноиды, то есть реагенты, которые не являются карбенами, но реагируют как карбены, в частности, могут участвовать в реакциях циклопропанирования. Карбеноидом обычно является какое-то соединение, обладающее двумя уходящими группами – одна уходит с парой, вторая оставляет пару. Типичный пример – реагент Симмонса-Смита, смесь дииодметана и или активированного цинка или диэтилцинка – прямо в реакционной смеси образуется карбеноид – цинкорганическое ссоединение, в котором есть иодид и цинк, те самые уходящие группы. Сам механизм реакции может быть существенно сложнее, с участием дополнительной активации и координации, но смысл его вполне прост: металл уходит без электронов, галогенид забирает свои электроны, это позволяет уйти от необходимости иметь в реакционной смеси очень энергетически невыгодны и кинетически активный секстетный атом.

Для секстетного кислорода выбора нет – нужно что-то подобное. По аналогии с карбеноидом, такой тип реагента можно назвать оксеноидом – такой термин можно найти в литературе, хоть он и не очень популярен. К счастью, с кислородом такое можно себе легко представить, и даже не нужен металл, ведь с атома кислорода без своих электронов проще всего слезает обычный протон. Нужна только подходящая уходящая группа. С этим не всё так просто. Сразу хочется предложить галоген. Но тогда мы получили бы HOX – гипогалогенистые кислоты. Это не такая плохая идея, но у неё есть чисто практический недостаток – все такие кислоты неустойчивы, существуют только в разбавленных растворах, и очень легко обратимо разлагаются на молекулярный галоген и воду, и тогда при попытке использовать такие кислоты для переноса электрофильного кислорода. Хорошо, что у нас следующее после галогенов по электроотрицательности? Ага, кислород. А что если? Если взять перекись водорода? Эх, там уходящая группа – гидроксид, мы знаем, что она плохая. Жаль, хороший был бы реагент – простой, дешёвый, лёгкий, можно сказать безотходный, ведь из него получалась бы вода. На самом деле, современная химия очень даже присматривается к перекиси водорода как к реагенту для переноса электрофильного кислорода, изобретая разные способы активации и катализа. Но сначала нужно что-то попроще. Какая кислородная группа всё же лучше как уходящая? Карбоксилат, например, анион карбоновой кислоты. И что это будет? Банальные и известные с 19-го века соединения – надкислоты (это старинное название, понемногу вытесняется немного более современным – пероксокислоты, peroxoacids). И поскольку вторая уходящая группа – протон, возникает даже идея – а что если этот протон пристроить к уходящему карбоксилату, и получить уходящую группу ещё лучше – прямо нейтральную карбоновую кислоту. Идея тем более хороша, потому что у надкислот есть одна привлекательная структурная особенность – из-за лишнего кислорода, их легко представить с участие внутримолекулярной водородной связи, и тогда протон прямо готов к перепрыгу на карбонильный кислород. И если есть что-то нуклеофильное, что бы нам взять, ну, например, сульфид, то такой кислород с удовольствием перепрыгнет на нуклеофильный атом той же серы – обратите на это лишний раз внимание, кислород в этой реакции это именно электрофильный центр, и в образовании новой связи с нуклеофильным атомом пара электронов идён не от кислорода, а от нуклеофильного атома, здесь серы. Это очень важно – такой механизм заставляет (или помогает, зачем заставлять) более электроотрицательный атом входить в реакцию, фактически предоставляя вакансию:

Такой механизм делает производные перекиси водорода электрофилами. И это довольно удивительно, ведь мы чрезвычайно зациклены на идее считать соединения со связью O-O (пероксиды) приспособленными для другого типа реакция – свободнорадикальных, потому что такие связи слабы и легко рвутся на два радикала. Это так, но надо понимать, что для разрыва связи нужно какое-то инициирование, хотя бы повышенная температура, ведь связь хоть и слаба, но это связь, и нужно преодолеть барьер активации для разрыва. Энергии связи в гидропероксидах и пероксокислотах действительно малы (R. D. Bach, H. B. Schlegel J. Phys. Chem. A 2020 124, 4742-4751) – в диапазоне 44-48 ккал/моль для самых разных гидропероксидов, удивительно слабо зависит от природы групп на кислороде, это чуть меньше чем энергия связи в молекуле хлора, а хлор, как мы знаем, надо обязательно инициировать нагреванием или светом, а значит и пероксиды надо, хотя они должны инициироваться немного легче (температурой, но не светом, в отличие от хлора гидропероксиды бесцветны и свет в видимом диапазоне не поглощают). а вот для того, чтобы работать как электрофил никакое инициирование не нужно, эта реакционная способность присуща соединениям с OOH связью. И раз мы уже привыкаем немного смотреть на молекулярные орбитали, посмотрим и здесь – чтобы убедиться в одной яркой особенности пероксо-соединений: способность участвовать в свободно-радикальных реакциях и электрофильная реакционная способность у них связаны между собой.

Вот что получается. Первое, что важно, и это будет и других перекисных соединений – ВЗМО практически локализовано на связи O-O и это – строго разрыхляющая орбиталь. Ещё раз: высшая занятая МО в перекисных соединениях – разрыхляющая. Занятая орбиталь – разрыхляющая! Какого чёрта, ей что, нельзя? Это тонкий момент. В молекулярных орбиталях есть одно старое недоразумение: их принято делить на связывающие и разрыхляющие. Но это черезчур сильное упрощение, взятое из МО двухатомных молекул: там это действительно так. Но когда атомов больше, молекулярные орбитали умножаются и усложняются и все, кроме самых нижних и самых верхних, имеют и области связывания, и области антисвязывания – можно назвать их частично связывающими, и в этом нет никаких проблем, потому что связывание между каждой парой атомов обслуживается суммой орбиталей, имеющих связывающую электронную плотность между этими атомами за вычетом суммы орбиталей, имеющих антисвязывающую плотность (узловую поверхность) между теми же атомами – и что важно: учитываются только занятые орбитали. Вакантные орбитали в анализе связей не учитываются – они будут играть роль только тогда, когда получат электроны (при возбуждении, восстановлении, и т.п.). И мы в органических молекулах любим разглядывать не все орбитали, а только граничные и близкие к ним по энергии, если такие есть. Такие орбитали всегда имеют области связывания – не являются полностью разрыхляющими. И это понятно: занятая чисто разрыхляющая орбиталь не стабилизирует, а дестабилизирует молекулу. Зачем она, какой дурак положил на неё электроны? Никто и не кладёт – среди молекул дураков не замечено. Вот хоть тысячи молекул посмотрите, везде так будет. Да мы уж сколько тут видели. И вот – первое исключение: электроны положили на чисто разрыхляющую орбиталь, которая только ослабляет связь. Зачем так сделали? А куда их девать, ведь это р-элементы, им нужен октет, а валентность у кислорода всего ничего – два. А значит по паре пар на каждом атоме – вот это они и есть. В этом месте мы понимаем, что назвали бы такие орбитали несвязывающими. Но нет – несвязывающие это когда просто пара и молекулярная орбиталь, в которой прямо видно эту пару без значимого взаимодействия, связывающего или антисвязывающего. А здесь – они прямо друг на друга смотрят и между ними узел – область антисвязывания, то есть отталкивания, дестабилизации.

Когда мы не хотим рассуждать с помощью МО, а жить как-то надо, то мы просто говорим об отталкивании электронных пар на атомах друг рядом с другом, например, формулируя это как α-эффект. Но когда мы на какое-то явление говорим – это эффект, это означает, что мы пока не знаем причину, но видим проявление, и называем словом эффект, придумывая какой-то отдельный идентификатор, а если уж совсем ничего не можем придумать, то пойдёт и альфа. А когда у нас есть МО, мы вдруг начинаем понимать причину этого эффекта – это оказалось настоящей дестабилизацией из-за того, что занятой оказалась разрыхляющая орбиталь, обслуживающая связь О-О. Хорошо, пусть будет так, но молекулярные орбитали вытаскивают причину того, почему две пары рядом это плохо. Стоп – а почему тогда эта связь вообще существует? А потому что там ещё есть сигма-связывание гибридных орбиталей по оси связи, и оно создаёт порядок связи равный единице, то есть как будто нормальный для простой ковалентной связи. Но у подавляющего большинства простых ковалетных связей не найдётся ещё одной заполненной локализованной орбитали, чисто разрыхляющей по той же паре атомов. Это сильно ослабляет связь. Без большого преувеличения такую особенность можно считать π-антисвязью. Мы же знаем, что такое двойные связи C=C, C=N, C=O – в таких связях и σ- и π-компоненты связывающие, мы даже знаем, что π-связь стягивает атомы ближе, чем это хотела бы σ-связь, и с этим связаны проблемы двойной связи, которая при этом остается в целом очень прочной связью. А здесь мы имеем обратную ситуацию – π-электроны (а это они самые) наоборот расталкивают атомы, связанные σ-связью. И из-за этого связь слаба и легко подвергается гомолизу с образованием радикалов, но для этого нужна хоть какая-то, но дополнительная энергия. И ещё одна аналогия – молекула фтора: в ней аж две такие π-разрыхляющие орбитали, отталкивание становится совсем сильным. Мы обсуждаем эту молекулы в новом цикле про Органику 21-го века, в лекции про фтор, и там много интересного следует из такой странной фичи. У пероксидов ситуация полегче, но все равно связь слаба.

Перекись водорода саму по себе для эпоксидирования использовать непросто, хотя это научились делать в совсем современной химии, где на перекись водорода смотряn с обожанием – это один из лучших возможных реагентов, если вас волнуют вопросы, как сделать химию дешёвой, эффективной и безопасной, то есть, как нынче говорят, “зелёной”. Этого мы касаться не будем, там пока всё очень сыро и сомнительно. Посмотрим на молекулу, которая и сама часто используется, и является прототипом для типичных реагентов эпоксидирования, надуксусную кислоту. И посмотрим теперь на нижние свободные, они должны отвечать за электрофильность молекулы. Видим две, очень близкие, зазор в 0.17 эВ это почти ничто, настолько близкорасположенные орбитали часто называют почти вырожденными (near-degenerate или pseudodegenerate), очень часто это соответствует наличию альтернативных реакционных центров. Первая из них – обычная разрыхляющая π*-МО карбонильной группы: ничего удивительного, пероксокислота остается карбонильным соединением и наверняка может реагировать по карбонилу с нуклеофилами. А вот вторая орбиталь тем более нам уже знакома – это разрыхляющая σ*-МО – такие всегда отвечают за реакции SN2-типа с нуклеофилами, один атом это реакционный центр, второй обозначает уходящую группу, и это то, что нам нужно. Реакция с сульфидом, приведенная выше, очевидно именно таки развивалась: сера атакует внешний атом кислорода с разрывом и без того слабой связи O-O, и это в таком случает типичное SN2 замещение на атоме кислорода, сейчас это обозначают SN2@O (напомню, что крокозябра, она же собака, она же улитка это сокращение предлога at, а наивный спелчекер услужливо превратил это в адрес почты: пишите адресату SN2 на домене О, посмотрим, что ответит).

Благодаря такой электронной структуре пероксокислоты взаимодействуют с соединениями, в составе которых есть атомы с неподеленной парой, но не кислород – в этом случае шило менялось бы на мыло и из одной О-О связи получалась бы другая. А вот если на сере, то отлично, и мы уже видели, как сульфиды превращаются в сульфоксиды. Стоп – но на сере тоже есть неподеленная пара, и связь S-O должна страдать от тех же проблем? Не должна, потому что взаимодействие 2p-3p очень слабое из-за намного большего расстояния и других пространственных характеристик орбитали в 3-м периоде. И если на азоте тоже. Третичные амины, например, превращаются в N-оксиды аминов – в этом случае на азоте больше нет пар, нет и отталкивания, поэтому связь N-O в том случае, когда азот аммонийного типа, намного прочнее.

А первичные амины – в нитросоединения. Эту реакцию тоже открыл Прилежаев, в той же статье, где описано эпоксидирования в самом конце он пробует несколько первичных аминов и выделяет нитросоединения, но отдельно на этом не останавливается. Но этого вполне достаточно, и эту очень полезную реакцию тоже можно было бы назвать реакцией Прилежаева, окислением аминов по Прилежаеву. Довольно полезная реакция, ведь у аминов и нитросоединений совсем разная химия и иметь способ превращать одно в другое и обратно очень полезно. Препаративно для этой реакции предпочитают более электрофильную пероксотрифторуксусную кислоту, но в общем, и другие тоже справляются. Как видим из схемы механизма нужно три подхода пероксокислоты, чтобы обеспечить полное окисление, промежуточно образуется производное гидроксиламина и нитрозо-соединение, но пока на азоте остается неподеленная пара электрофильный кислород снова и снова вступает в дело. А вот нитро-соединение уже дальше окислять таким способом невозможно – нет больше электронных пар.

Вторичные амины окислять не будем, там всё сложнее и многое зависит от конкретных заместителей.

И вот мы подошли к главному – эпоксидированию алкенов.

Вспоминая то, с чего мы начали – с циклопропанирования, в котором мы увидели аналогию, – сейчас мы видим, что аналогия эта хорошая, но довольно далёкая. Там у нас был свободный карбен, и в реакции участвовала занятая гибридная орбиталь и вакантная p-орбиталь, отвечавшая за электрофильность. Теперь же у нас за электроильность отвечает разрыхляющая орбиталь O-O связи, а вместо p-орбитали, занятая разрыхляющая орбиталь той же связи. Но так или иначе сама реакция вполне аналогичная тому, что мы уже рассмотрели, только в роди нуклеофила сейчас выполняет π-связь олефина, а если точнее, π-ВЗМО. Но сначала посмотрим, что будет, если подойти к проблеме без МО. Механизм эпоксидирования впервые предложил американский химик Пол Бартлетт (однофамилец Нила Бартлетта, открывшего соединения ксенона), а это один из отцов современной органической химии, именно он подхватил в Америке идеи Ингольда и стал ещё в 1930-х развивать механизмы реакций и создавать современную химию. В отличие от совершенно несносного, заносчивого и противного Ингольда, которые не мог ужиться ни к кем кроме Хьюза, Пол Бартлетт был настоящим открывателем талантов – он запустил в большую химию совершенно умопомрачительное созвездие ученых, которые и создавали ту теорию органической химии, которой мы так и пользуемся: Джордж Хэммонд, Сол Уинстейн, Джон Робертс и еще с дюжину имён первой величины. Он же первым и разглядел выдающийся талант экспериментатора – только дай идею, пойдет в лабораторию, и не выйдет пока не воплотит в жизнь – чернокожего химика Лоренса Нокса, который смог окончить Гарвард, но не мог найти работу из-за тяжелого расизма в университетах и компаниях. Именно у Бартлетта он сделал первую важнейшую работу по химии карбокатионов, доказав, что невозможность плоской конфигурации у карбокатионного центра дестабилизирует карбениевый ион и драматически замедляет SN1-реакции, ну а после уже с таким опытом за плечами Нокс попал к Уильяму Дёрингу, с которым и сделал работы по химии карбенов и тропилия для учебников – мы с этим уже разбирались. И вот Бартлетт в каком-то странном и канувшем в Лету журнале опубликовал статью о механизме эпоксидирования алкенов уже в 1950-м году (Bartlett, P. D. Rec. Chem. Prog. 1950, 11, 47), и в общем, за одним небольшим дополнением, сделал всё правильно. Надо понимать, что в те времена о структуре молекул еще было мало что известно, и многое строилось на интерпретации кинетики и косвенных данных. В механизме Бартлетта пероксокислота участвует в уже знакомой нам форме с внутримолекулярной водородной связью, а сама реакция представлена как согласованный процесс переноса кислорода, с одновременным переносом протона, и что самое важное, представлено через переходное состояние, которое получило образное название “бабочки” (butterfly transition state).

В оригинальной работе “бабочка” Бартлетта была нарисована так, что оба крыла бабочки казались в одной плоскости, ну или слегка сложены на преносимом атоме кислорода – собственно именно поэтому это и есть бабочка. Но с тех пор мы немного продвинулись в структурах, и теперь хорошо понимаем, что нужно учитывать орбитальные взаимодействия. И тогда у нас получится вот что. Два главных взаимодействия в переходном состоянии получаются из сочетания граничных орбиталей олефира и пероксокислоты. Всегда должно быть взаимодействие занятая-незанятая, потому что только двухэлектронные конфигурации дают стабилизацию – а переходное состояние это самое стабильное взаимное расположение атомов по дороге от исходных к продуктам, так называемая седловая точка, минимум энергии по всем координатам кроме той, что ведет по пути реакции, координаты реакции. Таким образом из π-ВЗМО олефина и σ*-НСМО пероксокислоты (это НСМО+1, но из за близости к НСМО эта орбиталь такая же граничная) получается одна орбиталь Уолша оксирана. А из π*-НСМО олефина и π-ВЗМО (а мы выяснили, что это за “подарок” природы такой этой молекуле – занятая разрыхляющая орбиталь) получаем вторую орбиталь Уолша оксирана. Из такой картины орбитальных взаимодействий ясно, что бабочка Бартлетта в дейстительности не совсем бабочка – вы же никогда не видели бабочек, у которых одно крыло повернуто перпендикулярно другому на точечном шарнире, такая бабочка далеко бы не улетела. Это типичное спиро-сочленение на одном атоме, здесь на атоме кислорода, который переезжает с пероксо-группы на олефин. Перпендикулярными эти плоскости держало бы второе взаимодействие той самой разрыхляющей π-орбитали пероксокислоты, но понятно, что основным взаимодействием в реакции является не это, а то, в котором участует σ*-НСМО кислоты, отвечающее за электрофильность, а это взаимодействие совершенно индифферентно к положению плоскости пероксокислоты – собственно это и оправдывает бабочку как вполне удовлетворительное приближение к структуре переходного состояния. Вклад второго взаимодействия всё же есть и существен, но не настолько чтобы оправдывать строгую перпендикулярность двух плоскостей – есть очень продвинутые расчеты переходного сотояния реакции эпоксидирваония, которые показывают, что в зависимости от заместителей и на кислоте, и в олефине углы могут быть разными, но бабочка никогда не бывает плоской (D. A. Singleton, S. R. Merrigan, J. Liu, K. N. Houk J. Am. Chem. Soc. 1997 119, 3385-3386) ). Что точно важно и существенно, это то, что пероксокислота подходит к двойной связи сверху (или снизу) перпендикулярно плоскости и так, что вектор O-O связи расположен по оси, торчащей из центра двойной связи, и это вполне соответствует нашим представлениям о том, как устроена атака нуклеофила на электрофил, уходящая группа которого отваливает с другой стороны, что соотвествует классической атаке с тыла.

А теперь ещё одна проблема: механизм реакции согласованный, но образуются ли обе связи С-О одновременно (синхронно), или одна быстрее, вторая медленнее. Естественно, этот вопрос имеет смысл для несимметричных алкенов, особенно таких, у которых возможно образование стабилизированного карбокатиона. Как это узнать, и что это может дать? Как узнать сейчас разберёмся, а что может дать – в основном это касается стереохимии. В согласованной реакции, даже если она не совсем синхронна, положения атомов и групп друг относительно друга не успевают измениться, и это приводит к сохранению стереохимической конфигурации. Это мы и так знаем – эпоксидирование как и циклопропанирование сохраняет конфигурацию алкена – это называется диастереоспецифичностью, именно так, потому что сохранение конфигурации однозначно определяется механизмом реакции. Но в синхронной и асинхронной реакции всегда сильно отличаются влияние заместителей. Например, если асинхронность приводит к появлению значительного положительного заряда на одном из углеродов, возникнет значительное влияние донорных заместителей – они будут сильно ускорять реакцию, причём степень ускорения будет тем больше, чем больше таких заместителей на одном центре.

Есть старая, но очень добросовестная работа голландских химиков (Boeseken J., Stuurman, J. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1937, 56, 1034), измеривших константы скорости эпоксидирования большого количества разных алкенов надуксусной кислотой, и этим величинам верят, в частности потому что выборочное сравнение со скоростями эпоксидирования в других условиях даёт отличную степень согласованности. Простая закономерность – добавление алкильных групп ускоряет реакцию приблизительно на порядок на каждую добавленную группу: тризамещенные быстрее дизамещённых – быстрее монозамещенных – быстрее этилена. Это понятно и отвечает электрофильному характеру взаимодействия в переходном состоянии. Но гораздо интереснее и довольно необычно то, что положение двух заместителей почти не влияет на скорость реакции. Например, 2-бутен реагирует с той же скоростью, что и изобутен. Это как раз и есть признак синхронности, потому что при несинхронном согласованном механизме в переходном состоянии возникает разделение зарядов: это можно по-другому выразить так, что переходное состояние напоминает карбокатион (не является карбокатионом, а напоминает). Гем-дизамещенный олефин в этом случае обязательно реагировал бы быстрее, и это так и происходит, например, в галогенировании, где мы видим несимметричные мостиковые ионы, имеющие значительный карбокатионный храктер. А в эпоксидировании это не так. При этом, обратите внимание, что в реакциях расщепления оксиранов в присутствии кислот возникает интермедиат, также похожий на несимметричный мостиковый ион. Это значит, что эпоксидирование (образование оксиранового цикла) и расщепление цикла имеют принципиально разные механизмы.

Тем не менее, не всегда механизм является синхронным. Роберт Ханцлик из Канзаса однажды добыл убедительное доказательство то, что если заместитель это фенил или замещённый донором фенил, механизм может из синхронного стать асинхронным, оставаясь при этом согласованным (Hanzlik R. P., Shearer G. O. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 5231). Посмотрим, как это сделано, потому что это довольно поучительно. Здесь не годится просто наблюдение за эффектами заместителей, потому что мы не умеем раскладывать эффект по разным каналам его влияния на скорость реакции в тех случаях, когда это влияние направлено в одну сторону. Например, мы видим, что донорные заместители ускоряют эпоксидирование. Но это может быть и потому, что в переходном состоянии возникает положительный заряд, который можно стабилизировать донором, а может быть и потому что донорный заместитель дестабилизирует двойную связь. Мы знаем, что двойная связь и это и в этилене не подарок – двойная связь дестабилизирует, напомню почему, – она короткая, короче обычной простой, и из-за этого увеличивается отталкивание, природу которого можно представить разными способами, и мы это уже обсуждали – но понятно, что при наличии донорных заместителей на двойной связи, смещающих дополнительно электронную плотность туда, где её и так достаточно, отталкивание возрастает. В терминах молекулярных орбиталей это еще означает увеличение энергии (смещение уровня вверх, в сторону положительных значений) высшей занятой орбитали, которая и используется в механизме электрофильного присоединения. Поэтому с электронными эффектами ничего не выйдет. А нужно найти какой-то признак того, что – в этом конкретном механизме – два атома углерода с переходном состоянии имеют существенные различия. В чём могут быть различия? И почему именно в переходном состоянии? О, это главная фишка химической кинетики. Понятно, что различия будут везде, в каждой точке координаты реакции. Но мы ничего не знаем про то, что проиходит в разных точках координаты реакции за исключением переходного состояния. Мы о кинетике судим по константе скорости реакции, а она, как нам известно по уравнениям или Аррениуса или Эйринга (см. общий курс химической кинетики) определяется через энергию активации, которую ещё часто называют барьером активации, имея в виду, что энергия активации всегда положительна (может иногда ещё быть равна нулю, но не может .snm отрицательна, это нонсенс) Есть ещё такая штука как предэкспоненциальный фактор (фактор Аррениуса), и это довольно хитрая штука, и мы бы обломали об него рога, если бы нам всерьёз пришлось бы им заниматься, но мы изящно выходим из положения, произвнося мантру “в близких реакциях предэкспоненциальные факторы, скорее всего, одинаковы” – вспомним лишний раз, как учил блаженный Августин, епископ Гиппонский – он учил веровать и лишних вопросов не задавать и даже радоваться, если объект веры выше нашего разумения. Вполне пригодилось и в науке тоже.

Ну вот, значит, мы должны обо всём судить через величины констант скорости (или если нам не лень, можем сделать кинетику при рзных температурах и узнать параметры активации, но лишней информации в них будет немного, поэтому пока ограничимся константами). И мы хотим найти какой-то параметр, который нам подскажет, что есть разница в структурах переходного сосояния на двух атомах углерода бывшей двойной связи. И этот параметр должен отражаться в различиях констант скоростей. Что происходит с атомами углерода при превращении олефина в эпоксид? Это мы знаем теперь очень хорошо – они изменяют гибридизацию. Причём Ханцлик считал, что из sp² в sp³, но мы-то, покопавшись в электронных структурах оксиранов, понимаем, что это не совсем так – регибридизация из sp² действительно происходит, но она очень забавная – неполная, и с перераспределением долей s-характера между связями, причём C-H связи подучают большую долю s-орбитали, становятся немного короче и прочнее. Если переходное состояние синхронное степень регибридизации на двух углеродах одинакова. Если асинхронное – различна. Тот углерод, на котором развивается положительный заряд карбокатионного типа практически не изменяет гибридизацию относительно исходного олефина. Но второй углерод одновременно гораздо сильнее завязывает связь с атомом кислорода, и на этом углероде регибридизация доходит почти до конечного состояния. Как можно поймать изменение гибридизации, если с ним связано изменение силы связи С-Н? А вот для этого есть такая штука как вторичный изотопный эффект. Первичный изотопный эффект, которым пользуются намного чаще, проявляется если в переходном состоянии связи С-Н рвутся или образуются. Если этого нет, то и первичного изотопного эфекта нет. Но если есть регибридизация, затрагивающая C-H связи, можно измерить разницу в константах скоростей реакций недейтерированного и дейтерированного субстратов. Вот как это выглядит (X = Ph, просто удобно делать такие стиролы, поэтому такой немного странный заместитель, но он точно донорный в электрофильных реакциях). И вот результат: дейтерий на том углероде, где должен развиваться карбокатионный центр, значимо не влияет на скорость реакции. Важно понимать, что для надёжного измерения изотопных эффектов необходима высокая и воспроизводимая точность измерения, и тогда результат является значимым. Величина 0.99 в этом смысле не может считаться отличной от 1.0, так как потребовалась бы более высокая точность и количество значащих цифр. А вот 0.82, полученные для дейтерозамещенного на втором атоме углерода это значимая величина, тем более что это подтверждается результатом для полностью дейтерированной молекулы.

Более поздние работы впрочем показали, что это довольно редкий случай, и что эпоксидирование сохраняет очень высокую степень синхронности даже, если в олефине действительно есть сильнодонорные заместители.

Для нас выводы из всего этого просты:

• реакция Прилежаева диастереоспецифична и идет с сохранением конфигурации олефина, из цис-алкена получится цис-дизамещённый оксиран, и т.д.
• реакция имеет электрофильный механизм, а значит ускоряется донорными заместителями – и здесь есть ещё один чертовски тонкий момент – донорными и в индуктивном, и в мезомерном смысле, но второй случай так редок, что можно сильно не париться почему, а тут есть о чём париться, но в науке не очень принято париться по поводу вещей, которые редко встречаются, иначе мы бы все давно уже совсем запарились
• при этом степень ускорения донорными заместителями не очень велика (потому что нет настощего карбокатиона), но вполне достаточна для того, чтобы селективно эпоксидировать более донорную связь в присутствии менее донорной, а этим пользуются очень часто
• олефины с акцепторными заместителями эпоксидировать довольно трудно, но не невозможно, и для этого применяют более электрофильные пероксокислоты, например, трифторнадуксусную

Самой распространённой и популярной реакцией эпоксидирования в лабораторном синтезе была и остаётся реакция Прилежаева – взаимодействие алкенов с органическими пероксокислотами. Сам Прилежаев использовал надбензойную кислоту: она доступна, легко получается, без больших проблем хранится, и до сих пор иногда используется, хотя, конечно, в основном заменена несколькими другими пероксокислотами. Надо признать, что дальнейшие исследования реакции показали, насколько правилен был выбор именно этого типа реагентов, потому что они обладают весьма необычным сочетанием свойств: значительной электрофильностью, что позволяет использовать их без дополнительной активации – они сами себя активируют той самой внутримолекулярной водородной связью, которую мы видим в бабочке Бартлета (см. механизм). И впридачу обладают очень низкой кислотностью. Меньшая кислотность пероксокислот очень полезна для эпоксидирования, они не способны катализировать кислотно катализируемое расщепление образующегося эпоксида своим же собственным анионом, а как мы увидим на отдельной вкладке, эпоксиды крайне чувствительны к кислотному катализу расщепления, и часто обходятся даже просто донорами водородной связи. Но пероксокислоты не способны даже на это, ведь их собственный протон уже задействован в внутримолекулярной водородной связи и на стороне приключений не ищет, а эпоксидировние почти всегда делают у не очень полярной органике, где протону разгуляться негде. И еще это определяет большую растворимость пероксокислот в умеренно полярных органических растворителях типа дихлорметана и хлороформа, что тоже полезно для реакций – для них не требуются сложные растворители. К сожалению, современная химия стала совсем косо смотреть на хлорорганические растворители: можно даже сказать, что их песенка спета, и остро стоит задача убрать их отовсюду. Но пока ещё можно пользоваться, а ведь они одни из самых удобных – растворяют очень широкий круг органических веществ от неполярных до сильно полярных, легко чистятся и регенерируются, относительно дешевы (относительно – потому что чем дальше, тем сложнее будет их доставать, а значит неизбежно в стоимость будут закладываться издержки на усилия по поиску поставщика).

Органические пероксокислоты заметно слабее тех кислот, из которых они получены (на 2-3 единицы pK, например pK надуксусной кислоты 8.2, сравните с уксусной сами). Кажется, что это противоречит известной закономерности – α-эффект увеличивает кислотность: перекись водорода более сильная кислота, чем вода. Кстати само это утверждение довольно странно – а с какого бодуна? Почему α-эффект увеличивает кислотность? И где мы это видим? Только в перекиси водорода, и ещё в гидропероксидах, хотя этим пока никогда не пользовались. Если немного подумать, то повышенная кислотность перекиси водорода, скорее всего, объясняется проще – это просто индуктивный эффект OH-группы, видимо, слегка преобладающий над дестабилизирующим эффектом отталкивания пар; то есть α-эффект работает всё же против кислотности, но не совсем справляется с акцепторным индуктивным эффектом гидроксильной группы. По той же причине и хлорноватистая кислота HOCl имеет большую кислотность чем вода, и намного (pK около 7) – это индуктивный эффект хлора, а в этом случае дестабилизирующий α-эффект отсутствует из-за слабости взаимодействий 2p-3p. И когда мы от обычных карбоновых кислот переходим к пероксокислотам, мы имеем ситуацию, когда кислотность OH-группы обусловливает индуктивный эффект ацилокси-группы, а не ацила. Здесь надо заметить, что в карбоновых кислотах сильнее оказывается тот эффект, который определяет повышенную кислотность гидроксила: это или мезомерный эффект, как считает большинство учебников, или индуктивный эффект карбонила, как считает Энди Стрейтвизер (и я, и я, и я того же мнени-я!), а точнее их совокупность, в которой индуктивный эффект преобладает. И тогда в надкислоте мезомерного эффекта вовсе нет, а индуктивный слабее (можно даже считать, что это тот же индуктивный эффект ацила, только ослабленный прокладкой в виде атома кислорода).

Что можно сказать про олефины и реакционную способность двойных связей? Здесь всё очень хорошо. Надо понимать, что реакция Прилежаева относится к таким реакциям, которые особенно нравятся в органическом синтезе: она сочетает высокую реакционную способность, что делает реакции довольно быстрыми и не требующими жестких условий, практически всегда реакции идут без нагревания или при комнатной температуре или даже при охлаждении, а в тех случаях, когда не хватает активности у более стандартных реагентов, есть выбор более реакционноспособных. И при этом реакция весьма селективна, что позволяет избирательно эпоксидировать отдельные двойные связи. И при этом реакция весьма чувствительна к стерическим препятствиям, а это проявляется в тех случаях, когда есть два подхода к двойной связи, обычно в циклических соединениях – это диастереоселективность. Итак:

• эпоксидирование региоселективно – эпоксидируется самая донорная двойная связь, и если все заместители донорные (алкилы, арилы), то чем больше тем лучше. Четыре лучше чем три, три лучше чем два. И поэтому терминальные алкены (алифатические) довольно малореакционноспособны в реакциях эпоксидирования – получить эпоксид какого-нибудь банального 1-гексена, 1-окстена и т.п. не так просто – часто требуется или многочасовая реакция иногда даже при повышенной температуре. Или нужно взять более электрофильную пероксокислоту, см. ниже. Кстати из того же следует, что если бы мы решили делать окись этилена по Прилежаеву, то нас ждали бы немалые проблемы, но к счастью её делают не так.
• эпоксидирование диастереоселективно – в тех случаях, когда есть разные подходы к двойной связи из-за больших стерических препятствий с одной стороны, эпоксидирование пойдёт с менее затруднённой. Поэтому эпоксидирование при хорошем планировании синтеза позволяет планомерно увеличивать число стереогенных центров в определенной конфигурации. Примеры будут ниже.

Прилежаев открыл реакцию, используя пербензойную кислоту, но далее стали чаще применять другие пероксокислоты, особенно м-хлорпербензойную, которая имеет несколько важных преимуществ перех пербензойной, хотя и пербензойную до сих пор можно иногда встретить.  Эти кислоты называют в самых простых случаях надкислотами (или пер-, заимствуя приставку из английского): надуксусная (peracetic) кислота, надмуравьиная (performic) кислота, надбензойная или пербензойная (perbenzoic) кислота. В остальных добавляют пероксо- (монопероксофталевая и т.п.).

Надуксусная кислота кажется самым простым и дешёвым реагентом для эпоксидирования (и для других окислений пероксокислотами), и в принципе это так и есть, но как обычно, с проблемами, которые делают этот реагент настолько непопулярным, что многим даже кажется, что он вообще непригоден. Проблемы чисто препаративные: этот реагент не хранится и его нужно делать самостоятельно прямо перед использованием. Для этого нужна хорошая перекись водорода и ледяная уксусная кислота, а уксусный ангидрид (запрещённый в Российской федерации) не нужен. Методики неприятные, не лишённые риска, и это тоже неприятно. Кроме того, так получается раствор AcOOH в уксусной кислоте, а это неудачный реагент дял эпоксидирования, потому что получающийся эпоксид довольно часто частично успевает раскрываться уксусной кислотой, обладающей большей кислотностью, часто достаточной для катализа раскрытия цикла. Гораздо лучше получается, если реагент используется в растворе этилацетата, но для этого нужно сразу замесить надуксусную кислоту высокой концентрации, для чего нужна очень хорошая перекись водорода, процентов 50, и не на этикетке, а в ней самой, по титрованию. Используют даже совсем крепкую перекись до 90-100%, но это реально страшно – память о торпеде несчастной подлодки Курск вполне ясно говорит, что это за субстанция, требующая крайне педантичного соблюдения всех правил работы. Но если есть такая перекись, то надуксусная кислота получается с очень малым содержанием исходной уксусной, и в растворе в этилацетате кислотность такого реагента недостаточна для раскрытия образующегося эпоксида, и реакция идёт чисто. Но делать это будут только очень опытные химики, имеющие полное представление о работе с такими реагентами и все меры безопасности.

Надуксусной кислоты не чурались самые великие. Вот пример из работы Кори с молодым Эндрю Майерсом, который станет тоже мощным химиком, и мы с ним ещё встретимся. В синтезе природного соединения антеридиогена из какого-то папоротника (E. J. Corey, A. G. Myers J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5574–5576), потребовалось селективно эпоксидировать одну из двойных связей – она более донорная (тетразамещенная), но стерически менее доступная – всё равно реакция идёт на более донорную: региоселективность работает. Поэтому все получается хорошо и селективно, причем кислород садится с менее стерически затрудненной стороны. На нарисованной структуре этого не видно, поэтому надо посмотреть на модель геометрии, даже можно выпилить кусок структуры, и тогда видно, что такая система из трёх циклов выгнута в сторону, противоположную тем трём водородам, которые находятся на стыках циклов и на структуре обозначены клиньями вверх, поэтому кислород садится именно с этой стороны – с выгнутой, а с другой, которая вогнута, просто не лезет бабочка Бартлета даже с такой небольшой пероксокислотой. Это очень важно понимать в эпоксидировании по Прилежаеву: стерика определяется не органическим остатком перкислоты, будь это метил, или что-то намного крупнее, а именно возможностью собрать эту бабочку над двойной связью, и даже одна метильная группа в субстрате, которой не повезло немного повернуться в сторону этой конструкции будет мешать ее собирать, то есть увеличивать энергию активации, то есть уменьшать констант скорости, то есть способствовать проигрышу в конкурениции. 

Мета-хлорпербензойная кислота была и остается, несмотря на большие проблемы с токсичностью и безопасностью, самым популярным реагентом для эпоксидирования алкенов, далеко превосходящим все остальное по количеству примеров применений в самых разнообразных синтезах. Это коммерческий реагент, достаточно недорогой, продается обычно в виде влажной плотной массы, на этикетке указывается содержание обычно около 85%. Такой материал можно хранить долго, годами, в холодильнике, а не в морозильнике – по очень простой причине: при замораживании из массы вымораживается вода и продукт становится неоднородным, и даже довольно опасным. Тем не менее, перед использованием реагент нужно оттитровать, чтобы узнать реальное содержание пероксокислоты. И потом несколько месяцев, даже полгода-год можно пользоваться этим значением, вам не понадобится содержание с точностью до 1%, потому что реагент всегда берут в небольшом избытке. Очень полезное свойство мета-хлорпербензойной кислоты (m-CPBA) состоит в том, что реагент сам растворим в дихлорметане (это самый распространенный растворитель для реакций с этим реагентом), а продукт восстановления, м-хлорбензойная кислота слабо растворима и в основном выпадает в осадок, особенно если смесь немного охладить, так что ее можно отфильтровать, но это не количественно, поэтому органический слой все равно нужно промыть растворами сульфита и бикарбоната. Убедиться, что в реакционной смеси не осталось пероксокислоты надо обязательно (это делает обычная иодкрахмальная бумажка), иначе она будет таскаться за вашими продуктами, пока будете выделять то, что нужно, и делать разные гадости.

Очень важное исследование, которое ясно показывает, насколько сильно влияет стерика на направление эпоксидирования сделано Гербертом Брауном и коллегами (H. C. Brown, J. H. Kawakami, S. Ikegami J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 23, 6914–6917). Диметилнорборнен эпоксидируется в основном эндо и на порядок медленнее норборнена, который эпоксидируется только экзо. На трёхмерной модели диметилнорборнена очень хорошо видно, как метильная группа на мосте мешает сборке бабочки на экзо-направлении, причём мы видим, что и с эндо-подхода всё довольно колючее, поэтому и скорость реакции намного ниже.

Еще интереснее поведение экзо-метилен производных, где тоже разница в экзо и эндо очень велика. И по бумажной структуре совсем не видно, чтобы этот метил мог как-то мешать, но на трёхмерной модели это видно отлично, и всё дело безусловно именно в бабочке – в этом смысле эпоксидирование довольно необычная реакция с точки зрения стерических препятствий – здесь менее важно чтобы ничего не мешало прямо рядом с двойной связью, но одна небольшая группа на приличном удалении, но смонтированная так, что она тычет в сторону возможной сборки бабочки может помешать гораздо сильнее, по крайней мере, степень диастереоселективности впечатляет. А почему я называю это диастереоселективностью? А потому что это стерео, но не энантио. А в стерео бывает только энантио и диастерео, и если не одно, то другое. Значит это диастереоселективность. Но можно и менее формально: возникают новый стереогенный центр, и его конфигурация определяется относительно уже имеющихся в молекуле. Добавление нового стереогенного элемента к уже имеющимся это диастереомерия, а соответствующая селективность – диастереоселективность.

Ещё один пример в синтезе пинитола Томаша Худлицки и сотр. (T. Hudlicky, J. D. Price, F. Rulin, T. Tsunoda J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 9439–9440) – эпоксидирование диена, в котором превращение направлено на одну связь, более донорную, потому что она дальше от индуктивного акцептора брома. Это очень характерный пример, потому что мы привыкли рассматривать сопряженный диен как единую систему, тем более что в этой молекуле этот фрагмент плоский, что создаёт идеальные условия для сопряжения. Но нет, в сопряжённых диенах сопряжение это просто электронный эффект, обеспечивающий некоторую степень взаимодействия двойных связей, но не растворяющий двойные связи в одной системе (это видно и по длинам связей 1.34 против 1.46 Å – двойные против связи посредине), а индуктивный эффект ослабевает по мере удаления от реакционного центра. А может дело в стерике – бром ведь большой? Да не очень он большой, не сильно больше обычной метильной группы, и к тому же он находится в плоскости, а эпоксидирующий реагент подходит сверху или снизу. Поэтому выбор двойной связи для эпоксидирования очевиден. Но здесь еще очень высока стереоселективность – диастереоселективность. И по трёхмерной модели хорошо видно, как подход сверху экранирует пятичленное кольцо изопропилиденовой защиты диола. Если мы мысленно еще и достроим бабочку Бартлета с учётом того, что мы знаем, что верхня часть её повернута относительно плоскости образующегося оксирана, то мы так и увидим как она упиралась бы в конструкцию защиты. Защита в этом случае, как и во многих других, работает еще и как стереодифференцирующий элемент, увеличивая энергию активации по одному из направлений атаки на прохиральный элемент. И раз уж мы сюда добрались, немного забежим вперёд и посмотрим как раскрывается оксиран. Это метанолиз, метанол это слабый нуклеофил, поэтому необходим кислотный катализ, и его предоставляет оксид алюминия, обладающий на поверхности координационно-ненасыщенными атомами алюминия с значительной льюисовой кислотностью. И еще мы видим, что атака нуклеофила, метанола, очень селективна и идёт с тыла (с обратной стороны кольца) и селективно на аллильный атом углерода – именно там возникает метоксильная группа с обращение конфигурации. Так и должно быть, а почему мы рассмотрим далее.

Ещё один интересный кейс с селективностями, причём селективное эпоксидирование применяется на заключительной стадии синтеза природного соединения с высокой биоактивностью, эстафиатина (сесквитерпен из одного из видов полыни) (A.A. Devreese, M. Demuynck, P.J. De Clercq, M. Vandewalle, Tetrahedron, 1983,  39, 3049-3054). Здесь три двойные связи, и выбор ещё более тонкий. Понятно, что та, что в нижнем кольце не конкурено – она рядом с карбонилом. Но верхняя, экзоциклическая, кажется очень даже подходящей. Тем не менее селективно эпоксидируется связь в первом пятичленном кольце – она тризамещенная, а следовательно более донорная, чем дизамещённая экзоциклическая. И диастереоселективность высока – оксиран возникает с нижней стороны кольца, и это опять видно только на трёхмеркной модели, которая показывает, что семичленный цикл на цис-сочленении отклоняется вверх, загромождая подход сверху, а снизу всё практически свободно. Обратите ещё внимание на то, как обозначается стереохимия оксирана: вроде нужно было бы обозначить то, что он отогнут вниз, зебрами, но вместо этого стереохимию маркируют явным обозначением того как водород и метил в сочленении отогнуты вверх, и тогда нет смысла обращать внимание на положение эпоксида.

Лет тридцать назад началась борьба с реактивами, для которых была обнаружена канцерогенность, и появились настойчивые рекомендации перестать их использовать. Одним из таких нежелательных реактивов оказалась как раз мета-пербензойная кислота, а именно этот реагент стал самым популярным среди всех пероксокислот. На замену реактивные компании стали предлагать довольно странную вещь – монопероксофталат магния (MMPP), в виде гексагидрата. Из-за более низкой кислотности гидропероксидная группа в этом соединении не депротонирована, что даёт её возможность участвоать в обычном механизме эпоксидирования. Это технический агент, производимый в значительных количествах как окислитель для антибактериальных композиций. Достоинством реагента является водорастворимость, но это же и недостаток. Это такая влажная паста, которую можно применять только в воде или смешивающихся с водой полярных растворителях типа метанола или ацетонитрила, что сильно ограничивает его применение в органическом синтезе, хотя есть и примеры успешных эпоксидирований, когда реакция делается в гетерогенном режиме. Более низкая реакционная способность часто требует проведения реакций при нагревании. Удобно еще и то, что реагент превращается в кислый фталат магния, который может быть после реакции отмыт водой или лучше водным гидрокарбонатом.  Но есть и более бесспорные достоинства – у этого реагента, что совершенно необычно для пероксо-соединений, постоянный состав, и его не надо титровать (хотя те, кто привык работать с пероксокислотами, всё равно будут), потому что реагент стабилен, не разлагается при хранении, безопасен настолько, что разрешён для транспортировке самолетами (уполномоченными транспортными компаниями, конечно, не вздумайте положить это в чемодан). И это дает возможность применять его в соотношении 1:1 прямо точно по стехиометрии, как например, в этом синтезе некоего перспективного агента (C. H. Senanayake et al  J. Org. Chem. 2016, 81, 2665-2669). В этом случае нет никаких проблем с селективностью, и скорее решают задачу возможного масштабирования синтеза, для которого стоит избегать реагентов, имеющих проблемы с токсичностью или опасностью.

Наконец, надтрифторуксусная кислота – самая реакционноспособная пероксокислота, используемая только для трудных эпоксидирований, особенно олефинов с акцепторными группами, или терминальных алкенов. Этот реагент делают прямо перед использованием, добавлением трифторуксусного ангидрида (не запрещён в Российской федерации) к тщательно охлаждаемой и интенсивно перемешиваемой смеси хорошей перекиси водорода (50% достаточно, но это должны быть честные 50%) с хлороформом или дихлорметаном. Количество трифторуксусного ангидрида надо честно посчитать, чтобы хватило и на воду в перекиси водорода. Крайне важно контролировать температуру реакционной смеси и лучше электронным термометром, чтобы не нужно было совать свою морду впритык к колбе, у которой в любой момент может случиться обострение, а кроме того, там возможны пары ангидрида (просочится из шлифа, прольете пару капель и т.п.) – они попадут вам в нос, следующие полчаса вы будете заняты носом, точнее тем, что от него осталось, и вам будет не до остального мира хоть бы там и началась мировая ракетно-ядерная война. А температура в колбе тем временем начнет расти, и вырастет до хорошего фонтана из надтрифторуксусной и просто трифторуксусной кислоты. Мировая ракетно-ядерная война по сравнению с этим – малое недоразумение в песочнице. Поэтому отнеситесь к этому делу серьезно и аккуратно, тогда все будет нормально, и вы даже поймете, что реакция трифторуксусного ангидрида с перекисью водорода гораздо спокойнее реакции того же ангидрида с водой, и контролировать ее можно очень хорошо. И тогда вы ее полюбите и будете часто делать даже просто так, для удовольствия. Придёте рано утром в лаб и вместо того чтобы пить чай и трепаться с коллегами, заварите трифторнадуксусную, ну просто как зарядку, чтобы убедиться, что не разучились за ночь делать химию.

У трифторнадуксусной, тем не менее, есть большая проблема – её чёрта с два заваришь так, чтобы в смеси не оставалось много самой трифторуксусной, а это кислота, очень способная к протонированию органических соединений, и эта способность даже превышает то, что можно было бы ожидать от кислоты, которая не является сильной в прямом смысле этого слова. Скорее всего, это связано с выдающейся способностью образовывать водородные связи, так, что например, протонированный кислород в тех же эпоксидах дополнительно такой водородной связью и стабилизирован. Поэтому в условиях эпоксидирования эпоксид сразу и раскрывается, что собственно весьма активно используется для прямого дигидроксилирования алкенов – там образуется монотрифторацетат, но такие сложные эфиры гидролизуются при послереакционной обработке реакционных смесей и нейтрализации кислотности. Для той же цели иногда используют и надмуравьиную кислоту, образующуюся из муравьиной, которая обладает несколько меньшей, чем трифторуксусная, но всё же немаленькой кислотностью, но с ней работать менее удобно, чем с трифторнадуксусной, хотя бы потому что приходится брать не ангидрид, а саму кислоту, а муравьинка из банки часто грязная и содержит немало воды, поэтому всё получается не очень хорошо.

Чтобы остановиться на эпоксидировании нужно убрать трифторуксусную кислоту, оставив трифторнадуксусную. Это окажалось не очень сложным делом из-за значительной разницы в кислотности: в реакционную смесь добавляют неоргническую соль, которая быстро нейтрализует более сильную исходную кислоту. Поскольку реакция идет в органических растворителях типа дихлорметана, и соль лежит на дне, конкретные константы кислотности и основности не очень важны, потому что относятся к реакциям в полярных растворах, и на гетерогенную реакцию не распространяются. Соль подбирали экспериментально, сначала попробовали просто соду, обнаружили что и это вполне годится, но нужно все делать быстро и не промешкать с обработкой реакционной смеси, потому что карбонат-ион неплохо раскрывает эпоксиды. Лучше был бикарбонат, а наилучшим выбором – дигидрофосфат натрия, и так получилась очень удачная методика эпоксидирования трудных алкенов, да и даже просто алкенов. Использование трифторнадуксусной кислоты исследовал в основном Уильям Эммонс, это были его первые работы, а знаем мы его по модификации реакции Виттига – методу Уодсворта-Эммонса, чем он занялся на следующем этапе своей карьеры  (W. D. Emmons, A. S. Pagano J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 89–92). Первое, для чего отлично применяется такая методика это эпоксидирование терминальных алкенов, что может показаться довольно удивительным – а что всех эти типа проще не придумаешь 1-гексен, гептен, октенов, и т.д. ну и бывают соединения чуть посложнее, когда длинный хвост, с одной стороны что-то интересное, например, карбоновая кислота, а с другой, далеко-далеко, терминальный алкен. А что, проще нельзя? А мета-хлорнадбензойной? Вот в том-то и дело, что терминальные алкены эпоксидируются тяжело и долго, с нехорошими выходами. Двойная связь в таких алкенах слабо-донорная, и с обычными реагентами эпоксидирования типа надуксусной или mCPBA реагирует очень медленно и с низкими выходами. А в системе Эммонса на холоду за несколько минут.

Только не вздумайте совать в длинный хвост на другом конце фенильные кольца, сособенно с донорными заместителями – трифторнадуксусная сжигает их ко всем чертям за те же минуты.

Но самое важное применение этого реагента – эпоксидирование акцепторных олефинов, например, эфиров акриловой кислоты. Здесь уже приходится вести реакцию при нагревании, при кипении растворителя или дихлорметана или дихлорэтана, и довольно долго. Эпоксидированные сложные эфиры имеют традиционное старинное название глицидные эфиры. Мы уже видели, что их альтернативно можно получить реакцией Дарзана, а ниже будет ещё один метод, так что этот не больно-то и нужен, так просто, для полноты картины.

Вот ещё один пример (R. H. Schlessinger, K. W. Gillman Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1257-1260), который показывает, что и этот реагент соблюдает порядок реакционной способности двойных связей несмотря на огромную реакционную способность – всё равно селективно эпоксидируется более донорная, и при эквимольной дозировке реагента, менее донорная не затрагивается. И несмотря на высокую реакционную способность эпоксидирование диастереоселективно, если есть разные подходы к двойной связи. В эом примере образуется смесь двух диастереомеров, в которой нужный преобладает в соотношении 3.7:1. Это не очень высокая диастереоселективность, но очевидно вполне достаточная авторам. Авторы дают довольно слабое объяснение диастереоселективности, просто удверждая, что атака идёт преимущественно снизу от большого заместителя ацетокси-группы, но забывают, что у исходного есть ещё конформации, отличающиеся положением пропенильной группы относительно кольца, и тогда реагированть может и каждый конформер и кажды сверху или снизу, и эти четыре варианта попарно дают диастереомерные эпоксиды. Доделаем работу за авторов, ведь у нас не 1999, а 2025 год, и конформеры несложно посчитать (не придирайтесь, что на картинке расчетная структура и схема энантиомерны, это никак не влияет на результат). Вот что вышло (конформационный анализ на уровне DFT B3LYP 6-311G(d,p)) – два конформера действительно эти самые, с очень небольшой разницей в 1.1 ккал/моль и барьером в 4 ккал/моль. При таком низком барьере можно считать, что конформеры находятся в быстром равновесии даже при низкой температуре, и уж тем более в описанных условиях. Разница энергий в 1.1 ккал/моль вполне соотносится с соотношением диастереомеров в продукте, поэтому мы можем считать, что само эпоксидирование диастереоселективно – атака идет только снизу от ацетокси-группы в обоих конформерах, и соотношение продуктов приблизительно соответствует соотношению конформеров. А эт значит еще и то, что скорость эпоксидирования меньше, чем скорость конформационного превращения и приблизительно равна для обоих диастереомеров. То есть получается очень простая кинетическая схема, в которой соотношение продуктов соответствует соотношению конформеров. И для нас тоже поучительно: даже в сильно эзкотермической реакции селективность определяется разностью энергий активации конкурирующих путей, и это очередное опревержение известной, но совсем неверной теории “более реакционноспособные реагенты менее селективны”.

При большом желании можно найти и другие пероксокислоты, но это будут редкие случаи. Но есть ещё один очень полезный метод, который позволяет не использовать жидкую перекись водорода, и при этом минимизирвоать примесь воды. Есть такая популярная даже в быту штука – комплекс мочевины с перекисью водорода. Это интереснейшее и знаменитейшее вещество, впервые полученное Шаббетаем (Севастьяном) Моисеевичем Танатаром (из крымских караимов, откуда такое интересное имя) в Одесском университете в 1906 году. Ш.М.Танатар (1849-1917) – химик, сделавший очень важные исследования, в частности, по двойным соединениям перекиси водорода, но, конечно, этот комплекс оказался самым интересным и полезным. Жизнь учёного прервалась в ноябре 1917 года, странная дата, вызывающая всякие предположения, но вроде бы по естественным причинам. Это вещество кристаллизуется из раствора мочевины в 30%-ной перекиси водорода, и по составу точно соответствует стеиометрии 1:1, по-видимому, потому что структура перекись водорода точнее соотвествует структуре мочевины для образования водородных связей. Это важный момент – в этом соединении нет воды. Оно выпадает, кристаллизуется из воды, но воду не содержит – мочевина забирает именно перекись: довольно чудесное соединение открыл профессор Танатар. Я ещё не разучился удивляться – и с удовольствием предаюсь этому занятию, когда вижу повод. Хотя конечно содержание перекиси просто по стехиометрии это 34 грамма в 94 граммах – около 30% по массе, в общем немного, практически столько же, сколько в исходном расторе перекиси, но здесь нет воды, вещество твердое, легко хранится и почти безопасно (почти значит все же нельзя сильно нагревать и необходимо забывать, что это концентрат очень сильного окислителя). Простота и безопасность делают это вещество незаменимым бытовым и медицинским окислителем, например, для дезинфекции – это и есть таблетки пергидроля, которые можно (надеюсь) купить в аптеке. Соединение это знаменито ещё и тем, что с его помощью наконец определили структуру перекиси водорода, и это совершенно историческое исследование легендарного структурного химика Поля Жигера, тогда работавшего в КалТехе, хотя сам он франко-канадец из Квебека. Хотите верьте, хотите нет но еще в довоенной химии структуру перекиси водорода не знали, и рисовали двумя способами, причем идея что это такая окись воды (как бы мы сейчас сказали, гипервалентное соединение) считалась более правильной из-за того, что у перекиси водорода есть дипольный момент, а HO-OH кажется симметричной молекулой.

Впрочем, была и гипотеза, что дипольный момент мог бы быть если представить, что в молекуле есть вращение вокруг связи HO-OH, и в среднем между связями O-H есть двугранный угол, не равный ни 0, ни 180. Но доказать это теми методами не было возможно. А мы бы сказали – не в среднем, а в самом выгодном конформере (вот как на картинке слева. по расчёту B3LYP/DEF2TZ? с другими базисами будт почти то же самое с отклонением двугранного угла не более 2-3 грудусов). Рентгеноструктурный анализ уже появился, но нужны были просто иеальные крупные кристаллы, чтобы можно было фактически вручную обсчитать дифрактограмму, снятую линеечкой с фотопластинок. Сделать кристаллы с перекиси водорода крайне сложно даже с современной техникой. Вот Поль Жигер в 1941 году (C.-S. Lu, E. W. Hughes, P. A. Giguère J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 1507–1513) и придумал определить структуру комплекса мочевины с перекисью водорода, у которого просто замечательные кристаллы. И определил. И хотя в те времена невозможно было различить атомы водорода в РСА вообще никак, по расположению молекул в решётке удалось прикинуть направления водородных связей, и из этого и понять, что действительно в молекуле перекиси связь ОН скручены друг относительно друга на около 100 градусов. В 1950 он же уточнил структуру ужу чистой перекиси из анализа ИК спектров.

И вот, этот комплекс мочевина-перекись водорода (urea-hydrogen peroxide UHP) очень удобно применять для генерации прямо в реакционной смеси пероксокислот, причём поскольку там нет воды, то несложно сделать так, чтобы не образовывалось и исходных кислот, от которых проблемы с катализом раскрытия оксиранов. Но для этого нужны ангидриды кислот, поэтому такой метод генерации пригоден в тех случаях, когда ангидриды доступны, и прежде всего это тот самый трифторнадуксусный ангидрид. Преимущество в том, что здесь совсем нет воды, и смесь месить гораздо приятнее и безопаснее, просто при охлаждении льдом прикапывают ангидрид к суспензии дигидрофосфата и UHP в дихлорметане, и дальше можно добавлять олефин, а реакция уже может идти при комнатной температуре. Вот какой забавный пример можно найти в одной из работ самого Хисаси Ямамото, мощного японского химика, работающего в США, известного невроятным количеством новых методов синтеза и работающих концепций (M. Uyanik, K. Ishiharaa, H. Yamamoto Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5055–5065). Работая над синтезом действующего вещества одного из колумбийских растений (не того) под забавным названием капаррапи-оксид, нужно было в боковой цепи создать стереогенный центр через эпоксидирование и восстановление эпоксида. Фокус был в том, что боковая цепь проще не придумаешь, просто винил. Нормального метода диастереоселективного эпоксидирования в таком случае не оказалось. Более того, самые простые эпоксидирующие агенты давали смесь эпоксидов, но с некоторым преобладанием не нужного – то есть диастереоселелктивность всё же была, но слабая и направленная на то, что не нужно. Что делать – выделять второй продукт, не обращая внимания на то, что выход меньше половины. Ямамото делает неожиданный выбор – раз так всё нехорошо с диастереоселективностью, значит нужен наменее селективный реагент, тожа нужно продукта будет хотя бы относительно больше. Так и поступили и самым неселективным реагентом оказалась трифторнадуксусная кислота, генерированная из UHP. Так тоже бывает – может стать актуальной борьба с селективностью, и даже иногда сработать дискредитированное правило про реакционную способность и селективность. Чего только в химии не бувает!

К эпоксидированию давно приставили разные каталитические системы с участием комплексов переходных металлов. Мы не будем здесь обсуждать такие методы, так как это всё пока остается в области исследований и в синтезе почти не применяется. Но есть одно знаменитое исключение, которое поначалу не казалось таковым, а казалось просто частным случаем активации пероксида кислотой Льюиса, – эпоксидирование по Шарплессу. Барри Шарплесс получил за эту работу (не только, но это главное) в 2001 году нобелевскую премию вместе с Уильямом Ноулзом и Рёдзи Ноёри, которые были среди первооткрывателей энантиоселективного каталитического гидрирования. Нобелевка отметила крупнейшие достижения в химии последней четверти прошлого века – разработку подходов к практически применимым высокоэффективным методам энантиоселективного синтеза. Поиски хороших методов прямого получения оптически активных продуктов из ахиральных субстратов с использованием хиральных реагентов или катализаторов – асимметрический синтез – заняли почти полвека и поначалу были обескураживающе малоудачны: что-то получалось, но с такими мизерными оптическими выходами, что вся затея казалась обреченной на очень медленный прогресс, который возможно никогда и не даст ничего практичного и энантиомеры будут расщеплять как всегда из почти рацематов. Но несколько исследователей допёрли до двух главных сектретов высокой энантиоселекивности: необходимости иметь реакции с такими механизмами, в которых прохиральный субстрат и источник хиральности будут связаны в достаточно прочный комплекс определенной стереохимии в стадии, на которой и происходит перенос хиральности. И важности иметь такие источники хиральности (реагенты или катализаторы) которые вносят существенную асимметрию в непосредственной близости от реакционного центра. И вот первые примеры таких процессов были найдены для гомогенного гидрирования на комплексах родия и рутения, и совсем отличился Барри Шарплесс, который нашел крайне удобный метод эпоксидирования.

Метод Барри Шарплесса это безусловный шедевр, и на самом  деле, даже существенно превосходящий достижения в гидрировании. С гидрированием есть несколько проблем: и очень дорогие катализаторы на основе самых дорогих платиновых металлов, и необходимость под каждый процесс заново придумывать и синтезировать дорогие фосфиновые хиральные лиганды, и узость диапазона – разные олефины требуют разных катализаторов, и спустя десятилетие химия энантиоселктивного гидрирования уже включала многие десятки только самых основных подходов, а число лигандов приближалось к многими сотням. У Шарплесса всегда был другой подход, очень современный, ставший основным в химии уже этого века – метод должен быть прост, доступен всем, дешев и максимально универсален. В конце концов это приведёт его к концепции клик-химии, за которую он огрёб недавно вторую нобелевку. Но это выглядело крайне наглой авантюрой во времена, когда асиметрический синтез казался самой вершиной искусства химии, на которую тяжко взбирались, обязательно пройдя несколько циклов сизифовых трудов, только самые изощренные химики. Но Шарплесс выиграл и раз и навсегда показал, что высокой энантиоселктивности можно достигать и с помощью реактивов по пять долларов (пятьсот рублей) за ведро.

Единственное существенное ограничение метода Шарплесса – олефин не любой, а только типа аллиловый спирт, но зато заместители могут быть и на двойной связи и не только. Это огромное множество соединений, а эпоксиды такого типа особо лакомы в синтезе – можно развивать кучу продолжений и по эпоксиду, и по спиртовой группе, а еще пустить в ход перегруппировку Пейна (на вкладке с перегруппировками). У реакции высокая диастереоселективность и энантиоселективность. Реагенты самые доступные, все коммерческие, причём из разряда “меньше ведра не продаём, ведро дороже стоит”. Изопропоксид титана одно из самых распространенных производных титана, применяемых в десятках процессов, в том числе промышленных. Трет-бутилгидропероксид – мы уже выяснили, что это вещество производят тысячами тонн для крупных процессов прямо из изобутана. Этиловый или изопропиловый эфиры винной кислоты (dietyl tartrate DET, diisopropyl tartrate DIPT) – тоже бросовые реагенты, все винные кислоты доступны, поэтому можно и энантиомеры делать почти с одинаковой ценой.

И вот всё это вместе взятое эпоксидирует аллиловые спирты с оптическим выходом обычно выше 95%. Работу сделали в 1980 году Барри Шарплесс и японский химик Цутому Кацуки, которому в жизни повезло сделать своими руками две именные реакции, и не повезло оставить своего имени хоть в одной (Katsuki T., Sharpless K. B. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974). Конфигурация образующегося эпоксида определяется положением гидроксильной группы относительно прохиральной двойной связи и почти всегда подчиняется вот такой схеме. Естественно, для того, чтобы продукт был оптически активен, нужно чтобы в оксиране был хотя бы один стереогенный углерод (или оба). В смеси должны еще присутствовать активированные молекулярный сита 3А, что означает, что в реакции мешает вода, но это понятно, так как алкоголяты титана легко гидролизуются.

Первой идеей, как это может работать, будет банальное – Ti(4+) это кислота Льюиса, она активирует гидропероксид, ну и дальше по обычной схеме эпоксидирования с кислотным катализом. Но если подумать, такое объяснение настораживает сразу. Во-первых, уж больно хорошо это работает для разных аллиловых спиртов, а через эту реакцию прошли тысячи, и это не преувеличение – если интресуетесь синтезами, то встречаете её в каждом втором. Как-то для простого кислотного катализа слишком надежно, ведь взаимодействия в нём не очень упорядочены, да и основных атомов в этой системе многовато, был бы немаленький разброс результатов. Да и эффективность переноса хиральности впечатляет – 95%, а часто и больше, а чем ближе к ста, тем тяжелее даётся каждый процент. Уже 95% оптического выхода (энантиомерного избытка) это около 2 ккал/моль разницы энергии активации в двух конкурирующих энантиомерных путях, а это требует очень серьезной асимметрии в переходном состоянии, достигаемой через фиксацию хирального лиганда относительно реакционного центра. И еще одна загвоздка – какой из двух кислородов переносится в эпоксид. Так вроде из общих соображений почти очевидно, что дальний от трет-бутила, ведь иначе этот трет-бутил надо как-то перемещать, что кажется нереальным. Но исследования показали: ничего подобного, в эпоксид попадает именно тот кислород, на котром трет-бутил. И тогда начинает вырисовываться более сложная картина, в которой титан(4+) это не просто кислота Льюиса, а настоящий переходный металл. А принципы химии переходных металлов по отношению к органическим реакциям, которые мы проходим в курсе про переходные металлы весьма однозначны: реакции идут в координационной сфере металла, и реагенты входят в неё как лиганды, что приводит к активации. Здесь нам нужна электрофильная активация, но Ti(4+), лишенный d-электронов, на другую и не способен.

Видимо, механизм всё же сложнее. В первую очередь тем, как в действительности активируется гидропероксид. Вполне доказано, что он входит на титан лигандом, но каким – просто, как можно ожидать, одним кислородом как алкоголят или любой другой кислородный лиганд? А вот нет, интереснее. Вот простая модель где один из алкокси-лигандом замещен на пероксидный (DFT B3LYP/6-31G(dp)). Видим, что пероксид сел на титан обоими атомами кислорода (за счет кстати той самой ВЗМО на двух кислородах разрыхляющего типа, так что снятие части электронной плотности с этой дестабилизирующей орбитали не только активирует лиганд, но и стабилизирует его), а дальний кислород ещё и обычной ковалентной связью. Поэтому это хоть и треугольный цикл, но длины связей немного разные, X-центр связан несколько прочнее и расстояние немного ближе. Получается дигапто-лиганд, четырехэлектронный, XL-типа (что это значит можно узнать на сайте про переходные металлы). Такой способ связывания и активации предопределяет его дальнейшие превращения в координационнйо сфере.

В реакционной смеси на титан сразу сядет тартрат – это бидентатный хелатор, очень быстро и прочно связывающийся. Он так и будет сидеть во время всей каталитической реакции, это координационно-стабильный лиганд и это очень важно для эффективного переноса хиральности, чтобы индуктор хиральности не болтался на одной ниточке, а сидел и руководил подходом остальных лигандов и собственно реакцией. Дальшу уже в самом каталитическом цикле в сферу грузятся аллиловый спирт и гидропероксид, обменивая алкоксиды. Такой интермедиат с одним титаном получается имеет Ti(4+) и три лиганда чисто X-типа, и один XL, итого 5 пар электронов и всего счёт валентных электронов 10. Получаается сильно координационноне ненасыщенный титан (до 18 электронов далеко), но у титана не может юыть больше 6 мест занято в координационнйо сфере, просто места больше нет. Итого можно было бы еще один лиганд взять. Это действительно так и происходит за счет димеризации через один из кислородом тартратного лиганда, становящегося мостиковым, как было подтверждено в новом исследовании механизма (R. D. Bach, H. B. Schlegel J. Phys. Chem. A 2024, 128, 2072−2091). Мы эту деталь опустим, она второстепенна, но в реальности такая конструкция и создает совсем упорядоченно хиральное пространство вокруг реакционного центра. Димерная структура сохраняется в каталитическом цикле, но работает на саму реакцию только один атом титана из двух.

Всё. Сцена готова для впечатляющего согласованного процесса эпоксидирования. Оба реагента загружены на титан рядушком, сосбтвенно, по-другому бы и не получилось, ведь все остальное место контролирует тартрат (да еще дополнительно через димер, но это не показано здесь). И что очень важно, более электрофильным оказывается кислород с трет-бутильной группой – а ёё куда девать? Но она оказывается сама решает переползти на соседний кислород одновременно с разрывом связи О-О и образованием оксиранового цикла в согласованном процессе – и тут мы опять видим что-то типа знакомой бабочки. Согласованность процесса очень важна для переноса хиральности – нет интермедивтов, которые не закреплены хорошо и могут болтаться и приводить к утечке хиральности. Механизм восхитителен и становится понятно, что Шарплесс и Кацуки открыли мощную реакцию с огромной перспективой.

Получив такой метод Шарплесс немедленно набросился на решение проблем синтеза разных важных молекул и проверил новый инструмент. Вот несколько примеров из одной из первых работ (Rossiter B., Katsuki T., Sharpless K. B. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 464–465), – метод отлично работает, создавая хиральность с высоким оптическим выходом. Реакции ведут при -20°С, чтобы достичь высокой энантиоселективности, что говорит о том, что разность энергий активации двух путей сильно меньше 2 ккал/моль, что и компенсируется реакцией при отрицательной температуре. Это обычный прием энантиоселективного синтеза, но чтобы он работал, скорость реакции должна быть достаточно высока, чтобы замедление при таком охлаждении не делало реакцию бессмысленно долгой. Здесь мы видим времена от 16 до 48 часов, вполне приемлемо, хотя требует криостатического оборудования, и это самая большая проблема метода – всё же оборудование в лаборатории не должно быть из учколлектора или с распродажи антикварной лаборатории – иначе это будет мучением. Конфигурация продуктов соответствует общей схеме, и можно потренироваться, изображая эпоксиды в разных проекциях.

На других вкладках мы увидим другие примеры использования эпоксидирования по Шарплессу в синтезе.

Оксиран это циклопропан, у которого один углерод замещён на кислород. К чему это приводит, мы немного разобрались. А два углерода можно заместить на кислороды? А три? А зачем? Сейчас разберёмся, и увидим ещё один интересный способ превращения олефинов в оксираны. Итак, треугольнички.

Мы точно знаем, что треугольник из кислородов не бывает: так рисовали озон в старой химии, но когда разобрались с электронной структурой, поняли, что это плохая идея. Электронная структура  такой молекулы имела бы в основе те же орбитали Уолша из циклопропана, но водороды превратились бы в пары электронов, одна пара осталась бы гибридной орбиталью в плоскости, но вторая встала бы чистой р-орбиталью – три штуки, там были бы три пары, кто-то обязательно захлопал бы в ладоши, увидев ароматическое число, но это-то и ужасно, ведь нам надо заполнять круг Мусулина-Фроста, а там для трёхчленного цикла всего три орбитали и только одна стабилизирующая (связывающая), а две дестабилизирующие (антисвязывающие): если их все заполнить, получим отрицательный порядок связи в такой π-системе, что значит – её разорвёт к чёртовой матери отталкиванием электронных пар, но в общем, далеко не улетит, рядом нормальный минимум обычной молекулы озона. Вообще-то в химии бывают всякие неожиданности, и иногда на простом уровне мы не видим каких-то более сложных возможностей стабилизации, и об этом очень хорошо говорит приключения молекулы фтора, которую из общих соображений тоже должно разнести на атомы отталкиванием пар, но она стабилизируется благодаря совсем неочевидному квантовому эффекту флуктуации электронной плотности (charge-shift bond), что-то подобное могло бы стабилизировать и треугольный озон, по крайней мере, такую молекулу продолжают искать и теоретики, и экспериментаторы, но это в люьом случае нечто или метастабильное (в минимуме, но очень мелком, и рядом гораздо более глубокий минимум мобычного гипервалентного озона) или переходное состояние, например, изомеризации озона (это можно было бы увидеть на перемешивании изотопной метки). Метод МО во всех своих вариантах это ни разу не вершина мысли и не окончательное решение структурных проблем, он отлично работает для стабильных молекул без фокусов, но очень ненадёжен для необычных молекул с очевидными проблемами стабилизации, и тогда требуются намного более сложные и не имеющие наглядного представления методы квантовой теории. Но нам пока это просто любопытно, в органике мы с треугольным озоном пока не встретимся (что вовсе не значит, что никогда не встретимся, может быть прямо сейчас кто-то строчит статью в Science про то как поймал треугольный озон и приставил его к делу)

Два кислорода. Такая молекула называется диоксиран, и тоже долго считалась проблемной и возможно несуществующей. Но однажды была поймана и с тех пор исправно служит в органической химии, оказавшись прямо необычайно полезной. Посмотрим как она устроена. Возьмём диметилдиоксиран (DMDO), самый часто используемый и наиболее изученный диоксиран. Структура – такой же треугольник как просто оксиран, но с очень длинной связью O-O 1.50 Å (а если еще повысить уровень расчета, то и 1.51 Å). А сколько должно быть? Ну, это же связь О-О, значит надо связывать с разными пероксидами и тогда точно получается, что связь не просто длинна, а, говорят и пишут, это самая длинная связь О-О из вообще известных, в обычных пероксидах и гидропероксидах от 1.43 до 1.46 Å. То есть диоксиран не просто пероксид, а очень-очень сильно дестабилизированный пероксид, почему? Смотрим на граничные МО и видим в общем то же самое, что мы уже видели в пероксокислотах, да и в других пероксидах. ВЗМО это разрыхляющая π-орбиталь и при этом занятая, дестабилизирующая. Но мы уже всё что хотели по этому поводу сказать, давно сказали – так устроены все пероксиды, связь О-О у них слаба. Здесь, очевидно, ещё слабее, всё же на то же самое отталкивание накладывается еще напряжение цикла. Именно так, связь O-O ослаблена, потому что это не обычная σ-связь как в обычных пероксидах, а здесь тоже работает изменение гибридизации как в циклопропане и оксиране, и связь приобретает некоторую долю π-характера. Если посмотреть орбитали вглубь занятых, найдём все типичные орбитали Уолша с некоторой поправкой на сильно отличную электрротрицательность углерода и кислорода, поэтому в связывающих орбиталях кислород все время будет тянуть плотность на себя, за счет больших весов своих АО. Но это нам не очень интересно, ведь мы уже поняли, что природа нашлас способ конструировать внешне страшно напряжённые трёхчленные циклы, снижая напряжение за счет регибридизации и дополнительного связывания вне осей связей за счет увеличения р-характера. Это и позволяет диоксирану тоже жить и быть устойчивой (в термодинамическом смысле,) молекулой, но с очень особенной и особенно активированной O-O связью, ещё более дестабилизированной чем обычная. То, что это так, видно даже по тому, что диоксирановая система придаёт веществу жёлтый цвет, поглощение на границе между ультрафиолетом и видимым диапазонами, в то время как все обычные пероксиды бесцветные. Такой характер O-O связи в диоксиранах здорово сближает ее с той самой связью в молекуле фтора, видимо и в ней тоже есть немалая примесь charge-shift, что создаёт и всякие занятные сближения между химией молекулярного фтора и химией диоксиранов. Хорошо, и дальше смотрим на НСМО и видим ту самую σ*-разрыхляющую орбиталь, что в пероксокислотах, только тут она чистенькая, до следующей орбитали больше полутора эВ, можно не париться. В общем мы видим молекулу, которая должна реагировать как типичный пероксид в реакциях электрофильного типа, отдавая кислород нуклеофилам и превращаясь – во что? Сейчас разберёмся, но сначала выясним, откуда берутся диоксираны.

Диоксираны были обнаружены немного случайно, когда стали разбираться в проблемах одного интересного окислителя. У серы есть две надкислоты. Более известная или просто надсерная кислота (более точное название: пероксодисерная кислота) имеет O-O связь, спрятанную внутри молекулы. Соли этой кислоты называют пероксодисульфатами, и это очень популярные одноэлектронные окислители, требующие инициирования катионами переходных металлов, тогда дианион разваливается по связи О-О, получается анион-радикал сульфата, очень необычный в том, что это окислитель, а не восстановитель как все обычные анион радикалы. Если честно, то анион-радикал сульфата это на самом деле катион-радикал сульфата (-2 + 1 = -1), поэтому он и окисляет всё подряд, забирая свой электрон и превращаясь в сульфат.

Нам этот пероксодисульфат сейчас не поможет. Но есть вторая надсерная кислота, открытая немецким химиком Хайнрихом Каро. Это один из основателей немецкой химической промышленности, а значит и вообще химической промышленности, возникшей именно в Германии и до Первой мировой войны почти монопольно там и развивавшейся, так что остальные великие державы за головы схватились, когда в 1914 году выяснилось, что у них почти ничего нет и всё до этого покупали у немцев, которые вдруг перестали распевать песни Шуберта и декламировать Гёте, а как с цепи сорвались и попёрли со всей дури во все стороны войной. Ну и стали быстренько наверстывать; забавно ещё и то что немецких химиков и основоположников промышленности Каро было двое – ещё был Никодем Каро, разработавший цианамидный процесс и отравляющие вещества для германской армии.

Вот и есть мононадсерная кислота, или кислота Каро. И это гораздо более полезная вещь, потому что у неё есть свободная гидропероксогруппа, и в этом смысле это похоже на пероксокислоты. Но она очень сильна, поэтому применять её для реакций с органическими веществами нельзя, они сгорят. Но у неё есть кислая соль, пероксомоносульфат, который часто называют ещё кароат. Хотя это надёжно не известно, разумно предположить, что закономерности кислотности пероксокислот относятся и к кислоте Каро, и более кислым является гидросильная группа, А по второй ступени кислотность совсем маленькая (вроде бы pK около 9, это не проверял, но это не очень важно). И также разумно предположить, что оставшийся протон находится в водородной связи, поэтому чтрого говоря, не так важно где он находится, потому что в нужный момент всегда может соскочить на другой кислород. И ещё одно – этот моноанион имеет допольно приличную нуклеофильность из-за того самого α-эффекта. Возможно, это самый яркий пример α-эффект, ведь оба кислотных и нуклеофильных центра сидят в одной молекуле рядом друг с другом. (Внимательный читатель заметит, что я что-то забыл про свои настойчивые советы не рисовать двойных связей на сере, фосфоре и так далее, а пользоваться гипервалентными структурами, и что – передумал, раскаялся, бросил? Нет, просто прогибаюсь под изменчивый мир, как советует один знаменитый агент, и готов согласиться с тем, что привычки ломать невозможно, но гипервалентность остается на месте и я просто готов согласиться с тем, что такая двойная связь это просто условное обозначение гипервалентной, но мы продолжим обсуждать эти темы.)

Но это ещё не все приколы с этой кислотой и её кислой солью. Следующий прикол состоит в том, что один и тот же атом кислорода может быть и нуклеофильным, и электрофильным центром. Моноперсульфат действительно отличный окислитель, например, окисляет те же сульфиды и до сульфоксидов и дальше до сульфонов, и делает это ровно так же как те пероксокислоты, причём здесь уходящей группой является бисульфат-анион. Пероксидный атом кислорода может быть электрофильным, потому что есть подходящая НСМО (такая же σ*-разрыхляющая) и хорошая уходящая группа.

А то, что тот же атом может быть и нуклеофилом, узнали случайно, когда стали разбираться, куда девается моноперсульфат, если использовать ацетон в качестве растворителя в реакциях этой соли, а это вполне удачный выбор, потому что сам моноперсульфат растворим только в воде, а окисляемую органику приходится вводить в реакцию в растворителе, который смешивается с водой, например, метаноле или ацетоне. С метанолом всё ОК, а с ацетоном стали происходить странные вещи.  Оказалось, что моноперсульфат достаточно нуклеофилен, чтобы присоединяться к карбонильной группе кетона, и тогда происходит внутримолеклярное нуклеофильное замещение и образуется диметилдиоксиран. Забавно, что в одной реакции этот атом кислорода сначала работает как нуклеофил, а потом как электрофил. И ещё забавно, что в этой реакции ацетон окисляется, но не за счет атомов углерода, которые сохраняют степень окисления. Окисляется атом кислорода в ацетоне, от O(2-) до O(1-). И ещё забавнее, что на второй стадии кислород окисляется точно так же, как и сера в окислении сульфидов – за счёт электрофильности пероксидного кислорода.

Так получается раствор диметилдиоксирана в ацетоне, причём реакцию нужно обязательно вести при нейтральном рН, для чего всегда используют бикарбонат натрия, а иначе вместо диоксирана получится продукт реакции Байера-Виллигера, метилацетат, или вообще ничего не образуется. Чтобы отделить его от солей и воды, его отгоняют при небольшом вакууме милиметров 200-300, обычно в токе азота или аргона в приемник, охлаждаемый до хорошего минуса (-20 или типа того, а лучше до -40). Это не так просто сделать как кажется, лучше иметь такое устройство как маностат, иначе вакуум будет неустойчивым, в самый неподходящий момент поползёт вниз или вверх, и или смесь будет перегрета, или ничего не получится сконденсировать. Раствор получается очень разбавленный, жёлтого цвета. Концентрацию можно узнать только титрованием: обычно для всех перекисных соединений предпочитают иодометрическое. Этот раствор можно недолго хранить в холодильнике при -20° (если всё сделано очень чисто, то раствор может хранится и много месяцев, но концентрация быстро падает вдвое, и затем понемногу дальше), но нужно очень хорошо всё продумать – сосуд должен легко открываться, ни в коем случае не стеклянной пробкой на шлифе – её заест, колба начнёт нагреваться пока будете копаться с открыванием, и с хорошей вероятностью долбанёт просто давлением. Поэтому используйте поиэтиленовые пробки, или завинчивающуюся полиэтиленовую крышку, или силиконовую септу. Сам диметиоксиран очень летуч, но никому не удалось выделить его в чистом виде и отделить от ацетона. Собственно это понятно, ведь температуры кипения должны быть близки – разница в один атом кислорода, но ацетон более полярен. Есть работа австрийских химиков, в которой описано масштабированное получение раствора DMDO до нескольких литров, но для этого нужно фирменное и очень дорогое оборудование (Mikula, H.; Svatunek, D.; Lumpi, D.; Glocklhofer, F.; Hametner, C.; Frohlich, J. Practical and Efficient Large-Scale Preparation of Dimethyldioxirane. Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 313−316).

В этой химии есть ещё одна засада. Буквально везде пишут, что используется соль моноперcульфат калия KHSO5, называемая кароатом калия. Увы, это неправда. Такая соль существет, но труднодоступна, а вместо неё почти всегда используют тройную соль, называемую патентованным названием Оксон (Oxone) – её давным давно вывел на рынок и запатентовал Дюпон для широкого круга технических применений, как технический окислитель и отбеливатель, но и как реактив тоже. Соль просто легко выкристаллизовывается из растворов при получении моноперсульфата. Состав соли довольно постоянен и соответствует такому: 2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄. Условный моль этого весит 615 грамм и содержит два моля моноперсульфата, и соответственно очень много балласта. Это надо иметь в виду – более атом-неэкономичного в современном смысле реагента ещё поискать: на один атом переносимого кислорода (16 грамм) нужно взять триста с лишним грамм Оксона, а поскольку этот окислитель еще и применяют в избытке, и иногда большом, то и того больше. Это недорогое вещество, но надо понимать, что если вы разжились килограммом Оксона, то этого хватит на одну реакцию на моль сульфида, если хотите окислять сульфид в сульфон – прилично, но не более того. Другая проблема с ним – это кристаллическая соль, с виду похожая на сульфат натрия, тоже сыпучие мелкие белые кристаллики, растворимая, и то довольно умеренно, только в воде. Поэтому реакции приходится вести всегда в водно-органических смесях. Но если сделать диметилдиоксиран, то эта проблема отпадает, – он будет в растворе ацетона, но его туда ещё нужно вытащить. Но надо учесть, что если дальше хочется делать реакцию на приличное количество реагента, и количество Оксона для получения DMDO, и объёмы растворов могут получится внушительными.

Но если это не пугает, то диметилдиоксиран можно считать почти идеальным реагентом для эпоксидирования. Нужен олефин и раствор DMDO и больше ничего, никакой кислотности, никакой воды, никаких добавок: просто кислород перемещается от треугольника с двумя кислородами в треугольник с одним, из DMDO образуется только ацетон, а там и так раствор в ацетоне. Реакцию почти всегда ведут при легком охлаждении, она экзотермическая, но не сильно. И конечно, делать этот раствор довольно страшно, поэтому если решитесь, сначала на маленькую загрузку и очень хорошо всё продумайте с постановкой реакции – очень важно всегда продумать пути отхода, если что-то пойдёт не так: лаборатория не должна быть загромождена хламом, пути не должны перегораживать столы и шкафы, вы всегда должны понимать, как отпрыгнуть от тяги, где намечается фигня, например, вы понимаете, что не можете удержать температуру реакции, она поехала вверх и ускоряется; про очки, а лучше маску даже не говорю – если вы этим пренебрегаете, значит играете с прятки с злобными богами, а они любят эту игру и умеют играть лучше вас. А ваши коллеги в лаборатории тоже решили играть в одной команде с вами? Вряд ли. В общем, именно этими проблемами – с количествами исходных, с опасностями, с нежеланием искушать судьбу – и связано то, что все эпоксидирования не делают с этим реагентом, хотя уж очень это чистая реакция.

Механизм этой реакции достаточно очевиден, это тоже согласованный синхронный процесс с переходным состоянием типа бабочка, но не бабочка, а спиро. Поскольку тут всё такое с виду маленькое и простое, процесс видится очень эстетично – как перенос электрофильного кислорода от одного трёхчленного кольца в другое. Для таких реакций, точнее механизмов, придумали название коарктатный, но что хотите со мной делать то и делайте, но я не могу понять ни зачем это слово, ни что это значит. И даже если узнаю, всё равно забуду через 5 минут. Может когда-нибудь попробую разобраться так, чтобы не забывать (хотя бы пару дней), но не сейчас.

В препаративном отношении диметилдиоксиран, с одной стороны, очень привлекателен, и запросто мог бы стать основным реагентом эпоксидирования, и тогда мы бы полезли в свои холодильники, достали оттуда заскорузлые банки с mCPBA и стали метать их … в специальный контейнер для безопасной утилизации ненужных реактивов, да-да, именно туда, а не в окно. Но мы так не делаем. Понятно почему: химик превыше всего ценит удобство. Хороший химик ленив как кот и упрям как дятел, и это хорошо, а не плохо – придерживаться хорошо проверенных методов в сложной профессии, не метаться между всякими новинками, большинство из которых не работает и будет только бесполезной тратой времени, –  это самая правильная стратегия достижения результатов в синтезе. Есть метод, работает, проверен, реактивы все под рукой, только месяц назад титровали, пойдёт – так всегда и почти все и делают. Для DMDO нужен Оксон, и много: оценки выхода готового DMDO в растворе по затраченому Оксону дают каккие-то жалкие величины, редко достигающие 10% – а мы же помним, какова молярная масса Оксона и вес эквивалента. Если хотим сделать маленькую загрузку, DMDO всё равно придётся заваривать с большим запасом просто потому что методика такая – нужно отгонять летучее вещество в слабом вакууме, как ни старайся потери будут большими. Хранить раствор нельзя, может быть пару недель максимум. Концентрация получается ничтожная, что-то типа 0.05 моль/л – то есть если вам приспичит сделать целый моль какого-нибудь эпоксида, согласитесь, не самая большая наглость, вам потребуется 20 (двадцать!) литров раствора DMDO, и в этом месте уже можно начинать истерично хихикать. Выглядит вещество на взгляд нормального химика сильно подозрительно – напряжённый цикл с двумя кислородами, а ведь еще это получается родственник пресловутой перекиси ацетона, а вдруг что-то про него не известно и именно мне оно первому оторвёт башку, хотя уверяют что в разбавленном растворе оно безопасно. В общем, в следующий раз, может быть. И все задачи, которые можно решить старой доброй реакцией Прилежаева с доступными пероксокислотами все и предпочитают.

Но иногда бывают особые задачи, которые можно решить только с помощью DMDO. Например, эпоксидированрие очень донорных олефинов, оксираны от которых слишком легко раскрываются в присутствии даже слабых кислот. Вот, скажем эфиры енолов ну никак не удается эпоксидировать пероксокислотами. А DMDO – пожалуйста. Можете получить такие эпоксиды, посмотреть на них, хотя следующее, что вы с ними сделаете, скорее всего, будет аккуратный гидролиз – это такой метод введения гидроксильной группы в α-положение енолизуемых кетонов.

Другой похожий пример можно найти в химии углеводов. В этой увлекательной химии есть такой популярный тип интермедиата – гликаль – это такой циклический эфир енола, очень удобная заготовка для кучи разных синтезов гликозидов. Гликаль от глюкозы, понятное дело, называется глюкаль, очень милое слово, с хорошими перспективами выхода из химии в язык улицы. Но не будем подсказывать, там и без нас остряков навалом. Так вот, прямо руки чешутся глюкаль эпоксидировать, но такой эпоксид чрезвычайно легко раскрывается в присутствии кислот и нуклеофилов, так что с пероксокислотами к нему не подъедешь. Но DMDO справляется отлично, и дальше можно аккуратно и диастереоспецифично раскрывать цикл нуклеофилами с небольшой активацией.

Неудобства работы с заранее приготовленным раствором DMDO естественно породили попытки сделать эти реакции в режиме генерации этого реагента in situ. То есть, что если использовать ацетон, а может быть и другой кетон как такой переносчик электрофильного кислорода через диоксиран, который используется без попыток выделения. Очень высокая реакционная способность диоксиранов создает предпосылки дял возможности такого процесса, диоксиран вполне неплохо работает даже при очень низкой концентрации. Главной проблемой при разработке такого метода было то, что пероксомоносульфат, он же кароат калия, это сам по себе и сильный окислитель, который, напрмиер, окисляет кетоны по реакции Байера-Виллигера, а кроме того имеет противную привычку разлагаться, если в растворе оказываются даже следы солей переходных металлов (железа, меди и т.п., например из воды – мы же используем в органике воду из-под крана, да и не только мы, в английском тоже есть понятие tap water). И всегда, конда читаем статьи, в которых используется монопероксосульфат, не даём себя развести и внимательно смотрим в экспериментальной части, а часто в сносках, примечаниях, допматериалах – используется Оксон, соответственно мы понмиаем, сколько балластных солей мы тащим в реакционную смесь, а это влияет на растворимость, ионную силу, приводит к неожиданному выпадению плотных осадков, в которых застревают мешалки и т.п.

Тем не менее, проблему успешно решили итальянские химики во главе с главным знатоком химии диоксиранов Рудджеро Курчи с юга Италии из города Бари, в котором покоятся мощи св.Николая Мирликийского, то есть нашего Николы-чудотворца или ихнего Санта Клауса (Curci R., Fiorentino M., Troisi L., Edwards J. O., Pater R. H. J. Org. Chem. 1980, 45, 4758). В общем, круче Курчи в этой химии никого нет. И правда – чудеса, так всё просто: чтобы избежать Байера-Виллигера реакцию нужно вести при нейтральном рН, собственно и сам DMDO для отгонки в виде раствора в ацетоне так же делают в присутствии бикарбоната натрия. А чтобы не мешали следы переходных металлов добавляют комплексон, ЭДТА. И всё это хорошо работает в двухфазной системе дихлорметан-вода в присутствии каталитического количества межфазного переносчика, обычно бисульфата тетрабутиламмония, что, конечно, вызывает подозрения в том, что переносчик переносит именно анион персульфата, хотя не понятно зачем, потому что и ацетон, и DMDO хорошо растворимы в воде. В этой методике применяется 2.5-кратный избыток оксона, что немного по сравнению с другими методами. Тем не менее, сама эта методика стала прототипом для нескольких следующих методов, но сама применяется довольно редко из-за не очень хорошей воспроизводимости особенно при увеличенных загрузках.

Самое важное изменение предложили японские химики Хасимото и Канда – так можно из реакции убрать межфазный переносчик и дихлорметан, и это важно, потмоу что в современной химии принято от дихлорметана бежать – это очень незеленый растворитель с кучей проблем с токсичностью и летучестью. Идея проста и состоит в использовании этилацетата как растворителя – оказалось, что DMDO лучше всего экстрагируется из воды, где он образуется, именно в этилацетат, и тогда эпоксидирование получает преимущество даже без лишних предосторожностей, хотя бикарбонат все равно добавляют. (Hashimoto, N.; Kanda, A. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 405–406). Модификация понравилась и стала использоваться. Этилацетат вообще растворитель отличный, там где применим – нетоксичный, довольно приятно пахнет, и еще имеет одно прекрасное свойство – при делении водного и этилацетатного слоев почти никогда не дает эмульсий и слои делятся с точностью до капли. Недостаток – много воды растворяет, и тяжело сушить экстракты. Вот очень показательный пример из работы по разработке масштабированного синтеза двух диастереомерных эпоксидов, производных L-аланина, используемых далее в синтезе целой кучи ингибиторов HIV-протеазы (A. J. Blacker, et al Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 331-338.). Именно модификация Хасимото-Канды оказалась самой мягкой и чистой, с практически количественным выходом дает диастереомерную смесь эпоксидов с преобладанием одного, то есть даже с таким небольшим источником асимметрии как маленькая функциональная группа на соседнем атоме все же дает некоторую энантиодискриминацию на новом стереогенном центре – это очень хорошо, потому что такие смеси часто, как и в этом примере, можно разделить на диастереомеры просто перекристаллизацией (здесь из гексана): сначала выкристаллизовывается тот, которого в смеси больше, а из остатков кристаллизуется второй. В производстве хвосты от перекристаллизаций просто присоединяют к следующим порциям продукта и так можно при повторе выдоить прктически количественно. Очень поучителен и состав реакционной смеси. Загрузка – 20 грамм олефина. Ацетон – эквимолярно, что понятно, ведь кетон в таком методе фактически регенерируется, можно даже попробовать взять меньше, но ацетон настолько жалеть никто не будет. Растворитель – этилацетат, почти 2 литра. И самое главное – Оксон, чудовищный избыток, приблизительно 150-кратный, почти килограмм! Но это дешевое промышленное вещество, превращается в сульфат калия, который можно попробовать слегка почистить и куда-нибудь пристроить, и здесь нет ничего токсичного и опасного. Этилацетат тоже растворитель близкий к зеленой химии (не совсем зеленый, потому что пожароопасный и летучий, но зеленее многих). В целом, это намного лучше, чем любая надкислота, и выделенный раствор DMDO. Так можно двигаться дальше в 21 век.

Одновременно развитие метода с генерацией диоксиранов in situ пошло в другую сторону: нельзя ли кетон использовать в каталитическом количестве, чтобы сделать метод эпоксидирования Оксоном, с минимальным количество кетона. Идея кажется немного идиотской – вы что, ацетон собрались экономить? Даже если ацетон, если речь пошла бы о масштабированном синтезе, ведь экономия атомов в современном синтезе рулит, или хотя бы пытается. Но понятно, что это не очень интересно само по себе, и нужно искать более интересные решения, например, увеличение селективности. Но в общем и с селективнотью все неплохо уже в базовом методе, что с выбором двойной связи, что с выбором стороны преимущественной атаки. Но конечно же сразу замаячила идея сделать метод энантиоселкктивным. Энантиоселективное эпоксидирование это чрезвычайно привлекательная вещь, ведь если у вас есть уже оптически чистый оксиран, то любые раскрытия цикла тоже дадут оптически активный продукт, ведь раскрытия диастереоспецифичны и происходят с сохранением конфигурации на одном углероду и обращением на другом. Энантиоселективное эпоксидирование по Шарплессу было одной из первых удачных энантиоселективных реакций в синтезе и принесло Шарплессу первого нобеля. Но у метода Шарплесса есть мощное ограничение – нужен аллиловый спирт, так как гидроксильная группа работает как якорь, закрепляющий катализатор и хиральный индуктор. А вот если бы энантиоселективное эпоксидирование да любых прохиральных олефинов? Нобелевку уже не дадут, но метод такой обеспечит первоткрывателю очень сильную позицию в элите органического синтеза. Игра стоит свеч!

Первым такой метод сделал уже сам Курчи. Вообще этот итальянец по-хорошему удивляет – работая в живописном историческом жарком месте на море он умудрялся выдавать объёмы исследований, которые больше ждёшь от американского университета посерёдь кукурузного поля или бескрайних прерий со стадами породистых быков свободного выпаса, где делать кроме науки больше нечего. Курчи со своими коллегами и небольшой коллаборацией в Штатах сделал огромный объём исследований по химии диоксиранов и наоткрывал много инетерсного и полезного. Возможность переноса хиральности с хирального кетона он показал, но с невысоким оптическим выходом, и это не удивительно – во время его работы ещё не было точного понимания, как надо искать хорошие хиральные катализаторы. Это кропотливая и трудоёмкая работа, которая требует намного больших возможностей в исследовании, чем можно найти в университете Южной Италии. И тогда за дело взядись уже в Штатах. Первым на цель зашёл такой мощный химик как Скотт Денмарк, сделал очень важный вклад, но немного не докрутил – его проблемы, в химии надо докручивать, иначе работа сферическому коню под хвост. А приз взял другой мощный химик, ученик Барри Троста, а следовательно уже основательно заряженный именно на энантиоселктивный катализ, китаец, перебравшийся в США, Ши Иань (Shi Yian), и вот его достижение, и стало мощным методом энантиоселективного эпоксидирования (Wang Z.-X., Tu Y., Frohn M., Zhang J.-R., Shi Y. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11224–11235), уступающий только Шарплессу, но это незазорно.

Здесь очень важен подход – амбициозный химик, нацеленный на то, чтобы сделать хороший метод, которым сразу начнут пользоваться синтетики, должен подумать и о такой вещи как простота и доступность, быть как Шарплесс. Понятно, что нужен хиральный кетон, но это еще должно быть соединение или прямо с полки, или то, что можно сделать за пару простых стадий из вещества с полки (и ещё лучше, если с полки супермаркета, а не лаборатории). И всем, кто работает в энантиоселективном катализе понятно, что в хиральном индукторе должна быть  очень серьёзная асимметрия, а не просто один-два стерегенных центра. Только серьёзной асимметрией можно развести по энергии два направления подхода переносчика кислорода, диоксирана к прохиральной плоскости двойной связи. Самая крутая находка Ши и коллег и состояла в очень остроумном выборе первого кетона для демонстрации метода: взяли самую обычную фруктозу, буквально из супермаркета, этот сахар продают как заменитель сахарозы – он слаще и его меньше нужно. В условиях изопропилиденовой защиты (это циклический кеталь с ацетоном) фруктоза фиксирует шестичленную (пиранозную) конфигурацию, оставляя свободным один гидроксил, который окисляют хлорхроматом пиридиния в кетон, и это отличный кетон: природная хиральность молекулы углевода с двумя ушами изопропилиденовых защит даёт такую асимметрическую полость, в которой располагается кето-группа.

Такой кетон отлично работает как хиральный переносчик кислорода для эпоксидирования ди- и тризамещенных олефинов самого разного строения с оптическими выходами обычно больше 95%. Система, в которой достигается этот результат, довольно сложна. Оксон берут в 2-3-кратном избытке, и приходится тщательно подбирать условия, чтобы избежать конкурентного окисления кетона-катализатора по Байеру-Виллигеру, для чего используют более высокий pH чем обычно, достигая это боратным буфером с добавлением карбоната калия. Ну и как обычно ЭДТА для защиты оксона, межфазный переносчик. И очень странный растворитель – смесь ацетонитрила и диметоксиметана, последний впрочем вполне устойчив к гидролизу при рН 10.5.

Реакция идёт через образование диоксирана, который дальше переносит кислород через переходное состояние типа бабочка, и олефин должен вписаться в хиральную полость кетона, что возможно только при расположении, показанном на рисунке. Это очень хорошо работает для очень широкого круга дизамещенных, а для тризамещенных если один из заместителей маленький, что-то типа  метила.

Дальше и сам Ши и другие исследователи предложили ещё кучу хиральных кетонов для этого метода, но оригинальный вариант с очень простым производным из фруктозы остается самым популярным. Тем более, что в продаже есть и его энантиомер, так что в реакции доступны оба энантиомера эпоксида.

Вот пример из синтеза гимноцина B (S. Sittihan, T. F. Jamison J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 11239–11244), одного из таких ужасающе сложных метаболитов из простейших морских организмов, представляющих собой такие гармошки из в основном тетрагидропирановых колец – их называют marine ladder polyethers (морские полиэфиры-лесенки), это всё чрезвычайно токсичные вещества, привлекающие внимание своей биоактивностью. Такие штуки собирать лучше всего с использованием химии эпоксидов, но нужно уметь создавать хиральные эпоксиды с нужной конфигурацией. Метод Ши тут просто рабочая лошадь. Вот в начале одного из таких сиетезов берут такое эпоксидирование. Как видим, вторая двойная связь не затрагивается, но мы уже знаем, что такие связи в эпоксидировании почти совсем инертны. Тризамещенная связь с третьим заместителем метилом прямо создана для метода Ши, и все проходит как надо.

А вообще примеров в синтезах пропасть – метод весьма успешно дополняет Шарплесса для алкенов, не являющихся аллильными спиртами. Два Ш прямо поделили между собой область асимметрического эпоксидирования, хотя в совсем современной химии появились ещё пара методов.

Обычное эпоксидирование – электрофильная реакция, а это значит, что эпоксидируется самая донорная двойная связь, если двойных несколько. Но есть вариант наоборот, называемый эпоксидированием по Вайцу-Шефферу (Эрнст Вайц, Ernst Weitz, 1883-1954, ещё один немецкий химик, который так усердно работал, что не заметил две мировые войны и сопутствующие чрезвычайно бурные события), предложенный в работе 1921 года (Weitz E., Scheffer A. Chem. Ber. 1921, 54, 2327-2344), когда ещё понятия не имели о химии енолятов, но экспериментально попали прямо в точку, хотя сделать хотели совсем другое превращение. Реакция идёт с сопряжёнными енонами, в этом случае она весьма селективна и мягка, просто перекись водорода и щёлочь в метаноле при охлаждении и получается эпоксидированный кетон, а это весьма устойчивые вещества, которые без проблем выделяются из щелочного метанольного растора и даже не думают раскрываться. С точки зрения механизма это совершенно очевидная реакция: мы уже не раз видели, что перекись водорода обладает большей кислотностью, чем вода, а анион гидропероксид это неплохой нуклеофил, который тут же присоединяется к активированной двойной связи (1,4-присоединение), с образванием енолята, который немедленно внутримолекулярно нуклеофильно атакует кислород гидропероксидной группы – это SN2@O замещение на атоме кислорода, гидроксид – уходящая группа. Вот собственно и всё, эпоксид образовался. Интересно, что в этой реакции пероксидный атом кислорода сначала работает как нуклеофил (в гидропероксид-анионе), а затем как электрофил (на этом атоме происходит замещение нуклеофильным енолятом). Но мы такое уже видели в реакции образования диоксирана.

Проще условий не придумать. Но реакция вполне надёжная. Даже при двух сопряжённых связях эпоксидируется ближняя к карбонилу, хотя мы понимаем что это единая сопряжённая система, но в таких диенонах очень часто сопряжённое присоединения идёт по первой от карбонила двойной связи.

А вот  довольно свежий пример из настоящего сложного синтеза, работа знаменитого синтетика Сэма Данишефски по синтезу природного метаболита перибизина Е, где потребовалось создать оксирановое кольцо с замыслом после устроить стереоселективную перегруппировку (Angeles A. R., Waters S. P., Danishefsky S. J. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13765). Рядом с карбонилом было две двойные связи, но только одна сопряжённая, а вторая – кросс-сопряжённая. Эпоксидированию, причем строго диастереоселективному, подверглась только нужная двойная связь. Диастереоселективность – оксирановое кольцо образовалось с одной стороны шестичленного кольца – особенно приятна, потому что реагент довольно маленький, и не очень требовательный к стерике, но всё равно оказалось достаточно, правда не совсем понятно для чего – мне что-то лень серьёзно анализировать причины именно такой диастереоселективности, возможно, как часто бывает в сопряжённом присоединении, первая стадия обратима, и результат определяется кинетикой стадии замыкания оксирана в типичной модели Кертина-Гаммета, но для этого надо попытаться промоделировать не только исходное, но и интермедиаты. Замнём.

Других примеров применения этой реакции в синтезе немало: она довольно популярна, проста и надёжна, если, конечно, есть активированная двойная связь. 

С образованием оксиранов более-менее разобрались, теперь займёмся тем, для чего их обычно и делают – раскрытием кольца. Главная причина того, почему это так важно и популярно, состоит в том, что это как правило, очень селективная реакция – и региоселективная, потому что оксираны часто (но не всегда! – в химии ничего не бывает всегда) раскрываются по очень понятным закономерностям, и по одному из двух атомов углерода. И что совсем прекрасно – это стереоселективно, поскольку происходит с обращением на одном атоме и сохранением на другом (если один или оба углерода являются прохиральными или стереогенными центрами. А поскольку такой стереохимический результат обусловлен механизмом реакции, то речь идёт не о селективности, а о специфичности: энантиоспецифичности, если центр один, и диастереоспецифичности, если их два.  Механизм раскрытия кольца у оксиранов практически всегда один и это SN2-замещение, причём, как мы убедимся дальше, это не зависит от способа активации к раскрытию. Это важнейший принцип химии оксиранов, установленный в тысячах экспериментов – раскрытие кольца почти всегда за очень редкими исключениями происходит как SN2-замещение с инверсией , что и обусловливает стереоспецифичность реакции, и так привлекает синтетиков, ведь и оксиран образуется в стереоселективных реакциях (вот здесь именно селективных, а не специфичных, потому что стереохимический результат обусловлен не механизмом, а различием энергий активации. Это очень важный момент, который я специально формулирую предельно категорически, хотя в большинстве других статей, обзоров, книг вы будете всё время встречать разговоры о SN1-механизме раскрытия кольца оксиранов в условиях кислотной активации. Я постараюсь показать, что это заблуждение, не имеющее подтверждения ни в структуре кислотно активированных оксиранов, ни в их реальных реакциях. Заблуждение, сбивающее с толку, потому что мы невольно начинаем применять известные нам закономерности SN1-замещения к раскрытию оксиранов, и получаем совсем неверные прогнозы результатов. Почему так получается? Так устроена химия, в ней очень много рутины, с которой никому неохота разбираться, особенно если эта рутина идёт от авторитетных источников, работ оснооположников, но важно понимать, что основоположники заложили основы довольно давно, не имея и малой доли данных и не располагая более современными методами эксперимента и расчетов.

Итак, раскрытие эпоксидов нуклеофилами практически всегда идёт с обращением конфигурации на углероде, который принимает нуклеофил, но региоселективность присоединения далеко не гарантирована.

Итак, само устройство молекулы оксирана, а значит в общем виде и всего класса оксиранов равполагает к нуклеофильному раскрытию цикла. Сама реакция – это типичное нуклеофильное замещение, но поскольку здесь нет уходящей группы в полном смысле этого слова, поскольку кислород остаётся в той же молекуле – по результату это скорее нуклеофильное присоединение. И тогда работает ещё одна аналогия – с карбонильными соединениями. Скажем, возьмём саму окись этилена – эта молекула изомерна молекуле уксусного альдегида. Да и вообще оксираны изомерны карбонильным соединениям. Нуклеофилы присоединяются к карбонильной группе с образованием замещённых спиртов. И к оксиранам тоже с образованием замещённых спиртов.

Аналогия не такая уж и формальная – сходства действительно немало. Первая важная вещь – присоединяются обычно нуклеофилы в виде сопряжённых кислот, потому что иначе получится анион алкоголята, который может работать как альтернативный нуклеофил, и тогда возможно образование других продуктов. Это особенно важно для оксиранов, потому что если мы не заткнём этот алкоксид, можем получить и часто получаем олигомеризацию оксирана вместо желаемого продукта присоединения нуклеофила или наряду с ним. Конечно, это конкуренция, и если нуклеофил намного реакционноспособнее алкоксида и находится в смеси в некотором избытке, будет присоединяться именно он, и мы получим аддукт. В противном случае нуклеофил просто сыграет роль катализатора полимеризации оксирана.

Полимеры или олигомеры окиси этилена это чрезвычайно важные материалы. Такие полимеры (или олигомеры) обладают высокой гидрофильностью, потому что атомы кислорода легко образуют водородные связи с молекулами воды и полиэтиленоксидная цепочка получает такую оболочку из прилипших водородными связями молекул воды, – гидратируется. Дальше вода уже не может понять, что там внутри и с удовольствием забирает такие гидратированные цепочки в раствор. Эффект настолько силен, что если к такой цепочке что-то приделать (а это может быть, например, исходный нуклеофил, инициировавший цепочку), вода-растворитель согласится с тем, чтобы это тоже болталось в растворе, хотя бы это было что-то совсем само по себе в воде непрастворимое (гидрофобное). Так работает гидрофилизация водонерастворимых веществ и иногда даже материалов. Сам полимер окиси этилена принято называть полиэтиленгликолем, сокращённо ПЭГ а процесс пришивания таких хвостов – ПЭГилированием, хотя есть и более строгий термин полиоксиэтилирование. Интересно, что стоит вместо окиси этилена взять окисль пропилена, то есть добавить всего одну метильную группу, то полимеризация такого типа тоже идёт, получается поли(пропиленоксид), но такие хвосты уже полностью не гидратируются, метильные группы торчат и вода понимает, что ей пытаются подсунуть нечто неудобоваримое – цепочки полипропиленгликоля (ППГ) дают не гидрофильность, а гидрофобность, что тоже иногда нужно, но намного реже.

Итак, вернёмся к реакции оксиранов с нуклеофилами. Насколько легка эта реакция? По тому, что обычно про это говорят, может показаться, что оксираны чрезвычайно легко раскрываются почти любыми нуклеофилами. Ведь именно поэтому и сама окись этилена и большинство оксиранов токсичны и канцерогенны – они являются частным случаем сильных алкилирующих агентов (тада же относятся любые субстраты с высокой реакционной способностью в SN2-реакциях, например, иодистый метил, бензил и аллилгалогениды, галогенированные карбонильные соединения, а также сильные акцепторы Михаэля типа акрилатов и акрилонитрила). Это так, но надо учитывать, что условия реакции в клетке особо благоприятны для раскрытия оксиранов. А вот в колбе реакции не всегда идут быстро и мы это увидим очень хорошо в дальнейшем обсуждении конкретных реакций. Мы увидим, что реакции с нуклеофилами, которые мы привыкли считать очень сильными, например, всякими карбанионами очень часто идут тяжело настолько, что требуют многочасового нагревания, а выходы всё равно плохие. И мы почти не увидим тех условий, которые с успехом применяли для реакций нуклеофильного замещения с насыщенными субстратами – межфазного переноса, спецрастворителей типа ДМСО. Всё это происходит из-за того, что в реакции оксирана с нуклеофилами есть три разных режима.

Возьмём любой типичный нуклеофил, например, алкоксид или цианид. и т.п. Такие нуклеофилы могут существовать в виде сопряжённых кислот (спирт, HCN, и т.п.), причём сопряжённое основание на порядки более сильный нуклеофил, чем сопряжённая кислота. И тогда три режима таковы:

• основный катализ – реакция идёт в присутствии основания, способного равновесно депротонировать сопряжённую кислоту нуклеофила, тогда к оксирану присоединяется сам нуклеофил, относительно более сильный, чем до протонирования, а продукт раскрытия может стать основанием, которое будет депротонировать HY дальше. Роль основания отлично выполняет сам нуклеофил, используемый в каталитическом количестве.  Реакции достаточно быстрые, олигомеризация в основном подавлена, хотя часто всё же побочно образуется 10-15% олигомеров. Недостатки – этот режим годится только для тех нуклеофилов, сопряжённые кислоты которых достаточно легко депротонируются алкоксидами.

• прямое присоединение нуклеофила работает только если в виде HY нуклеофильность достаточно сильна, а кислотность, наоборот мала, так что нет шансов депротонировать. Это касается в первую очередь аминов и вообще азотистых нуклеофилов. В этом случае лучше всего использовать протонный растворитель типа спиртов, иначе очень сильно возрастает олигомеризация, потому что аддукт иначе долго остаётся в виде алкоксида и конкурирует с амином за следующую молекулу оксирана. В принципе, можно и в водной среде, хотя это часто ограничивается растворимостью органических соединений. Содержимое живой клетки тоже годится, поэтому оксираны так токсичны: в клетке много азотистых нуклеофилов.

• и, наверное, самый распространённый режим – кислотный катализ. Это очень непростой режим, ведь кислоты активируют оксиран, но одновременно деактивируют нуклеофил, и нужно как-то промылиться между этими процессами, так, чтобы преобладала активация над деактивацией. Поэтому на 3 курсе я даже не рекомендую им пользоваться, потому что слишком много важных деталей при первом знакомстве с органикой освоить невозможно, а та же кислотная активация включает и перегруппировку оксиранов, похожую на пинакон-пинаколиновую. Это реальная проблема в химии оксиранов, и потребовалось очень много времени и усилий иссследователей, чтобы найти приёмы, позволяющие развести эти два процесса и найти хорошие методы активации в конкретных важных реакциях типа гидридного восстановления или присоединения активной металлоорганики. Мы это увидим на примерах конкретных реакций, как сложно подобрать условия для активации. Подробнее будем обсуждать этот режим на отдельной вкладке, и на вкладках с отдельными реакциями.

Такая схема более удобна, чем то, что обычно рисуют в литературе по этому вопросу (например, есть такой фундментальный обзор: D. L. Whalen Advances Phys. Org. Chem. 2005, 40, 247-298). Почти всегда мы находим такую схему: нуклеофилы реагируют с оксиранами по трем механизмам в зависимости от pH: кислотный катализ, самопроизвольный режим, основный катализ, причем создается впечатление, что механизмы могут сосуществовать в одной смеси, так что наблюдаемая константа скорости является суперпозицией трёх, что-то типа того, что выглядит как U-образная зависимость наблюдаемой константы скорости от pH.

Эта картинка происходит из великолепных фундаментальных работ американского химика Фрэнклина Эсбери Лонга (Franklin Asbury Long, Cornell University, 1910-1999), сделанных в 1950-е годы по гидролизу эпоксидов. Работы эти ( Long, F.A. and Pritchard, J.G. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2663–2667, 2667–2670) весьма остроумны тем что используют воду, меченую изотопом ¹⁸O, для того чтобы сразу добыть и константы скорости и распеределение продуктов, а отнесение места вхождения нуклеофила делалось по масс-спектру и особенностям фрагментации молекулярных ионов. Поэтому посмотрим на них чуть подробнее, ведь всегда есть смысл посмотреть значительную работу, сделанную крупным и оригинальным химиком. В частности и для того, чтобы увидеть тонкости, скрывающиеся за картинками и величинами констант. Во-первых, обратим внимание, что самый яркий результат был получен для гидролиза окиси изобутилена, потому что именно для этого субстрата зависимости самые яркие и разница величин наиболее велика. Вот что видим: в кислой среде реакция самая быстрая – константа скорости на пять порядков больше, чем в щелочной, то есть в сто тысяч раз. В промежуточном диапазоне реакция совсем медленная, еще более чем в 1000 раз медленнее. Что ещё важно: в кислой среде нуклеофил (вода) садится исключительно на более замещённый атом. Но вот что интересно – в щелочной среде такой продукт всё равно получается, хотя основным является продукт раскрытия по менее замещенному атому. А вот в промежуточном диапазоне основной продукт все равно по более замещенному. Что из этого следует? По-моему, совершенно очевидный вывод и мне крайне странно, что его не сделали раньше: никакого механизма без катализа нет и мы имеем не три, а два режима – кислотно и основно катализируемый – но в этом промежуточном диапазоне это просто сумма, здесь идут оба типа раскрытия. При такой огромной константе скорости кислотно-катализируемой реакции представить себе, что на границе pH 7 оно вдруг куда-то денется никак невозможно, так не бывает. Вообще, это какое-то странное заблуждение – считаь, что стоит нам перевалить через pH 7, как кислотный режим скачком еняется на щелочной (основный). Это даже наивностью трудно назвать. Все законы химии ясно говорят, что в водной среде протоны (гидратированные) и гидроксид (гидратированный) сосуществуюь во всём диапазоне pH и вопрос только в концентрации каждого. Продолжим после схемы.

А что же протонирует оксиран в нейтральной среде и выше? Да то же самое, что в кислой – ион гидрония (напомню, что это абстракция, и реально гидратированный протон в водной среде имеет минимум две молекулы воды на протон, но это не важно для органической химии – мы используем ион гидрония как условное обозначение протонирующей частицы в воде). Ион гидрония, как известно из выражения константы кислотности воды, присутствует всегда – ведь именно его концентрацию и выражает pH. То есть частица всегда есть, даже в щелочном растворе, и вопрос только в концентрации. Но при такой огромной константе скорости вклад кислотно-катализируемого пути  будет продолжать быть существенным и в нейтральной и в слабо-щелочной среде. Более того, мы видим более замещенный продукт в некотором количестве даже в щелочной среде. Что это, нарушение закономерности SN2? Скажем так: скорее всего нет, ведь в большинстве других реакций диметилоксирана без кислотной активации всё же образуется практически чистый продукт по менее замещенному углероду. Следовательно не исключено, что здесь тоже есть остаточный вклад кислотно катализируемого пути. Что??? Ещё раз, вот всем известное равновесие кислотной диссоциации воды. Что оно значит? Что вода является протонодонорной средой во всём диапазоне pH, это слабая кислота, но это относится только к концкентрациям, а не к способности в принципе. Естественно, чем выше рН, тем меньше ее способность протонировать, но если у некоторого вещества протонированная форма намного более реакционноспособна, чем непротонированная, просто за счет огромной разности в константах скоростей, даже мизерная равновесная концентрация успевает дать ощутимый вклад в образование продукта.

В литературе про раскрытие эпоксидов в конце прошлого века был очень активен Дэйл Уэйлен (Dale Whalen), сделавший огромное количество статей по раскрытию разных эпоксидов. Именно он упорно продвигал идею о том, что существует некий pH-независимый режим раскрытия (pH-independent pathway) из-за того, что в середине шкалы pH скорость раскрытия всегда минимальна и в пределах точности измерения (и в виде логарифма) не зависит от среды, что привело исследователя к идее о том, что сам нуклеофил, а речь идёт только о воде, так как в других средах рН не определён, раскрывает эпоксид. Я практически уверен, что эта идея не имеет смысла и только усложняет анализ, а в этом диапазоне мы наблюдаем просто сумму скоростей реакций раскрытия водой с участием гидрония и гидроксидом. Экспериментальных точек в этом диапазоне всегда немного, скорости очень низки и точность измерения мала, а уж после логарифмирования можно говорить только о приблизительно одинаковом порядке величины. Сумма двух путей, на конце с меньшим pH с преобладанием кислотно-катализируемого пути, на другом больше реакции с гидроксидом – вполне может дать приблизительно одинаковую сумму.

Сделаем один вывод. К сожалению, большое количество информации про реакции оксиранов в учебниках и монографиях взяты из ранних статей, который выполнялись в водном растворе. Это были классические работы, и химия вообще так устроена, что не хочет делать много исследований в разных условиях, а с удовольствием повторяет небольшой набор результатов, освященных традицией признания. Ничего плохого в этом нет, но стоит иногда внимательнее относиться к тому, что реальная картина может быть или сложнее, или, как в этом случае даже проще, потому что нет смысла расматривать три механизма, когда достаточно двух.

Что ещё очень важно? Структура оксирана имеет очень важное значение, но здесь есть одна особенность. Поскольку реакции описываются механизмом SN2, мы вправе ожидать тех же тенденций, что и в обычных SN2-реакциях, с которыми мы хорошо знакомы. А там рулит стерика. Если формально отнестись к оксиранам, то в них бывают первичные (незамещенные), вторичные (монозамещенные) и третичные (дизамещенные) атомы углерода, а по аналогии с обычным SN2 мы помним, что третичные там вообще не годятся, вторичные очень плохи и реакции с ними очень медленные и с побочным элиминированием, а первичные хороши, но только если на следующем атоме нет плохой стерики. Но, как мы уже разбирали на вкладке про структуру оксиранов, здесь всё немного по-другому, и стерические ограничения сильно смягчены. При этом нужно сразу разделить реакции с кислотным катализом и без него. Кислотная активация изменяет направление раскрытия цикла, и мы это рассмотрим отдельно. Но реакции без кислотной активации характеризуются не очень простым отношением к заметителям, хотя в целом и соответствующим ожиданиям.

• дизамещенные углероды в условиях без кислотной активации вообще не участвуют, а поэтому тетразамещенные оксираны в таких условиях вообще фактически инертны – их просто невозможно раскрыть без кислотной активации (но кислотная активация это позволяет). Тризамещенные оксираны тоже крайне инертны, но если поднажать, что-то сделать можно по монозамещенному углероду, но примеры придётся искать долго. Гем-дизамещенные раскрываются селективно по незамещенному атому, и это один из самых чистых и популярных вариантов использования оксиранов в синтезе.
  

монозамещенные углероды всегда требуют более жестких условий, поэтому когда оба углерода такие, то реакции идут медленно и тяжело, но идут. Но самое противное, это когда такой углерод один, а второй незамещенный. Казалось бы мы должны были бы получить селективное раскрытие по незамещенному атому. Увы, это не так. Почти всегда образуются смеси. Это почти непреодолимая проблема в использовании таких оксиранов, если только не брать отдельные типы заместителей и не использовать кислотный катализ, но об этом отдельно. Без кислотного катализа региоселективность очень слабая.
И ещё раз повторю: в реакциях раскрытия цикла с участием кислотной активации все закономерности другие и тогда можно в некоторых случаях сделать то, что невозможно сделать без такой активации. Но далеко не всё.

Очень хорошее представление о реальной реакционной способности эпоксидов дают реакции пропиленоксида, описанные в старой, но очень аккуратной работе, не утратившей силы и в наше время (Chitwood H., Freure B.  J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 680−683). Например, реакция пропиленгликоля с этанолом без катализа требует 16 часов нагревания в автоклаве при 250 градусах. А та же реакция в присутствии NaOH или EtONa всё равно идет при нагревании до кипения расторителя, но требует уже несколько часов. И это для одного из самых реакционноспособных оксиранов. Как видим, реакции не очень быстрые, никакой огромной реакционной способности нет.

Одна из самых характерных особенностей реакционной способности оксиранов по отношению к нуклеофилам это кислотный катализ. В обычном SN2-замещении с алкильными субстратами мы почти не встречаемся с кислотным катализом по очевидной причине – кислота не просто ослабляет, а почти убивает нуклеофильность (безусловно, бывают исключения, в химии вообще на любую закономерность всегда по десять исключений, собственно и занятие химией состоит в том, чтобы находить особые случаи, то есть исключения). А вот в химии карбонильных соединений кислотный катализ присоединения нуклеофилов это совершенно общее место. И в этом отношении реакции оксиранов тоже ближе к реакциям карбонильных соединений.

И в карбонильной и в оксирановой химии роль кислоты состоит в увеличении электрофильности углерода, на который идёт атака нуклеофила. Самый простой способ такой активации можно видеть на действии сильных протонных кислот, который прямо протонируют кислородный атом. Протонирование приводит к дополнительному смещению электронной плотности в сторону кислорода, так как протонирование дополнительно увеличивает эфективную электроотрицательность. Но есть и различие: у карбонильной группы смещение в основном происходит по π-связи, образующаяся частица мезомерно стабилизирована и представляет собой нечто среднее между протонированной карбонильной группой и карбокатионом, стабилизированным взаимоедйствием с π-орбиталью кислорода. Такую частицу часто называют, особенно в современной литературе, оксокарбениевым ионом или просто оксокарбением. Если не хочется писать обе граничные структуры, то этот ион лучше изображать как протонированный карбонил (левая структура), чем как карбокатион. Это вполне соотвествует реальной структуре таких частиц: расчеты показывают, что относительно исходной карбонильной группы, которая уже сильно поляризована в сторону кислорода, дополнительное смещение не так велико, чтобы рисовать полностью смещенную структуру (правую).

Протонирование оксиранов нарисовать немного сложнее, потому что мы не умеем графически изображать особые связи в этих молекулах – у нас есть только просто черта связи, не отображающая реальную природу связи. И мы можем из общих соображений представить три возможности представления протонированного оксирана. Обратите внимание, что это не граничные структуры одной молекулы, а три альтернативы или-или-или, причём очень возможно, что в зависимости от заместитеей в оксиране могут реализоваться разные варианты. В общем, вполне возможно, что альтернатив не три, а четыре, и первая это просто протонированный оксиран, почти не изменивший структуру, но только дополнительно поляризованный. Но скорее всего, изменения более серьёзные и это или нечто, что мы обычно называем мостиковым ионом, который может быть симметричным мостиковым ионом или несимметричным мостиковым ионом. А может быть просто обычным карбокатионом, стабилизированным обычной гиперконъюгацией. Последнее, честно говря, маловероятно, потому что в таком случае гидроксил на соседнем атоме это индуктивный акцептор, а значит дестабилизирующая карбокатион группа. Хотя, могут найтись оксираны, в которых могут быть сильные донорные заместители, которые возьмут на себя стабилизацию карбокатиона.

Посмотрим, как устроен протонированнй оксиран, и сразу возьмём сильно несимметричный с двумя метилами, чтобы была возможность образования третичного катиона. Что мы будем смотреть? Во-первых, просто структуру – длины связей, углы, сравним их с непротонированным оксираном. Дальше посмотрим на граничные орбитали: ВЗМО покажет нам наибольший вклад в стабилизацию катиона, НСМО – где электрофильный центр. Вот он, протонированный диметилоксиран или по-старому окись изобутилена. Сразу видим, что протон торчит сбоку, перпендикулярно к плоскости кольца. Так и должно быть, ведь мы видели, что ВЗМО оксиранов это неподеленная пара на кислороде, перпендикулярная к плоскости. Дальше мы видим, что треугольник искажается, кислород уходит дальше от более замещенного углерода так что угол OCC из 60° раскрывается в 77° – немало! Одновременно мы видим, что менее замещённый углерод поэтому регибридизуется почти в нормальное sp³ состояние (угол HCH сужается до 115°) – безусловно, это еще далеко от идеала, но тенденция понятная. А вот более замещенный уоглерод наоборот становится ближе к sp² гибридизации, весь фрагмент на этом атоме становится почти плоским. И опять почти, но не совсем. На этом углероде можно предполагать образование карбокатионного центра. Но не торопитесь, посмотрим на граничные орбитали, вот они и расчетные, и приблизительный схематический вид, в котором опущено всё кроме атомов бывшего кольца (почему “бывшего”?). Смотрим на ВЗМО. О, это явно то, что получилось из орбитали Уолша с учетом изменения геометрии от почти правильного треугольника исходного оксирана к этой скособоченной конструкции. Регибридизация на менее замещённом атоме сделала из почти чистой р-орбитали гибридную, расположенную почти вдоль оси связи, только с небольшим смещением вовне, и это не мешает ей перекрываться с оставшейся от старой ВЗМО почти чистой р-орбитали на более замещенном атоме, которая тоже стала гибридной. Что важно в этой орбитали это то, что р-орбиталь на кислороде образует область перекрывания с только что упомянутой гибридной на более замещенном атоме, ухватилась ей за хвост. Это очень легко интерпретировать, как взаимодействие пары кислорода, которая раньше входила в орбиталь Уолша и обеспечивала перекрывание с обоими углеродами, а теперь она отвечает только за взаимодействие с более замещенным атомом. Вы спросите – а как обеспечена связь кислорода с менее замещенным? Просто где-то ниже осталась вторая орбиталь Уолша, она и работает на это. Нам это сейчас не интересно, там нет ничего нового, а здесь в ВЗМО есть – кислород связан с более замещенным атомом, поэтому на последнем нет свободного карбокатиона. И теперь глядим на НСМО. Если бы был свободный карбокатион, мы бы увидели р-орбиталь на более замещенном атоме, скорее всего с участием гибридных орбиталей C-H связей. А мы что видим? О, да мы видим самую обычную уже много раз глаза намозолившую разрыхляющую орбиталь С-гетероатом, которая всегда обеспечивает SN2-замещение в обычных субстратах.

Вот это сюрприз! Получается, что протонирование кислорода в оксиране, даже таком, в котором можно было бы предположить расщепление кольца и образование карбокатиона, а следовательно переключение замещения в режим SN1, всё же остаётся в рамках SN2 и даже становится просто обычным SN2, в котором задействована одна разрываемая связь С-О вместо целой трёхцентровой антисимметричной орбитали Уолша. Что нам это даёт?

Во-первых, мы можем смело рисовать в раскрытиии цикла оксирана в присутствии протонной кислоты несимметричный мостиковый ион, и это очень похоже на то, что мы рисуем в другой важной реакции – присоединении галогенов к кратной связи, только там ион называется галираний (см. лекцию из Органики 21 века про галогены), а здесь это можно назвать оксираний. И там и здесь раскрытие уикла происходит по тому атому углерода, который мог бы образовать более стабильный карбокатион, но(!) реакция идёт не через карбокатион как SN1, а через мостиковый ион как SN2 несмотря на более замещённый углерод! И мы теперь уже знаем почему – из-за регибридизации в нечто близкое к почти плоскому sp², стерические препятствия атаке нуклеофила на более замещенный атом значительно снижены, а связь с кислородом уже подготовлена к расщеплению – именно на ней правильная НСМО-орбиталь, именно на этом углероде есть хороший вес, за который может ухватиться нуклеофил, поэтому атака идёт селективно именно на более замещенный атом. А на менее замещенном вообще нет ничего интересного – из-за регибридизации в sp³ орбиталь, обслуживающая связь этого атома с кислородом ушла вниз и не является граничной, а на углероде вообще нет ничего, за что можно ухватиться. В этом парадоксальность ситуации, ставящая в тупик упёртых догматиков, меня например, когда я годами повторял одну мантру в теме про присоединение галогенов к двойной связи: мостиковый ион должен расщепляться нуклеофилом по механизму SN2 (что правда), поэтому по священному закону SN2-замещения она должна направляться на менее замещённый атом (что тоже правда, но с оговорками, потому что степень замещения это только один из факторов, благоприятствующий атаке, но мы забываем про это), а раз это не так (что мы знаем по закономерностям присоединения пары электрофил-нуклеофил к двойным связям), то и концепция мостикового иона терпит неудачу для реакций с несимметричными олефинами. Ни черта она не терпит там, в той химии, о чём подробнее в моей лекции про галогены. И не терпить здесь. Почему? Потому что мы тогда игнорировали реальную структуру несимметричных мостиковых ионов, а она именно такова, что отлично благоприятствует атаке на более замещеённый атом. Химия не терпит догматиков и наказывает их, регулярно выставляя посмешищами. Смеяться только некому, поэтому догматики уходят от суда людского и продолжают своё дело – бубнить догмы. Но от суда богов не уйдут!

Так что оксиран при протонировании не раскрываетс в полном смысле этого словая, а только искажается и активируется к раскрытию за счет несимметричного искажения структуры и частичной регибридизации атомов углерода, когда происходит своеобразное диспропорционирование: исходное промежуточное состояние гибридизации, которое мы отлично научились видеть в орбиталях Уолша, расходится ближе к стандартным состояниям sp³/sp²,- как будто углероды заново делят р-орбитали, расхотели делить поровну и решили поменяться.

А ещё лучше это видно, если мы немного усложним и приблизим к реальности задачу, вспомнив, что в растворе протоны обычно тащат за собой молекулы растворителя, например, воды. И что если протон достаточно кислый, он всегда стремится расположиться между двумя атомами донорами, всегда дикоординирован (про это можете посмотреть и послушать в лекции из Органики 21 века про кислоты и электрофилы), что мы по-другому воспринимаем как водородную связь. А вот что будет, если мы учтём это и попробуем промоделировать протонирование оксирана с дополнительной молекулой воды? Попробуем, потому что результат будет очень важен для того, чтобы мы лучше понимали химию оксиранов. Такой минимум легко находится, и это настоящий устойчивый минимум, так что можно доверять этому результату. Протон по-прежнему перпендикулярен плоскости цикла, а на нём с другой стороны висит на водородной (то есть в первую очередь, электростатической) связи молекула воды. Это именно так – протон однозначно сидит на атоме кислорода оксирана, а вода связана водородной с вязью – об этом говорят длины связей водорода с тем и другим атомами кислорода. В других терминах можно сказать, что оксиран более основен чем вода – в конкуренции за протон именно оксиран выигрывает.

И что мы видим? То, что цикл намного менее искажён, чем в том случае, когда протон был один. Тут сначала даже кажется, что цикл вообще не тронут, но длины связей всё же выдают серьёзнаю деформацию – связь кислорода с более замещённым атомом длиннее, чем другая (1.60 против 1.49 Ангстрём). Тут уж точно даже заикаться про карбокатион нельзя – это именно такой мостиковый ион, уже очень слегка несимметричный по геометрии. Но посмотрите на граничный орбитали – они почти такие же как и в просто протонированном диметилоксиране. Большая симметрия сказывается на меньшей степени регибридизации, но самое главное – в ВЗМО мы видим, что исходная орбиталь Уолша превращается в орбиталь, в которой кислород имеет область связывания исключительно с более замещённым углеродом (только в этой орбитали, конечно, вторую связь обслуживает другая орбиталь Уолша, сильно опустившаяся по энергии, поэтому та связь намного прочнее и недостижима для расщепления). А НСМО это тоже типичная разрыхляющая связи С-О, с очень большим весом с тыльной стороны более замещенного углерода – нуклеофилам дают понять, что их тут ждут. Маленькое отличие от просто протонированной формы – там на втором углероде вообще было пусто, а здесь есть хоть маленький, но хвостик, но трудно представить себе нуклеофил, который на него позарится, когда рядом такая жирная плюха.

Какую мораль мы вынесем из сравнения просто протонированной формы и формы с дополнительной водой? Прежде всего то, что степень электрофильной активации может быть разной и это очень интересно само по себе, потому что кислот много, и следовательно можно оперировать кислотностью, чтобы достигать нужной степени увеличения реакционной способности. С прямо свободным протоном мы дела не имеем, но считаем, что сильные кислоты могут передавать протон основаниям. Но поскольку среда (вода, например, или другой растворитель) тоже конкурирует за протон, мы и получаем такие формы промежуточной активации, когда за протон буквально конкурируют две молекулы, но результатом конкурениции парадоксально является совместное владение (выражающееся как ковалентная связь плюс водородная связь). В реальном растворе искажение оксиранового кольца меньше, так как протон не свободен, а участвует в водородных связях и это весьма сильный эффект на структуру, но в том, что касается формы и топологии граничных орбиталей влияние намного меньше, и основная тенденция: цикл раскрывается нуклеофильной атакой на более замещённый атом, и это не SN1, а SN2 c активированной связью С-О.

Для полноты картины посмотрим, что такое же взаимодействие делает с окисью пропилена и окисью этилена. Обе частицы оказываются отличными минимумами, которые легко находятся и по структуре аналогичны уже рассмотренному комплексу окиси изобутилена с ионом гидрония. Но – разница есть и существенная. Начнём с окиси пропилена. Во-первых, мы видим, что степень искажения кольца намного меньше – это уже пожалуй даже не то, что мы назвали несимметричным мостиком (там ведь ослабшая связь разъехалась аж до 1.60 Å, что уже слишком много для полноценной ковалентной связи, это именно координация), а просто слегка искаженное кольцо, где обе связи нормальные ковалентные. Но удлиннение есть, и это явный признак активации. О том же говорят и граничные орбитали, только надо отвлечься от того, что в них очень жирно влез гидроний – это просто следствие близости энергентики двух частиц, оказавшихся в одном комплексе. ВЗМО это привычная нам орбиталь Уолша, отвечающая за некоторый π-характер связи С-С, и заодно показывающая приличный вес на метильной группе, а это следствие стабилизирующей гиперконъюгации с этой группой. Нам особенно интересна НСМО – она отвечает за электрофильность и реакцию с нуклеофилом. И здесь мы видим серьёзное отличие от диметил-замещённого: там эта орбиталь фактически локализована на ослабленной связи C-O, а здесь это в общем та же антисимметричная орбиталь Уолша, с почти одинаковыми весами по обеим связям С-О. И только если приглядеться становится видно, что веса всё же больше на той связи, которая идёт на замещенный атом. Это вполне соответствует тому, что и в присутствии кислот окись пропилена и других терминальных алкенов дает смеси продуктов с преобладанием атаки на более замещенный атом, но и второго продукта всегда немало. Так электронная структура говорит нам, что если мы хотим справедливости селективности, то у нас проблемы. Но – и это важно – здесь речь идёт только об электронных эффектах, но не о стерике, а стерика может сильно повлиять и в обратную сторону. Поэтому кислотная активация монозамещенных оксиранов это плохая идея с точки зрения региоселективности. Ну и с окисью этилена мы видим еще меньшую степень активации, причем удлиняются обе связи, но слегка. С орбиталями тоже все ясно – годится для SN2-раскрытия цикла, а оба центра эквивалентны.

Винилоксиран

А вот что не менее интересно, так это введение в оксиран групп, которые гораздо сильнее могут взаимодействовать с каребениевым центром. В первую очередь это винил. Самое простое соединение этого типа это винилоксиран, он же окись бутадиена, давно известное соединение, с которым много работали ещё в начале прошлого века. Кислотная активация вроде бы должна приводить к аллильному катиону, стабилизированному мезомерией. Или это тоже мостиковый ион? А как тогда участвует винильная группа? Посмотрим.

Структура получилась очень занятная. Мы сразу видим то, что это никакой не аллильный катион, а то, что мы уже видели с диметилоксираном – несимметричный мостиковый ион с очень удлиненной связью С-О как раз на тот атом, где мы ожидали катионного центра аллильной системы. Удлинение почти такое же, самую малость больше. Но еще интереснее то, что двойная связь винила почти не удлинена – это практически чистая двойная связь (в аллильном катионе из-за делокализации она удлинена значительно). Что из этого следует? Следует, что в винилоксиране нет мезомерии, а есть только гиперконъюгация – двойная связь сопряжена с σ*-орбиталью связи С-О. В качестве подтверждения мы видим ВЗМО – это в основном просто π-связывающая двойной связи с меньшим вкладом привычной нам орбитали Уолша. А ещё лучше НСМО – это прямо гибрид из НСМО аллильной системы и σ*-орбитали связи С-О. Получается система, стабилизированная очень сильным взаимодействием двойной связи и орбиталей мостикового иона, настолько что внизу весь углеродный скелет почти чисто регибридизован в sp².

Что мы можем ожидать от виниоксиранов, активированных кислотой? Очевидно, что в основном атаки нуклеофилов по SN2-механизму (! именно так, ведь здесь нет аллильного катиона) с чистым обращением на этом углероде. Но мы можем в некоторых случаях ожидать и реакций со смещением двойной связи аллильного типа, но для этого, скорее всего, нужны будут винилоксираны с дополнительными заместителями на углеродах оксирана, создающих стерические препятствия для прямой атаки. Так это или нет мы увидим на следующих вкладках.

Фенилоксиран

Фенилоксиран, он же окись стирола, одна из старейших эпокисей, известных в химии. Известна она и в Природе – в некоторых организмах, некоторых штаммах бактерий есть специальный фермент, который умеет эпоксидировать стирол, и другой фермент, который умеет эту эпокись селективно перегруппировывать в фенилуксусный альдегид. Зачем им это? Значит эти бактерии постоянно контактируют со стиролом, или его производными и либо озабочены их превращением во что-то безвредное, или даже полезное для собственного метаболизма. Чёрт знает откуда в Природе стирол. Возможно это что-то из цепочек биосинтеза или деградации вездесущих в растениях фенилпропаноидов, но в общем это очень хорошо известное вещество.

В химии фенилоксиран известен своим строптивым нравом, – он никак не соглашается региоселективно раскрываться по менее замещенному углероду в чистых реакциях с нуклеофилами без явной кислотной активации, то есть все равно находит такую активацию в противоионах или протонодонорных компонентах, даже столь слабых, которые вообще не интересуют другие оксираны, в том числе те, что легко активируются кислотами.

Сама структура фенилоксирана очень характерна. Фенильное и трёхчленное кольцо вращаются относительно друг друга, но наилучшая конформация хорошо известна и по литературе (C. S. Ashvar, F. J. Devlin, P. J. Stephens J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2836-2849), и отлично получается в расчете (например B3LYP/6-311G(d,p)). На первый взгляд она какая-то странная – фенилное кольцо в проектции рассекает оксирановое но с небольшим углом наклона к проекции связи С-С трёхчленного кольца.  Но если вспомнить, как устроен оксиран, то всё оказывается просто – фенил перпендикулярен направлению в котором перекрываются p-орбитали оксирана, напрмиер, как мы видим из орбиталей Уолша – максимум перекрывания находится снаружи оси связей С-С и С-О. То есть получается так, что сама конформация выдаёт секрет устройства трёхчленного кольца. Такое взаимодействие кстати одновременно приводит к заметному удлинению связи С-С оксирана почти до 1.48 Å, тогда как обычно это расстояние находится ближе к 1.46.

Но ещё интереснее оказываются результаты взаимодействия с протонной кислотой, как у нас уже заведено, с ионом гидрония, отдающем протон кислороду оксирана, но сохраняющем воду на водородной связи. Наконец мы видим то, что давно мечтали – разрыв оксиранового кольца, связь C-O отогнута в обратную сторону, хотя взаимодействие немного сохраняется – угол OCC достигает 96°, что всё же достаточно далеко до 109°. НСМО этой частицы это в общем почти ожидаемое для бензильного карбокатиона, но с сохранением участия р-орбитали кислорода. В общем, это очень несимметричный мостиковый ион, но сохраняющееся взаимодействие с кислородом закрепляет такую геометрию, можно считать конформацию, а это очень важно, потому что в такой конформации нет возможности для перегруппировки (о перегруппировках будет на отдельной вкладке), и это сохраняет возможности для атаки нуклеофила быстрее чем произойдёт перегруппировка. Но у фенилоксирана этот зазор очень маленький, и именно из-за того, что структура близка к практически свободному бензильному катиону, малейшее промедление нуклеофила приводит к перегруппировке. Из-за этого раскрытия фенилоксирана очень часто осложняется перегруппировкой, гораздо чаще чем других оксиранов. Донорные заместители в фениле еще более должны этому способствовать, а акцепторные наоборот – подавлять. И с тем же связана крайне высокая склонность фенилоксирана к раскрытию по более замещенному (“карбокатионному”) центру – искать условия чистого раскрытия по менее замещенному сложнее, чем для других несимметрчиных оксиранов.

Это очень интересный вопрос, в котором обнаружится, что аналогия с карбонильными соединениями не вполне полная. Для карбонильных соединений влияние кислот  действительно ближе к классическому катализу, и выражается или через протонирование, но с регенерацией кислоты в конце, либо в активации водородными связями, и в этом случае вообще ничто не расходуется. Но в случае оксиранов кислота может работать и каталитически, то есть возвращается в процессе реакции и не расходуется. Но во многих других случаях кислота именно расходуется. То есть действие кислоты в одних случаях это настоящий кислотный катализ, но в других, и таких много- это кислотная активация, вам требуется стехиометрическое количество кислоты. Разберёмся.

Но с оксиранами часто происходит нечто иное – кислота куда-то девается. Протонная кислота. Это явление впервые обнаружил сам первооткрыватель эпоксидов Адольф Вюрц, и поэтому решил, что окись этилена это основание. Вот буквально так – в те далёкие времена середины 19 века с удовольствием оперировали таким понятием как нейтрализация: кислота и щёлочь (основание) дают нечто нейтральное, и при этом и кислотность и основность пропадают. Вот, например, просто растворим окись этилена в соляной кислоте. Просто по стехиометрии получается чистое присоединение и органический продукт, хлоргидрин в конце, кислота пропала. Прямо можно титровать.

Это действительно так, поэтому некоторые простые оксираны, в первую очередь очень удобную и дешёвую окись пропилена даже используют в реакциях как протоноудалитель (proton scavenger), это удобно в тех случаях, когда настоящее основание добавлять нельзя по какой-то причине, ведь слабые основания типа аминов протон никуда не удаляют, он остается в виде аммония и может быть возвращён. А сильное основание протон не вернёт, но зато может само дров наломать, например, отщепить что-нибудь. Вы, конечно, скажете: что за детский сад, мы давно умеем пользоваться константами кислотности и понимаем, что все переносы протона зависят от относительной кислотности/основности. И раз оксиран отщепляет протон, значин у кислорода в этой молекуле достаточная основность. Превильно, но фокус в том, что обычное действие оснований – обратимый перенос протона, равновесие между сопряжённой кислотой и основанием. Но оксиран работает не так – за переносом протона немедленно следует раскрытие кольца, причём в этих условиях необратимое, так что протон оказывается в другой молекуле, у которой другая константа кислотности. Поэтому это очень особый случай – перенос протона становится необратимым в термодинамическом смысле слова. Но с практической точки зрения всё сложнее. Протон оказывается в другой молекуле и эта молекула – спирт или гликоль. К сожалению, мы знаем что у спиртов и особенно гликолей кислотность не такая маленькая и протон они отдают. Это важно иметь в виду, если вы попробуете использовать пропиленгликоль для того, чтобы убирать протоны – они убираются не в смысле “были и нету их”, а в смысле, что вы пропылесосили реакционную или иную смесь от сильной кислотности, и получили взамен слабую, которая может вам и не мешать, а может и мешать. Это хорошо, но если мы пересаживаем протон на место с кислотностью на пять и более порядков ниже, во многих сдучаях можно считать, что его можно больше не бояться. Есть большая разница между протонирующей средой и средой, способной кинуть слабые водородные связи. Поэтому окись пропилена самое то, что нужно: она в отличие от окиси этилена жидкая, с температурой кипения приблизительно как у эфира, а продукты, образующиеся из неё маленькие, и их будет легко удалить при выделении продукта реакции, или даже вообще не обращать внимания.

А теперь возьмём вместо соляной кислоты какую-нибудь такую, у которой анион не является конкурирующим нуклеофилом, например, хлорную, её очень любили брать в исследованиях кинетики расщепления оксиранового кольца. Перхлорат-анион почти никогда не ведет себя как конкурентный нуклеофил, хотя исключения бывают (исключения были еще в прошлом веке заявлены как открытие Конкуреннтное связывание суперслабых нуклеофилов на нашей кафедре Н.С.Зефировым и сотрудниками, это интересно само по себе, но к теме оксираны прямого отношения не имеет). Можно было бы взять и серную кислоту, но бисульфат всё же точно не является совсем уж бессильным нуклеофилом и продукт дать может. И вот, что мы видим:

Вроде всё просто и банально. Но если вдуматься перед нами нехилая сенсация. Оксиран умеет различать между двумя сильными кислотами, а эту реакцию можно делать в водном растворе, где различия в силе обеих кислот несущественны. Солянку он умеет сожрать без остатка, а хлорную оставляет нетронутой, просто используя как катализатор. Всё дело в анионе, в том, что один нуклеофилен, а второй нет. И это обстоятельство стоит иметь в виду, если попробуете в каком-то процессе использовать оксираны в качестве собирателей протона – это сработает только если в той же среде есть нуклеофильный анион (не просто нуклеофил, а обязательно анион!). В этом месте мы начинаем понимать, что таких случаев крайне мало, это или галогеноводородные кислоты, или что-то типа азотистоводородной, а там поди поищи что-то другое.

Иными словами, гораздо чаще действие кислот в реакциях оксиранов это действительно катализ, кислотный катализ. И намного более эффективен настоящий, то есть так называемый специфический кислотный катализ, когда кислород оксирана протонируется (с условием наличия с другой стороны протона воды или другого акцептора водородной связи), или образует комплекс с кислотой Льюиса. Простое содействие водородными связями от протонодонорной среды, например, воды или спирта в растворителе не меняет направление реакции, но способствует образованию продукта присоединения нуклеофила прежде всего из-за обратимого переноса протона на образующийся анион алкоксида. На одной из предыдущих вкладок мы увидели, что когда реакции проводят в водных растворах, кислотный катализ продолжает работать и в нейтральной и даже в слабощелочной среде, понемногу конкурируя с реакцией, катализируемой основнием (в воде – щёлочью), что очень усложняет картину с оксиранами, особо чувствительными к кислотному катализу, имеющими потенциально в результате раскрытия кольца кислотами стабилизированные катионы. Но мы знаем, что  до карбокатиона раскрытие почти никогда не доходит, оставаясь на уровне несимметричного мостикового иона.

Но всё же – бывает хотя бы иногда карбокатион? Самый простой способ это узнать – изучить стереохимию. Если в некоторых раскрытиях не происходит полного обращения конфигурации, значит там скорее всего, реакция шла через относительно свободный карбокатион. Когда я приступал к работе над этой страничкой, я был уверен, что эта тема подробно разработана, и картина понятна. И был чрезвычайно удивлён, что никакой ясности в этой проблеме близко нет, а то, что упоминается в учебниках, монографиях и обзорах состоит из цитирования результатов нескольких старых работ. Старые работы при этом в химии бывают разные: бывают такого качества и уровня, что ещё сто лет можно не париться. Но бывают и очень сырые и двусмысленные, что увы пропалает, когда их цитируют по вторичным источникам. Именно поэтому я стараюсь проверять всё именно по оригнальным работам, чтобы всегда понимать качество аргументации. И здесь оно невелико и очень фрагментарно.

Очевидный кандидат на то, чтобы реакция с участием кислотной активации шла через более-менее свободный карбокатион это фенилоксиран (и замещенные). Действительно, и это было впервые показано статусным итальянским химиком Джанкарло Берти, тогда работавшем в Пизе, действительно раскрытие оптически активного фенилэпоксида происходит через частичную рацемизацию, хотя всё равно преобладает инверсия, а степень рацемизации зависит от условий (Berti G., Bottari F., Ferrarini P.L., Macchia B. J. Org. Chem., 1965, 30, 4091–4096). Впоследствии похожие результаты получали и другие исследователи, например уже знакомыый нам Уэйлен (Lin B., Whalen D.L. J. Org. Chem. 1994, 59, 1638–1641). Вот его результат и приведём. При этом работы Уэйлена поразительно мутные, использующие совершенно недопустимые доводы типа такого “на хроматограмме появился новый пик, это не может быть ничем иным кроме X, значит это оно и есть, что и требовалось доказать…” не верите, сами прочитайте, только внимательно, что там в этих статьях написано особенно в экспериментальных частях. Это было ещё в прошлом веке, когда не было такой вещи, как supplementary materials, но сейчас с такими доказательствами его понесли бы из любого уважающего себя журнала с пожизненным баном. С таким уровнем доказательства он, например, уверяет, что раскрытие оптически чистого фенилоксирана метоксидом или гидроксидом приводит к полной рацемизации(!) так как в равной степени идет раскрытие по обоим атомам углерода(!!), а если вам придёт в голову узнать, откуда он это взял, милости просим в другой шедевр его пера (Blumenstein J. J., Ukachukwu V. C., Mohan R. S., Whalen D.L. J. Org. Chem. 1993, 58, 924) – если найдётся свободная минутка, попробуйте посмотреть эту работу и понять, как получены результаты по региоселективности ракрытия, которые будут затем использоваться в последующих работах как железно установленные.

Ладно, чёрт с ним. Просто усвоим, что по совокупности данных в разных работах фенилоксиран и замещенные в кольце (кроме пара-метокси, который ведет себя настолько нервно, что проще признать, что химия раскрытия этого оксирана не установлена – вопрос в том, действительно ли в условиях безусловного основного катализа этот оксиран всё равно даёт значительное количество продукта атаки нуклеофила по бензильному положению) в условиях расрытия без активации кислотами дают продукт атаки по терминальному атому, а кислотная активация даёт продукт раскрытия по бензильному атому, но с частичной рацемизацией, степень которой (от полной до небольшой) зависит от условия и реакции нерегулярным образом. Поскольку в кислотно-катализируемом пути инверсия почти всегда преобладает, становится ясно, что взаимодействие с кислородом хотя и сильно ослаблено – можно это назвать очень несимметричным мостиковым ионом – но все равно частично удерживает конфигурацию бензильного центра от полной планаризации с равновероятной атакой нуклеофила с двух сторон. Если бы были данные по заместителям, можно было бы предсказать, что степень инверсии будет увеличиваться для акцепторных заместителей. Но увы, таких достоверных данных нет.

Почему это так важно? Прежде всего потому, что пр использовании оксранов в синтезах, реакции почти всегда делают именно из-за высокой и предсказуемой стереоселективности, а для этого очень важно понимать, когда мы можем нарваться на порчу стереоселективности (рацемизацию, частичную потерю конфигурации, неожиданный стереохимический результат). АНализ уже не методической литературы, а примеров использования оксиранов в синтезе (а это очень обширный материал) показывает, что со стереохимией в этих реакциях почти всегда всё очень хорошо, а исключений мало.

Итак, мы видим два типа раскрытия оксирана:

• действие нуклеофила без помощи кислотной активации, в условиях основного катализа (если нуклеофил вводится как сопряжённая кислота, например, вода, спирт, фенол, карбоновая кислота, синильная кислота, тиол и т.п.), суть которого сводится к обратимому депротонированию и образованию сопряжённого основания (гидроксида, алкоксида, фенолята, карбоксилата, цианида, тиолята и т.п.), обладающего намного более высокой нуклеофильностью, и обычно в протонной среде, что позволяет подавить олигомеризацию оксирана. Или, если нуклеофил уже достаточно сильный (амины и другие азотистые нуклеофилы), а депротонирование невозможно или не нужно по причине низкой кислотности, то он и вводится сразу как таковой. В этой же категории многочисленные углеродные нуклеофилы.
• действие нуклеофила в условиях кислотного катализа или активации, примем, что по результатам это почти одно и то же. Так могут реагировать любые нуклеофилы, которые удается совместить с кислотами, в том числе очень слабые (та же вода или спирты или карбоновые кислоты) – фокус в том, что кислотная активация часто настолько эффективна, что слабость нуклеофила компенсируется активированного кислотой (протонной или Льюиса всего-навсего) оксирана. Дальше уже всё зависит от мастерства химика, нужно очень точно подобрать режим активации, потому что в кислотной активации заложены и проблемы, иногда преодолимые, иногда нет.

И какой же выбрать? Это опредедется ещё и тем, что хотите получить, если оксиран несимметричный. Тогда мы хотели бы уметь получать конкретные продукты, то есть региоселективное раскрытие. Сразу скажем, что в общем случае это задача нерешаемая. В химии всегда так: нет ни одной реакции и ни одного метода, имеющих универсальный диапазон и настраиваемую в широких пределах селективность. Химия это всегда про частные случаи. Так и здесь.

Первое на что обращаем внимание – есть ли в оксиране в цикле атом углерода с явной склонностью к образованию карбокатиона после разрыва связи с килородом и полного ухода пары на кислород. Если такой углерод есть и он один, почти наверняка на такой атом можно направить нуклеофил в условиях кислотной активации. И там всё равно будет обращение конфигурации, потому что настоящего карбокатиона там нет, а есть несимметричный мостиковый ион. И только в случае совсем сильной стабилизации карбокатиона (как в случае фенилоксиранов, особенно с дополнительными донорами, или если кто-то доберется до чего-то типа фурил или пирролил, или индолил, или ферроценилоксиранов химия велика) можно ожидать частичной рацемизации.

Если таких центра два, то ничего сказать априори невозможно. Это очень редкий случай, и для конкретной молекулы придется серьезно анализировать структуру, электронные эффекты, делать расчет и т.д. Реальная химия, синтез избегают таких оксиранов.

Второй важный частный случай – в оксиране есть один незамещенный атом углерода (если оба, то это окись этилена и разговаривать не о чем – ее можно раскрывать хоть так, хоть этак). Тогда есть хороший шанс селективно получить продукт раскрытия по этому атому в режиме без кислотной активации, – действием нуклеофила самого по себе или при основном катализе.

Но это не гарантировано в двух важных случаях. Во-первых, если второй атом несет только один заместитель, особенно если это просто алкил или что-то типа этого – окиси простых терминальных алкенов. Тогда хоть с кислотной активацией, хоть без получаются смеси двух продуктов с преобладанием менее замещенного без кислотной активации, и более замещенного – с кислотной активацией, но разница будет велика только если есть дополнительные стерические препятствия. Во-вторых, если это фенил или фенил с донорным заместителем – в этих случаях крайне сложно полностью отвязаться от кислотной активации (такую могут предоставить растворитель, например, вода, или противоионы, или вообще что-то такое, что мы просто не замечаем в реакциях, типа каких-нибудь сит, которые иногда сыпят в реакции для удаления следов воды). Но если получится тщательно отбиться даже от призрака кислотной активации – то менее замещенный продукт селективно образуется отлично, потому что здесь дело именно в такой кислотной активации из-под полы.

Из этого следует, что у многих оксиранов шансов дать продукт селективно нет. Впридачу мы имеем и стерическое замедление реакции. Поэтому тетразамещенных оксиранов вы вообще почти не увидите: без кислотной активации они раскрываются чрезвычайно медленно, а с кислотной раскрыть можно, но нужно тщательно анализировать структуру, чтобы понять, есть ли значительная разница в стабилизации положительного заряда на одном из атомов. С тризамещенными почти такая же картина. Дизамещенные на разных атомах – толко если кислотная активация может дать один продукт из-за сильно разной стабилизации положительного заряда.

У кислотной активации есть еще одна проблема – возможность перегруппировки, но это мы обсудим отдельно. Если коротко, то при наличии нуклеофила, готового атаковать активированный оксиран, раскрытие почти всегда быстрее перегруппировки. А как это? Об этом дальше, это не так просто.

Гидролиз оксиранов

Гидролиз оксиранов – очень удобный и популярный способ синтеза вицинальных диолов, стереохимически дополняющий известные методы син-дигидроксилирования. Но и простые диолы в промышленных масштабах получают именно так: большая часть из получаемых миллионами тонн окисей этилена и пропилена перерабатывается именно в этилен и пропиленгликоли. Для гидролиза используют и основный, и кислотный катализ. Кислотный работает быстрее, но предъявляет больше требований к аппаратуре синтеза, особенно к коррозионной стойкости, и для этого нужны всякие дорогие специальные стали и прочие недешёвые вещи. Основный катализ в этом смысле проще, но и здесь есть проблема – приходится связываться с разделением гликоля и олигомеров, напрмиер, фракционированием в хорошем вакууме, и хорошо если эти олигомеры сами имеют коммерческую ценность, как в случае гидролиза окиси этилена получающиеся побочно ди- и триэтиленгликоль. Иначе – в топку.

Ну и надо понимать, что просто водой оксираны гидролизуются так медленно, что можно считать, что не гидролизуются совсем. В промышленном производстве и окись этилена, и окись пропилена растворяют в воде для отделения и очистки, эти растворы можно хранить и транспортировать, но есть прблема – если какая-то случайная примесь может стать катализатором раскрытия оксирана, то процесс может пойти очень бурно, потому что реакция экзотермическая. С этим связаны некоторые технологические инциденты на таких производствах. Можно и на Луну улететь вместе с могучей струёй полимеризующейся окиси этилена,  не дожидаясь пока Маск раскочегарит свою большую железную трубу, в чём уже стали закрадываться сомения. А уж оксираны посложнее, можно считать, с водой вообще не реагируют, поэтому в Природе полно сложных метаболитов с оксирановым фрагментом, и в тех случаях, когда есть цепочка биосинтеза, включающая гидролиз оксирана (таких тоже полно), есть специальные ферменты, которым поручено эти процессы катализировать.

Для более сложных оксиранов в синтезе выбор катализа опредеяется тем, какую стереохимию хотят получить. Основный катализ ограничен вариантом, в котором раскрытие идёт на незамещённом атоме углерода, тогда на втором конфигурация сохранится. Довольно редкий случай, надо признать, я даже пока хорошего примера не нашёл. Довольно хорошо понятно почему. Чтобы была хоть какая-то стереохимия, оксиран должен быть посложнее. Такие плохо расторимы в воде, придётся связываться с водно-органическими смесями, и тогда вылезет куча экспериментальных проблем, как соединить всё это в одно колбе и не нарваться на побочные процессы.

Кислотный катализ обеспечит обращение конфигурации на том углероде, на который переползает положительный заряд в мостиковом катионе. Интересно, что перегруппировки, по видимому, не происходят: вода успевает расщепить мостиковый ион раньше, чем произойдёт конформационное вращение в конформер, пригодный для перегруппировки: мы обсудим эту проблему на отдельной вкладке. Реакции проводят обычно с использованием смешивающегося с водой растворителя, в который добавляют воду и каталитическое количество сильной малонуклеофильной кислоты: чаще всего хлорной, но можно встретить и серной, трифторметанфульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, и т.п. тоже.

Вот забавный пример, как эту реакцию применили японские промышленные химики из для обращения конфигурации и превращения ненужного энантиомера в нужный в отработке масштабированного синтеза простациклина (A. Ohigashi, A. Kanda, S. Moriki, Y. Baba, N. Hashimoto, M. Okada Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 658−665), все описанные реакции делаются в 50-100 литровых реакторах на много килограмм загрузки. Задача: в процессе синтеза образуется отход – смесь энантиомеров одного полупродукта с преобладанием ненужного, и нужно его превратить в смесь, но с преобладанием нужного. То есть тут не чистый энантиомер в начале и чистый другой в конце, а энантиомерно-обогащённые смеси. Для промышленности это очень распространённая задача, ведь как только вы достигли серьезного обогащения, дальнейшее можно достичь просто кристаллизацией, и так за несколько проходов достигают утилизации ненужного энантиомера. Тем интереснее. Итак, начинают со смеси R:S 31:69 (показана только S) диола. Мезилирование действием метансульфонилхлорида в присутствии основания, третичного амина N-метилморфолина селективно идёт по первичному спирту: у нас уже были и еще будут примеры такого приёма, когда несимметричный диол селективно сульфонилируют тозильной или мезильной группами потому что сульфонилирование очень чувствительно к стерике. Этот приём даёт возможность превратить диол в эпоксид с сохранением конфигурации на более замещенном атоме. После этого делают раскрытие кислотным гидролизом метансульфоновой кислотой в водном диметоксиэтане – происходит энантиоспецифическое раскрытие, вода расщепляет кислотно активированный эпоксид с обращением на том же атоме. Получается смесь R:S 67:33. Ага, а 2% потеряли! Где? Неизвестно, но я не уверен, что это не погрешность. Хорошо, допустим малую примесь сохранения за счет раскрытия на другом атоме или всё же участия настоящего карбокатиона, хотя он должен был перегруппироваться. Вместо энантиоспецифичности поставим энантиоселективность, но очень высокую, почти количественную. Поскольку мы не знаем причину потери оптической чистоты, то и обсуждать нечего. Чтобы не забывать изобразим результат ещё  в терминах энантиомерного избытка: был S с чистотой 69-31=38%. Стал R с оптической чистотой 67-33=34%. Итого обращение с 4% потерей конфигурации на одной из стадий.

Примеров таких стереоселективных раскрытий гидролизом в синтезах много, следовательно это весьма надёжная реакция, в том числе и с точки зрения стереоселективности. Обратите на это внимание: даже такой слабый нуклеофил как вода раскрывает кислотно-активированные оксирана стереоспецифически с обращением на атоме атаки нуклеофила, даже если это третичный атом. Такой результат ещё раз подтверждает идею о том, что кислотно-активированный оксиран это не карбокатион, а несимметричный мостиковый ион, и механизма SN1 тут нет.

Но вот однажды понадобилось более хитрое раскрытие. Эпоксид был тризамещенный, а это сразу плохо. Но кроме того, нужно было, чтобы на более замещенном углероде состоялось сохранение, а на менее – обращение. Тупик? Надо кроить синтез по-другому? Но дело было в лаборатории мощного синтетика Ларри Овермана, известного своей изобретательностью в использовании разных методов, в работе по синтезу интерерсного дитерпена из одного коралла, а такие вещества обязательно надо синтезировать чтобы изучить, потому что выделить из природного источника можно доли миллиграмма и не больше (O. Corminboeuf, Larry E. Overman, L. D. Pennington Org. Lett., 2003, 5, 1543-1546). Изучение структуры обнаружило одинокую гидроксильную группу недалеко от эпоксида. И родилось решение: её проацетилировали, и тогда в тех же условиях кислотного гидролиза эпоксида вдруг стереохимия изменилась на нужную. А ацетильная группа переехала на раскрывающийся оксиран, как будто раскрытие делала не вода, а ацетат. Так и было, но ацетат оказался внутримолекулярным, а селективность определилась тем, что  в таком внутримолекулярном раскрытии до менее замещенного углерода циклический интермедиат был шестичленным, а до более – был бы семичленным, что намного менее выгодно по энтропийным соображениям. Ацетат можно немедленно снести гидролизом, при этом конфигурация сохраняется. Метод понравился другим синтетикам и его можно найти в других сложных синтезах, где возникала похожая проблема, то есть это весьма общий подход, нужно только чтобы нашёлся гидроксил на расстоянии в два атома от эпоксида.

Ещё одна реакция, очень часто встречающаяся в синтезе – восстановительное расщепление эпоксидов, кодна они превращаются в спирты. Фактически это превращение олефина в спирт, то есть то, что можно было бы достичь гидратацией или заменяющей её реакцией (гидроборированием-окислением, гидроксимеркурирвоанием, ещё чёртовой тьмой способов). И зачем тогда сначала эпоксид делать, а затем его раскрывать? Да всё та же селективность, особенно стерео: химия эпоксидов очень хорошо управляется в этом смысле, и это иногда позволяет решать проблемы синтеза более акууратно. В общем, в органическом синтезе нет лишних методов, и лучше иметь несколько формально дублирующих, чем не иметь никаких, или иметь один-единственный, который с самый важный момент возьмёт и подведёт.

Оксираны можно восстанавливать до спиртов разными способами, даже просто каталитическим гидрированием, или электронами из расстворяющегося металла – в своё время было весьма популярно восстановление литием в аминах (это проще чем в жидком аммиаке), особенно удачный метод предложил Герберт Браун с сотр. (Brown H. C., Ikegami S., Kawakami J. H. J. Org. Chem. 1970, 35, 3243–3245), взяв этилендиамин как растворитель, он же даёт и протон для карбаниона, а все остальное все получают при окончательном гидролизе ракционной смеси. Метод особо хорош тем, что оставляет стереохимическую конфигурацию углерода под спиртовой группой, и тем, что отлично восстанавливает стерически затруднённые оксираны, на которых ломаются другие реагенты, тот же алюмогидрид лития. При этом на восстановленном атоме углерода в таком методе будет стереохимическая неопределенность, из-за того, что там образуются конфигурационно нестабильные радикал и карбанион, так что лучше применять метод к оксиранам, не имеющим стреогенного центра на этом углероде. Не так легко понять и направление расщепления для несимметричных оксиранов. Механизм реакции вполне очевидный: литий растворяется в амине, образуя координированный амином катион лития, а поле которого болтается электрон – такая немного странная ионная пара. Если бы не было оксирана, это был бы синий раствор, очень похожий на раствор лития в жидком аммиаке. Но когда туда кладут оксиран, этот электрон немедленно прилипает к НСМО, а это, как мы знаем, антисвязывающая орбиталь по связи C-O, следовательно она и лопается. Пара электронов, которая была на связывающей орбитали той же связи отходит к кислороду, а этот лишний остаётся на углероде. Поскольку радикалы обычно плоские или почти плоские, на этом центре происходит частичная или полная рацемизация. Зато другой, с кислородом, сохраняет конфигурацию.

Беда ещё в том, что если оксиран несимметричный, очень трудно понять, какая из связей С-О порвётся: чаще рвутся обе и реакция не региоселективна. Получаются смеси. Поэтому надо подбирать оксираны так, чтобы это не стало проблемой. Одно из таких применений – раскрытие стерически затруднённых оксиранов с сохранением конфигурации углерода с гидроксильной группой, как например, экзо-эпоксида 7,7-диметилнорборнена:

Из этого примера очень хорошо виден смысл этого метода раскрытия и его принципиальное отличие от гидридных методов: в этом случае расщепление осуществляется за счёт переноса электрона, как только это произошло, двльше уже всё просто. Перенос электрона относительно менее чувствителен к стерическим препятствиям, потому что осуществляется на расстояниях, не требующих обязательного контакта молекул и впридачу ещё и не требующей конкретных орбитальных взаимодействий, то есть достаточно точной взаимной ориентации в переходном состоянии. ПОэтому таким методом можно расщепить даже такие оксираны, к которым с гидридом и близко не подберёшься. А гидрида в чистом виде и не бывает, все агенты переноса гидрида довольно крупные молекулы с очень большими стерическими требованиями. Поэтому если нам очень надо крякнуть какой-нибудь рогатый или глубоко зарытый эпоксид, можно вспомнить про этот метод, но надо всегда иметь в виду, что стереохимический результат будет не настолько определённым, и конфигурация одного из центров будет потеряна. Поэтому мы нечасто видим этот метод в современных синтезах.

Гидридное восстановление

Но самый мощный даже не метод, а целый набор методов работает через гидридное восстановление  – перенос гидрида от различных доноров гидрида, в основном производных алюминия и бора, но можно найти и другие. Сразу скажем, что использование углеродных доноров гидрида, а их много, в химии оксиранов практически бесполезно потому что почти все такие доноры (алкоксилаты, альдегиды в присутствии оснований, формиат, металлоорганика с β-водородами, амины и т.п.) сами по себе являются нуклеофилами и раскроют оксиран собой раньше чем захотят поделиться гидридом.

Из гидридных восстановителей безусловно самый популярный и полезный – алюмогидрид лития. Комплексные гидриды бора и алюминия, как известно, появились в работах Шлезингера и Герберта Брауна ещё в годы войны, а в реакциях восстановления органики, в том числе эпоксидов первые серьёзные исследования сделал другой Браун (L. W. Trevoy, Weldon G. Brown J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1675–1678), канадский химик Уэлдон Браун из Саскачевана, хотя работал он в Чикаго, весьма серьёзный тоже химик, который, например, изобрел хроматографию на бумаге. Уэлдон Браун первым озаботился и механизмом в рамках уже прочно ставшей на ноги теории нуклеофильного замещения Ингольда-Хьюза, предположив, что восстановление пойдёт с атакой гидрида (мы предпочтём говорить о переносе гидрида, потому что нуклеофилом является не гидрид, а алюмогидрид) на менее замещённый атом, а сама реакция пойдёт с обращением конфигурации. Чтобы доказать последнее он восстановил эпоксид 1,2-диметилциклопентена и получил транс-диметилциклопентанол, тогда доказывать структуру приходилось по сравнению с уже известными соединениями и по косвенным признакам, например, сравнивали температуры кипения и плавления и были эмпирические правила, которые фиксировали тенденции изменения свойств в зависимости от структуры. Сейчас бы такое доказательство не было принято, но нам хорошо говорить, у нас есть ЯМР, а тогда о таком даже мечтать было невозможно – мечтать можно только о чём-то, что можно представить, а ЯМР представить было нельзя – ни одному чёртову фантасту в голову не могло бы прийти, что во второй половине 20-го века структуры органических соединений будут отпределять за пять минут, засунув тонкий кусок стеклянной трубки с прикольной цветной шапочкой в огромную слегка дымящуюся бочку. Поэтому люди не думали о том, что изобретут ЯМР и все станет ясно, и усердно разрабаьывали разные методы, которые позволяли узнать хоть что-то о структуре.

Тогда же он и обнаружил, что легкость восстановления очень сильно зависит от структуры и вот этот эпоксид пришлось восстанавливать почти эквимольным количеством, долго и при нагревании (хотя реакции ведут в эфире, а нагревание в эфире это всего плюс 15 градусов от комнатной, то есть ускорение в лучшем случае в 3-6 раз), в то время как эпоксиды попроще восстанавливаются за несколько минут.

О разной реакционной способности эпоксидов лучше говорит другой фактор. Легковосстанавливаемые эпоксиды можно восстанвоить, использовав все четыре гидрида из алюмогидрида, то есть взяв соотношение моль эпоксида на одну четвёртую алюмогидрида. Так делают, хотя для надёжности часто берут одну треть, то есть небольшой избыток. Здесь есть одна важная вещь. При переносе гидрида сначала образуется алан (гидрид алюминия), но это соединение – кислота Льюиса, – и она должна немедленно сесть на кислород. Проще всего на тот алкоксильный анион, который образовался из эпоксида, тогда получается очередной анионный комплекс алюминия, который может перенести гидрид. Если бы алан не имел бы такой возможности, он бы сел на кислород эпоксида, и это была бы очень серьёзная кислотная активация, которая точно изменила бы направление раскрытия цикла (в тех случаях, когда это приложимо). Но он быстро перехватывается весьма сильным основанием – алкоксидом. Получается такая схема, в которой алюмогидрид по одному сдаёт все четыре гидрида, с каждым шагом превращаясь во все менее реакционноспособные алкоксиалюмогидриды:

Но так происходит как минимум не всегда. Такая же ситуация есть и в восстановлении карбонильных соединений, и вопрос, а что меняется с реакционной способностью на каждой из этих стадий очень заинтересовала исследователей уже в конце 1950-х, когда эти реакции привлекли внимание основоположников стереохимии Дональда Крэма и Эрнеста Илиела (Илиел – ещё один крупный ученый, которому повезло подростком выбраться из нацистской Германии до того как ловушка захлопнулась, он перебрался в США, выучился и стал одним из тех, кто в огромной серии тщательнейших фундаментальных работ придумал и обосновал всё то, что мы сейчас изучаем как органическую стереохимию). И когда стали разбираться в промежуточных формах алюмогидрида по ходу восстановления карбонильных соединений и эпоксидов, выяснили, что это очень динамичная система, и что во многих случаях промежуточные формы диспропорционируют, и восстановителем до конца остается, назовём систематически, тетрагидроаланат. Это такой лигандный обмен на атоме алюминия, а происходить он может просто как нуклеофильное замещение (это я от себя) на атоме алюминия в комплексе, ведь алюминий в таких комплексах тетраэдрический, но нельзя забывать, что алюминий это аналог не углерода, а кремния, а нуклеофильное замещение на кремнии отличается от замещения на углероде тем, что пятикоординированные интермедиаты это законные гипервалентные частицы. И проблема в том, что мы не можем представить уход алкоксида – его должен подхватить алюминий. Но тогда проще представить нечто согласованное, что-то типа метатезиса, когда алюминии обмениваются лигандами. Проблема в том, что для этого потребуется взаимодействие не с тыла (как принято в нуклеофильном замещении), а с фронта (как принято в электрофильном замещении). Это неприятно, но полный запрет на нуклеофильное взаимодействие с фронта работает только во втором периоде, а алюминий в третьем. Хотелось бы увидеть какие-то исследования такой возможности на современном уровне, пока не видел, если найду обсудим. Так или иначе, получаем очень интересную, но и немного разочаровывающую ситуацию: в смесях всегда есть это равновесие, а поскольку простой тетрагидроаланат реагирует с субтратами быстее, то через него мы выходим из равновесия.

Илиел впрочем показал, что не все так просто, и скорость диспропорционирования еще и зависит от структуры алкоксида. Третичные и сильно разветвленные здорово блокируют этот процесс, но и здесь есть засада – они и гидрид переносят плохо на субстрат. В восстановлении эпоксидов результаты этого исследования имеют скорее негативное значение – лучше не пытаться выдоить все 4 гидрида с алюмогидрида, и поэтому особенно в сложных синтезах алюмогидрид используют в близких к эквимолярным соотношениям и не пытаются экономить этот реагент. А вот в восстановлении карбонильных соединений результаты оказались намного интереснее, так как привели к разработке более селективных реагентов, но это другая история.

Смеси алюмогидрида лития и хлористого алюминия

Тот же Илиел в начале 1960-х обнаружил, что если реакцию с алюмогидридом проводить в присутствии безводного хлорида алюминия, происходит драматическое изменение региоселективности – вместо менее замещённого реакция направляется на более замещенный углерод. Илиел был невероятно аккуратным и внимательным химиком, всегда старавшимся изучить любую проблему максимально глубоко, насколько возможно было в те времена, когда в органику стала понемногу проникать спектроскопия разных видов, и уже появились первые приборы ЯМР. Очень ценил Илиел и эксперименты с дейтерированными реагентами. И вот, он обнаружил, что результаты сильно зависят от соотношения алюмогидрида и хлорида. Среди разных соотношений выявились два наиболее чистых в смысле результатов – один-к-четырём и три-к-одному. Вот, например, как получается с фенилоксираном (показаны только основные продукты, в каждой реакции получаются ещё другие, но не более 10%):

И видно, что если убрать дейтерий и взять обычный LAH, то продукт при обоих соотношениях получится одинаковый. А на самом деле – разные продукты, получившиеся по разным механизмам. Чтобы разобраться в наблюдаемых явлениях Илиелу понадобилась целая серия работ, подключились и другие исследователи, например, Юджин Эшби из Атланты добавил интриги, доказав, что всё может оказаться ещё сложнее. Соотношение LAH-AlCl3 3:1 хорошо известно и соответствует так называемой реакции Шлезинджера – первому методу синтеза алана.

Алан, он же гидрид алюминия это очень интересное вещество, которым с тех пор занимаются очень много в самых разных областях, связанных не только с органическим синтезом. Это очень богатое энергией соединение, и при этом достаточно стабильное, настолько что даже рассматривается как возможный компонент твёрдых реактивных топлив. Еще более интересно для хранения водорода, а это очень актуальная тема зеленой энергетики: удивительно, но в пересчете на единицу объёма гидрид алюминия хранит почти в два раза больше водорода чем… сам водород, жидкий водород. Я не вполне это понимаю, если честно, потому что мне кажется, что в жидком водороде молекулы водорода плотно лежат друг на друге, так что не просунешь даже ещё одну. То, что водород лёгкий, имет очень маленькую плотность это хорошо, но на то он и водород, у меня для вас нет другого водорода. А в кристаллическом гидриде алюминия, даже если представить, что в кристаллической решётке нет пустот, а в твердых телах пустоты обычно всё же есть, потому что порядок это предполагает, молекулы лежат не навалом. Да и алюминий места занимает немало. Ладно, это не наша проблема. Важно то, и это было доказано, что реакция Шлезинджера действительно даёт алан, как доказала большая группа исследователей из компании Dow Chemicals (F. M. Brower, N. E. Matzek, P. F. Reigler, H. W. Rinn, C. B. Roberts, D. L. Schmidt, J. A. Snover, K. Terada J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 2450–2453), в эфирном растворе, и алан оказался очень непростым соединением. До этой работы в литературе было распространено мнение, что после образования почти немедленно начинается полимеризация, сначала из раствора выпадает LiCl, а затем валится малоактивный полимерный алан, и что нужно до этого не доводить. Как оказалось, никакой полимеризации не происходит, но алан легко даёт комплексы с растворителями и другими основаниями Льюиса, например, аминами; а ещё легко кристаллизуется из растворов в нескольких разных кристаллических модификациях, и в общем, мороки с этим веществом немало. Но после смешения LAH и хлорида алюминия в этом соотношении алан действительно есть. Алан это довольно слабая кислота Льюиса и это важно: координация по кислороду эпоксида это мягкая (не в смысле дурацкой ЖМКО! а в смысл реакционной способности – невысокой) кислотная активация без расщепления кольца, и дальше происходит гидридное расшепление кислотно активированного эпоксида по правилам такого расщепления. Вопрос – а откуда гидрид (точно не из самого алана: попробуйте оторвать у него гидрид и подумайте, что останется)? На это есть экзотические гипотезы, типа, чуть не внутримолекулярно, но я думаю разгадка проще – какое-то количество образуется в результате случайного расщепления кольца, а дальше гидридом делятся образующиеся в таком расщеплении анионные гидридные комплексы. Первичное расщепление может быть элементарно вызвано хлоридом, оставшемся в реакционной смеси, из-за неколичественного выпадения хлорида лития. Безусловно, для такой реакции нужно эквимольное количество алана и уже нельзя пытаться выдоить весь гидрид с алюминия, но ровно так в этом случае и делают. Итого, получаем способ раскрытия с переносом гидрида на более замещенный атом (или на тот атом, который мог бы дать стабилизированный карбокатион).

Другое крайнее соотношение по стехиометрии должно давать дихлоралан, но с избытком в один эквивалент хлорида алюминия. Точная стехиометрия на дихлоралан 1:3.

И зачем у Илиела еще один эквивалент хлорида алюминия? Чисто экспериментально было найдено, что из такой смеси не валится LiCl и она удобна для использования. Последующие исследования Юджина Эшби (E. C. Ashby, J. Prather J. Am. Chem. Soc., 1966, 88, 729) показали что там тоже не всё так просто, потому что все несиметричные аланы очень склонны к равновесному обмену лигандами, так что это на самом деле весьма динамическая система. Но у всех аланов и аланатов в этой системе сильно различаются частоты валентных колебаний в ИК-спектре, и дихлоралан легко идентифицируется – и это действительно основной компонент в смеси 1:4, а лишний эквивалент хлорида или связывает LiCl или ещё как-то стабилизирует смесь на стадии дихлоралана, например, подавляет равновесия диспропорционирования. Такой дихлоралан – существенно более сильная кислота Льюиса чем сам алан (просто из-за другой разницы электроотрициательностей). И тогда мы хорошо понимаем, что происходит в этой системе. Самый важный шаг в понимании делал сам Илиел, который с помощью дейтерирования доказал, что происходит перегруппировка. Но мы можем пойти ещё дальше, и точнее разобрать почему так получается. Что нас волнует? Понять, почему кислотная активация иногда приводит к чистому раскрытию оксирана по формально карбокатионному углероду (мы уже разобрали, что это не что иное как несимметричный мостиковый ион), а иногда – к перегруппировке. Моя гипотеза, на которой я ещё подробнее остановлюсь на вкладке про перегруппировку состоит в том, что мостиковый ион достаточно стабилизирован, и представляет собой основную структуру для кислотно-активированного оксирана. Мостиковый ион не может перегруппировываться, потому что в нём фиксирована геометрия, и группы, которые должны мигрировать находятся в положении, в котором перегруппировка невозможна. И если есть достаточное количество нуклеофила в системе, нуклеофильное раскрытие мостикового иона всегда быстрее. А вот если нуклеофила мало или он совсем слаб, мостиковый ион получает возможность участвовать в конформационном превращении – вращении вокруг С-С связи бывшего оксирана, и как только кислород уходит из плоскости, карбокатион становится свободным, а группы на втором углероде поворачиваются в положения, обеспечивающие миграцию (напомню, что для этого нужна коллинеарность р-орбитали карбокатиона и связи углерода с мигрирующей группой – и это другая конформация). Подробнее на вкладке про перегруппировку. И вот что мы имеем? Дихлоралан более сильная кислота Льюиса, сильнее активирует оксиран, сильнее ослабляет связь кислорода (на который он и уселся) с зарождающимся карбокатионным центром. Можно начать вращаться. Помешать этому может только нуклеофил, который расщепил бы мостиковый ион. А нуклеофила-то и нет – в системе избыток хлорида алюминия, который даже хлорид связывает, – нечем раскрывать! Приходится крутится и это немеделенно приводит к перегруппировке.

Секстетная перегруппировка при кислотном расщеплении оксиранов отдельно разобрана на одной из вкладок дальше. Здесь всё понятно – это просто частный случай пинаколиновой перегруппировки обычного карбокатиона во всегда намного более устойчивый мезомерно стабилизированный катион (в более современной литературе такие ионы стали обычно называть оксокарбениевыми), но такой катион намного электрофильнее мостикового иона и может потребовать гидрид от намного более слабого донора гидрида. Например, от того даихлораланата, который сидит на атоме кислорода. Да, это было бы не очень выгодное 4-хчленное переходное состояние, там есть проблема с геометрией и вообще это надо бы посчитать, но вроде бы никто это не делал, а мне лень, потому что эта реакция вообще-то никому не нужна, в синтезе её не применяют, ну и какая тогда разница.

Ещё немного про алюмогидрид

Реакции с алюмогидридов в присутствии хлористого алюминие очень интересны, но в синтезе применяются редко (те, что с избытком алюмогидрида и идут через алан) или вообще никак (те, что с избытком хлористого алюминия и идут через дихлоралан). А вот сам алюмогидрид для восстановления это реагент первого выбора, то есть если нет противопоказаний, то алюмогидридом и нужно раскрывать в первую очередь. Это строго нуклеофильное раскрытие в идеале без кислотной активации, а следовательно должно подчиняться уже разобранным нами закономерностям – сильное замедление при введении заместителей, чёткое предпочтение незамещенному атому углерода, сохранение конфигурации центра с гидроксилом. Обращение на месте атаки гидрида можно распознать для монозамещенных, если использовать дейтерированный алюмогидрид. Нуклеофилом в этой реакции является ион алюмогидрида (точнее, ионная пара, ведь все восстановления ведут в малополярных растворителях типа эфира или даже пусть ТГФ). Это довольно большая частица, которая с собой тащит ещё и противоион с сольватной оболочкой, поэтому весьма чувствительный к стерике на реакционном центре, что обусловливает неплохую регио- и стереоселективность в тех случаях, когда это просматривается в реакции.

Одно из самых важных применений гидридного раскрытия эпоксидов, не обязательно с алюмогидридом лития, но как правило он вполне годится, это рсщепление эпоксидов циклогексена с очень большим количеством вариантов – замещённых циклогексенов, и конденсированных с другими циклическими системами. Это раскрытие исключительно диастереоселективно потому что приводит строго к диаксиальному производному (вошедший водород и гидроксил не просто транс, но ещё и диаксиальные) – это очень легко дает предсказывать результат реакции. Строгий контроль диастереоселективности в такой реакции иногда называют правилом Фюрста-Платтнера по имени швейцарских химиков, которые впервые обнаружили это явление ещё в 1949 году (на уровне диастереомеров, а не конформаций, о которых в то время ещё известн не было). Нам это очень легко понять, если посмотреть как устроен эпоксид циклогексена. Сам циклогексен это по конформации твист-форма, или ещё ее называют твист-кресло. Но эпоксидирование очень мало изменяет геометрию относительно алкена – мы это уже видели на многих примерах, по той причине, что не происходит регибридизация из sp2 в sp3, а в промежуточной форме углеродный фрагмент остается почти плоским. Ну и поэтому кольцу оксирана приходится встать чуть не  перпендикулярно к примыкающей к бывшей двойной связи части кольца. водороды остаются почти в плоскости. Вот так:

И вот так выгдядит эпоксид, если на модели: вид спереди и вид сбоку

Раскроем эпоксид циклогексена. Донор гидрида, например, алюмогидрид может атаковать один из двух атомов углерода, и если не смотреть на модель, кажется, что никакой разницы быть не может. Но при учете конфигурации конформера отлично видно, что при сближении с одним из атомов донор подходит аксиально и параллельно с соседней аксиальной связью – это невыгодно, так как такое взаимодействие порождает аксиальное отталкивание. Если бы такой подход реализовался, кольцу в процессе развития расщепления пришлось бы претерпеть значительное изменение геометрии – фактически инверсию, чтобы вывести две соседние группы из заслоненной аксиально-аксиальной конформации – это привело бы к образованию диэкваториального продукта. Но так как это невыгодно – а есть даже расчет переходных состояний (N. Deora, P. R. Carlier Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 8628-8635), – которым показано, что штраф за такой подход больше 4 ккал/моль, а это очень много в терминах кинетики конкурирующих реакций, фактически сводит такое направление к следам, тем более если реакции проводятся, а они очень часто действительно проводятся – при охлаждении. Атака на соседний атом идёт в намного более удобном окружении: аксиальные связи далеко, приближение идёт в удобном направлении, соответствующем заторможенной конфигурации и прямо непосредственно с минимальной перестройкой, обусловленного регибридизацией из промежуточного состояния гибридизации в sp3, выводит в кресло с аксиальным расположением вошедщего водорода и образовавшегося гидроксила. Не забудем еще и то, что в смеси есть противоион, скажем катион лития, который действует как слабая кислота Льюиса, немного активирует оксиран, и затыкает ионной связью образующийся анион. Это важно, но в некоторой степени неизбежно – в любом гидридном реагенте есть какой-то компонент, имеющий хоть какую-то кислотность.

Алюмогидрид вполне успешно применяют в самых сложных синтезах, и стерический объём этогоь реагента дает отличные результаты в тех случаях, когда требуется региоселективность при довольно тонких различиях в стерике. Вот, например, как это применили японские синтетики в синтезе огромного сигуатоксина на одной из ранних стадий потребовалась гидроксильная группа в определенном положении и с определённой стереохимией (M. Inoue, F. Saito, M. Iwatsu, Y. Ishiharaa, M. Hirama Tetrahedron Lett. 2007, 48, 2171–2175), воспользовавшись геометрией сочленения колец, которое создало более и менее затруднённю сторону у олефина, который успешно и с высокой диастереоселктивностью эпоксидировали обычным mCPBA, и  затем та же стерика создает боле препятствий на атоме, более близком к сочленению уже для гидридного восстановления. Селективность 4:1 означает, что разница в двух направлениях атаки , на самом деле, очень мала, около 1 ккал/моль, даже меньше, поэтому приходится снижать температуру реакции до -20°С, чтобы сделать разницу более выраженной в константах скоростей конкурирующих реакций. Но другие пути очевидно были хуже и авторы синтеза удовлетворились такой селективностью, просто разделив изомеры хроматографией.

А что ещё?

Пробовали многое, гидриды простые и комплексные. Но оксиран не так-то просто раскрыть. Нужен или действительно серьёзный нуклеофил, либо помощь от кислотной активации. Поэтому, например, боргидрид натрия оксираны не раскрывает. Боргидрид лития уже раскрывает, только более реакционноспособные, но никаких преимуществ не даёт. Но вот изобретенный тем же Брауном триэтилборгидрид лития, который позже прозвали Супергидридом, оказался очень полезным реагентом – он даёт чистейшее раскрытие с менее замещённой стороны, без осложнений даже с самыми проблемными оксиранами, которые где-то находят способ дать продукты перегруппировки (S. Krishnamurthy, R. M. Schubert, H. C. Brown J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 8486). Достаточно очевидной причиной такого чистого поведения является сочетание высокой нуклеофильности триэтилбората и низкой электрофильности триэтилбора, и то, и другое связано с донорным эффектом алкильных групп (индуктивным и гиперконъюгацией). А катион лития немного помогает – это важно, потому что расщепление кольца в апротонной среде даёт алкоксильный анион, и это нехорошо, а если на кислород можно повесить хороший противоион, это хорошо. В общем, увидел богоравный Браун, что всё хорошо. И хорошо весьма. Очень хорошо!

Чистота раскрытие проявляется не только в региоселективности, но и в отсутствии перегруппировок. В сложных случаях стерически затруднённых эпоксидов Супергидрид работает чисто только на раскрытие. В сравнении с алюмогидридом лития, который обычно тоже не дает перегруппировок (кроме самых неприятных случаев окисей стиролов, особенно дополнительно замещенных) Супергидрид реагирует намного быстрее и не требует нагревания.

В синтезе этот реагент получил хорошее признание и регулярно всплывает, причем почти всегда в тех случаях когда алюмогидрид или проваливается, или даёт плохие результаты. Вот например работа чешских исследователей, посвященная синтезу гликозидов с С-С гликозидной связью (B. Oroszova, J. Choutka, R. Pohl, K. Parkan Chem. Eur. J., 2015, 21, 7043-7047). Задача была совсем нетривиальной: сначала эпоксидировать гликаль, так называются соединения с двойной связью при аномерном атоме углерода, и это типичная сильнодонорная двойная связь при мезомерном доноре, которая эпоксидируется легко, но тут же раскрывается любым нуклеофилом, поэтому по Прилежаеву её эпоксидировать почти невозможно, а вот диметилдиоксираном можно (на отлельной вкладке мы это разбирали) – это чрезвычайно мягко и вообще без посторонних реагентов. А дальше надо раскрыть, причём хитро. Сам оксиран очень стерически закрытый, но впридачу ещё и чрезвычайно склонный искать кислотную активацию даже в самых невинных вещах. Но чисто нуклеофильное раскрытие оксирана с двумя кислородами на одном углероде пойдёт имено по этому углероду, потму что он очень сильно активирован к SN2, несмотря на то, что этот углерод формально более замещен чем соседний. С делом справляется Супергидрид и тоже в очень мягких условиях. Углерод с гидроксилом сохраняет конфигурацию. Для защиты гидроксилов используются бензилы (Bn = CH2Ph).

И вот другой пример из работ крупного синтетика и методолога синтеза Сэма Данишефски. В синтезе одного из сесквитерпенов растения рода бадьян Illicium merrillianum, обладающего нейротрофной активностью, понадобилось воткнуть гидроксил в место сочленения циклов, то есть в очень стерически нагруженное положение (S. P. Cook, A. Polara, S. J. Danishefsky J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16440-16441). Эпоксидирование с региоселективным раскрытием оказалось ключом к решению, но и оно далось непросто. Тем не менее, один из интермедиатов удалось селективно эпоксидировать самым простым методом, и тут не всё понятно. Выбор самой донорной связи из дизамещенной и тризамещенной очевиден, но в другом кольце был ещё виниловый эфир: придется признать что сульфонилирование здорово снижает донорность спиртовой группы. После эпоксидирования идёт очень аккуратное гомогенное гидрирование по Уилкинсону – в отличие от гетерогенного гидрирвоания, которое нет-нет да и крякнет какой-нибудь эпоксид, гомогенное к эпоксидам совершенно равнодушно. Ну и дальше в дело пошёл Супергидрид и точно расщепил по менее замещённому атому. Но эпоксид был настолько затруднённым, что его пришлось буквально насильно ломать, и реакцию вести при нагревании и с гигантским избытком, из-за чего полетел и тозилат винилового эфира, но это никого не расстроило, так как спирт быстро окислили обратно периодинаном Десса-Мартина. Собственно это и была конечная цель синтеза, осталось только ободрать защиты.

Второй очень полезный восстановитель оказался из семейства алюмогидридов с частично замененными на водороды алкокси-группами. Их пробовали много, потому что была идея с помощью такой замены делать более мягкие и селективные восстановители, но благодаря работам Илиела стало ясно, что большинство таких производных легко диспропорционируют в растворах, возвращая более активный алюмогидрид. Но нашлось несколько производных, у которых диспропорционирование подавлено. Это трис(трет-бутокси)алюмогидрид лития, но для эпоксидов он не очень интересен. И очень удачный реагент, который прозвали Red-Al (и еще несколько псевдонимов, но они не прижились). Этот реагент во-первых, очень удобен потому что стабилен, намного менее опасен, чем алюмогидрид лития, и что самое главное, растворим не только в эфирах. Всё это из-за того, что алкоксидом в нём является метоксиэтанол, а противоионом не литий, а натрий, катион побольше и не такой ненасытный в необходимости плотной сольватации.

Этот восстановитель в принципе, вполне аналогичен алюмогидриду и может его заменять в большинстве реакций, в том числе раскрытии эпоксидов по чисто нуклеофильному пути. Но в 1982 году для него нашли очень особое применение одновременно группы могучего синтетика Ёсито Киси и пожирателя нобелевских премий Барри Шарплесса (Viti S. M. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4541-4544; Finan J. M., Kishi Y. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2719-2722; Ma P., Martin V. S., Masamune S., Sharpless K. B., Viti S. M. J. Org. Chem. 1982, 47, 1378-1380). И неудивительно, что это открытие с Шарплессом и связано, точнее с его фирменным эпоксидированием, которое сделало доступными эпоксидированные аллильные спирты, причём стереохимически чистые. И стали это направление дальше развивать, и эпоксиды такие селективно раскрывать, и тогда обнаружили, что алюмогидрид не дает региоселективности от слова вообще, а Red-Al даёт и очень чистую – эпоксид раскрывается по ближнему к гидроксилу атому, так что получаются 1,3-диолы. Причина такой избирательности почти очевидна и указывает на внутримолекулярный характер переноса гидрида. Если в начале именно спирт, что очевидно, что первый гидрид улетает в протолизе, а второй переносится уже в комплексе. Выигрыш в скорости внутримолекулярного пути очевидно и дает очень высокую региоселективность, обычно ан уровне 10:1 (против 1,2-диола), но иногда и до (50-100):1.

Посмотрим на один пример использования этого метода. В синтезе очередного дитерпена, родственного кладиеллину, выделенному  из морских беспозвоночных в лаборатории Ларри Овермана этот приём пригодился для введения гидроксильной группы на стереогенный центр. Работу эту у Овермана делал не кто иной как Дэвид МакМиллан, будущий нобелевский лауреат, а тогда просто постдок в передовой лаборатории (MacMillan D. W. C., Overman L. E., Pennington L. D. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9033-9044). Хорошая школа. Эпоксид естественно делают по Шарплессу, получая нужный диастереомер в соотношении 18:1 к ненужному. Это очень примечательный момент дял методологии. В исходном для этой стадии уже 5 стереогенных центров готовы, но они не влияют на исход эпоксидирования: поэтому здесь мы имеем дело с энантиоселективностью. Но! Продукт с обратной конфигурацией оксирана это не энантиомер, а диастереомер основного продукта, поэтому деление их просто – это деление диастереомеров, для чего годится и перекристаллизация, и прсотая хроматография. Ну а дальше Red-Al спокойно расщепляет оксиран, оставляя конфигурацию центра с гидроксилом, и это уже энантиоспецифичность: механизм расщепления предполагает такой результат, а продукт вновь представляет собой диатереомер, в котором уже 6 центров встали на место. Ну и как бонус, триметилсилильная группа сама отваливается при обработке реакционой смеси. Очень удобно – это и было нужно, и сэкономили стадию.

Так мы видим, что мысль синтетика находит реординарные решения для задач, которые не решаются прямо применением рекомендованных реагентов, используя внутримолекулярные взаимодействия.

Аксиома органического синтеза – реакций образования связей углерод-углерод много не бывает. Нуклеофильное раскрытие оксиранов – очевидное место, где таких реакций можно сделать много, и всё будет принято, но синтез не насытится и продолжит требовать новых. Формально любой C-нуклеофил должен со свистом раскрывать оксираны, ведь это обычно довольно сильные или просто сильные нуклеофилы, и так мы часто и считаем и рекомендуем использовать эту реакцию. Увы, жизнь химии, как всегда, сложнее чем химия жизни.  В последней мы хотя бы знаем, что раз жизнь есть, то и реакции, которые её обслуживают так, или иначе пройдут. А вот реакциям на бумаге и в колбе никто таких гарантий не давал. Правда состоит в том, что все реакции оксиранов, которые можно из общих соображений нарисовать (реакции с литий и магнийорганикой, ацетиленидами, енолятами, солями CH-кислот с повышенной кислотностью типа малоната, ацетилацетата, нитроалканов и т.д., енаминами и т.д.) либо вообще не идут в разумных условиях, либо идут с большим количеством примечаний, осложнений, модификаций. Это ни в коем случае не значит, что их нельзя применять – это тот случай, когда принцип важнее реальности и ошибки не являются критическими, так как никто не обязан знать все особенности всех реагентов – и по мере дальнейшего развития органического синтеза стали находиться решения сложных проблем, так что надо такие вещи рассматривать как принципиальную возможность. Если понадобится в реальном синтезе, а не на бумаге, всё равно придется работать с оригинальной литературой, искать методики. Тогда и придет осознание проблем. В нулевом приближении все такие реакции должны идти, и например, в рамках общего курса органической химии я бы вообще считал их идущими и возможными для решения задач на бумаге без подробностей, и не занимался бы фигнёй в духе “в вы что, не знаете, что … бу-бу-бу”. Поэтому я и не рекоментдую на 3-м курсе вс это читать и, тем более, принимать близко к сердцу. На стадии общего курса мы имеем право не знать деталей и особенностей, для общего образования достаточно общих принципов. Но кому-то хочется поподробнее. Хорошо, попробуем. И тогда увидим кучу сложностей.

Откуда они вообще берутся? Почему тут есть сложности? Ведь, например, реакции оксиранов с азотными и кислородными нуклеофилами довольно просты и надежны. Неужели углеродные нуклеофилы менее нуклеофильны? Это же не соответствует мантре “чем больше основность, тем больше нуклеофильность”, и да, мы уже вполне учли, что это работает только во втором периоде, но мы же как раз в нём и находимся. Что за фигня опять! Успокаиваемся, и проникаемся идей, что основность это не свойство абстрактной молекулы, и тем более, аниона. Основность очень сильно зависит от реальной структуры частиц в растворах, и это особенно важно для углеродных анионов: мы пишем карбанион, но в растворе нет никакого карбаниона, там плавают такие склеенные электростатикой большие частицы, сделанные из нескольких анионов и катионов, и для того, чтобы такая частица проявила основность или нуклеофильность, ее надо разобрать, вытащить оттуда один анион, отодрать от него катион – все это затраты энергии, которые ложатся затратами на общую энергетику реакии. И если для основности этот вычет не так велик по сравнению с общей энергетикой переноса протона, хотя тоже сильно занижает основность, иногда на десяток единиц pK или даже больше (вот какая основность у бутиллития в эфире? – по оценкам для свободного аниона рК должно быть больше 55, но такое основание депротонировало бы все и моментально, эфир тот же, и ведь действительно депротонирует, но очень медленно). Но на нуклеофильность это действует еще страшнее, ведь для реакции два реакционных центра должны подойти друг к другу на расстояние непосредственного контакта атомов, нуклеофильных центров. Поэтому реальная нуклеофильность карбанионов в растворах, особенно простых, чрезвычайно сильно занижена, и занижена намного сильнее, чем основность, которая тоже занижена. А настолько – увы, мы располагаем только качественными рассуждениями, типа того, что факторы, способствующие хотя бы частичной разборке этих агрегатов, или разделению зарядов, способствуют в первую очередь увеличению реальной основности, и только после этого и в меньшей степени – увеличению нуклеофильности.

А ещё, и это стало уже общим местом, в том что касается оксиранов, мы преувеличиваем их реакционную способность, и забываем про то, что она зависит от многого. И что если не хватает нуклеофильности, нужно прибегнуть к кислотному катализу, а тут возникает противоречие – не убьёт ли килотный катализатор нуклеофильность раньше, чем успеет увеличить реакционную способность оксирана. Противоречивая ситуация. Но не обязательно безвыходная.

Ацетилениды

Ацетилениды щелочных металлов – первые из карбанионов, с которыми мы встречаемся, и учимся применять в синтезе реакции образования C-C связей. И это хороший выбор – на реакциях ацетиленидов с субстратами SN2-типа основано огромное количество реальных синтезов, в том числе и самых свежих. Там все нормально, если внимательно следить за соблюдением законов SN2-замещения. Отлично реагируют ацетилениды и с карбонильными соединениями, и это тоже реакция, используемая и в тонком, и даже в промышленом синтезе, хотя туда непонятно зачем приклеили имя проходимца Реппе. И поэтому конечно кажется очевидным, что и реакция с оксиранами должна быть превосходным методом синтеза. Увы, это не так. И это прямо удивительно удачный пример реакции, которая раскрывает реальную реакционную способность оксиранов.

Примеров использования рекции ацетиленидов с оксиранами в литературе немало, особенно с тех времен, когда методов синтеза было еще мало, приблизительно как у нас на третьем курсе на первой контрольной. Самую простую реакцию ацетиленида натрия или лития с окисью этилена можно найти в десятке работ. И очень удивимся низким выходам и очень долгим временам что в жидком аммиаке, что в других растворителях реакцию ведут сутками и выходы не превышают 40%, а обычно около 20%. Похожая картина с терминальными эпоксидами (полученными эпоксидированием терминальных олефинов) – тоже длительные времена реакций, часто с нагреванием и максимум хорошими выходами. Но уже с эпоксидами из дизамещенных олефинов, например, циклоалкенов, ситуация почти катастрофическая – смеси кипятят сутками, а выходы не достигают и 20%. Причина низкой реакционной способности ацетиленидов может быть проста, и это оборотная сторона относительно высокой кислотности ацетиленов – пара, отвечающая за нуклеофильность сидит на орбитали с высоким s-характером, а такая орбиталь очень компактна, соответственно для реакции нужно тесное сближение с очень точной кофигурацией подхода – это не анекдот, а причина высокой отрицательной энтропии активации, вносящей свой плохой вклад в повышение барьера активации. Здесь ещё уместно напомнить, что оксиран по незамещенному атому углерода формально аналогичен первичному алкильному субстрату, а по монозамещенному – вторичному. Зная низкую реакционную способность вторичных алкилгалогенидов или тозилатов, мы уже не удивимся такой тяжелой реакции с оксиранами по монозамещенному атому. И хотя выше мы много времени посвятили тому, чтобы понять. как особая структура оксирана ослабляет требования к стерике по сравнению с реакциями обычных насыщенных субстратов, полностью эти проблемы не исчезают и очень сильно влияют на скорость раскрытия цикла.

Все эти мучения можно смело забыть потому что в 1983 японские химики Масахико Ямагути и Итиро Хирао обнаружили сильнейший эффект добавок эфирата трехфтористого бора к реакции ацетиленидов с оксиранами (Yamaguchi M., Hirao I. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 391). Ямагути уже до этого предложил добавлять этот кислотный катализатор к другим реакциям, в которых углеродные нуклеофилами реагируют с субстратами, в которых есть атом кислорода. Интересно, что интерпретация эффекта была сделана совершенно неверно – они решили, что образуется борорганическое производное ацетилена и оно реагирует, но это странная идея, потому что мы знаем, что борорганику просто так не заставишь быть углеродным нуклеофилом. Эффектом заинтересовался известный американский синтетик тех лет Брюс Гейнем (Eis M. J., Wrobel J. E., Ganem B. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 3693-3694), который разобрался в природе влияния и выснил то, что с одной стороны вполне очевидно – трифторид бора садится на кислород эпоксида и активирует кольцо, а с другой, кажется крайне странным – а почему ацетиленид не реагирует с этим электрофилом. Выяснилась довольно простая вещь – при низкой температуре карбанион (или литийорганика) и трёхфтористый бор не реагируют друг с другом в составе комплексов , а вот координация бора по кислороду быстро проявляется уже при низкой температуре. Здесь это крайне важно – вся реакция идет при низкой температуре (-78°С это температура стандартной крио-бани сухой лед-ацетон), если нагреется хотя бы до -40°С литийорганика начинает реагировать с трехфтористым бором, образуя неактивную борорганику. Эффект имеет свою цену – литийорганики или ацетиленида нужны избытки, иногда трехкратные, потому что этот реагент всё же частично расходуется на реакцию с боратом. Это неприятно, если остаток в этом реагенте это что-то непростое. Но в реальных синтезах при аккуратной работе эти избытки научились уменьшать до разумных.

Посмотрим пример применения этого метода: китайские синтетики Яо Чжуцзюнь и сотрудники из Шанхая использовали этот метод сборки как основной для синтеза растительного токсина лонгимицина С (Yan-Tao He, Song Xue, Tai-Shan Hu, Zhu-Jun Yao Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5393–5397), повторив его три раза на разных стадиях синтеза. Несложно заметить, что это фактически замена кросс-сочетанию – сборка большой молекулы соединением кусочком попроще и заранее приготовленных. НАчинаем синтез с симпатичного диоксирана, оптически активного, полученного элиминированием из монотозилата диола, двух фрагментов: он заранее получен еще одним методом Шарплесса, энантиоселективным дигидроксилированием двойной связи. Поскольку замещение происходит на вторичном углероде с опредеденной конфигурацией, чистое обращение двёт два конфигурационно опредеденных оксирана и дальше важно не потерять стереохимию на этих центрах. И вот первое раскрытие окисрана ацетиленидом в присутствии эфирата BF3 – как видим, всё чисто, здесь конфигурация сохраняется, потому что нуклеофил атакует менее замещенный углерод несмотря на кислотный катализ и так и должно быть. Дальше гидрируют тройную связь и делают второе раскрытие. Если вам случайно показалось странным, что ацетиленид выбирает себе оксиран на первом раскрытии – надо внимательнее пригдядеться, чтобы понять, что эта молекула имеет ось симметрии второго порядка, которая отображает левую половину на правую и наоборот. Это очень хитрая форма хиральности, которая требует прмиенения особого подправила в применении правил Кана-Ингольда-Прелога. Когда-нибудь отдельно это обсудим. А пока продолжим как ни в чем не бывало. Итак, на втором раскрытии у нас тройная связь с силильной защитой, и чтобы использовать раскрытие третий раз, силил снимаем как обычно фторидом. Дальше защищаем гидроксилы МОМ-защитой: это очень удобная защита, устойчивая к основаниям и нуклеофилам поскольку по природе это ацеталь. Дальше депротонируют бутилитием и сочетают терминальный ацетилен третий раз, уже с готовым хиральным эпоксидом. В этой молекуле есть еще лактон, но лактоны практически совсем не реагируют с ацетиленидами. В конце сотается селективно и мягко прогидрировать тройную связь, использовав диимин (здесь редкий способ генерации HN=NH без использования окислителя, а просто элиминированием тозилата) – двойная связь при  этом не затрагивается. Снятие МОМ простым гидролизом дает продукт. Как видим, применение BF3 делает раскрытие оксирана ацетиленидом удобным и мощным методом синтеза.

И вот еще один пример сборки большой молекулы афластатина А на реакции ацетиленид + эпоксид в работе большого любителя химии оксиранов Фрэнка МакДональда (O. Robles, F. E. McDonald Org. Lett. 2008, 10, 1811-1814). Один из сшиваемых кусочков раньше уже был получен тем же способом. Стереохимическая конфигурация подготовлена, разнообразные защитные группы (силильная, п-метоксибензильная, изопропилиденовые) установлены для распаковки готовой структуры ближе к концу синтеза. Интерес к этому примеру в том, что здесь оба куска непростые, дались уже большими трудами и просто так разбазаривать на избытки никто не будет. Но оказывается, это и не нужно – реакция вполне выполнима всего с 20%-ным избытком ацетилена. И с каталитическим количеством борфтор-три: а мы видим кучу кислородов в обеих частях – и что, это значит, что оксирановый кислород более основен? Вообще-то немного действительно да, так и есть но это даже не важно, понятно, что кислота Льюиса равновесно садится на любые кислороды, но только оксиран в реакции активируется, и настолько сильно, что при -78°С реакция раскрытия цикла быстро происходит, выводя исходные из равновесия.

Литийорганика

Простая литийорганика очень плохо реагирует с эпоксидами. Но всё же лучше, чем ацетилениды, но только с оксиранами, незамещенными на одном углероде. Это известно еще со времен Джилмана, и понемногу применялось в синтезе. Реакции все равно медленные, обычно идут в эфире или ТГФ, то есть в том растворителе, в котором делали RLi, 10-15 часов при комнатной температуре. Выходы приличные. Вот сразу пример применения такого раскрытия в реальном синтезе одного кумарина из Пизы (A. Ramacciotti, R. Fiaschi, E. Napolitano J. Org. Chem. 1996, 61, 5371-5374). Обратим внимание, как делали эпоксид, хиральный, из хирального диола, который тозилировали и селективно по первичному гидроксилу. Тозилирование кажется такой примитивной реакцией, но она очень чувствительна к стерике рядом со спиртовой группой, потому что механизм этой реакции тоже SN2 только на атоме серы, но мы уже не раз видели этот приём в синтезе эпоксдов. Селективное тозилирование сохраняет конфигурацию стереогенного центра.  Это позволяет дальше замкнуть эпоксид просто элиминированием щелочью в двухфазной системе с межфазным переносчиком. Обычные галогениды четвертичных аммониев брать нельзя потому что будет конкурирующее замещение и раскрытие образующегося эпоксида, поэтому берут ненуклеофильный противоион бисульфат. Силильная защита тоже не простая ТМС, а рогатая, потому что простая при таком щелочном элиминировании слетит гидролизом, а рогатая держится. и вот получили хиральный эпоксид. Эпоксид нормально раскрывается ариллитием по незамещенному атому, но реакция требует 12 часов при комнатной тепературе, но выход очень приличный.

Но если брать более замещенные эпоксиды, то начинаются тяжелые проблемы точно так же как и в случае ацетиленидов, но даже еще хуже. Раскрытие цикла замедляется и с ним начинают конкурировать побочные реакции, в основном связанные с высокой основностью литийорганики. В оксиранах есть что депротонировать, как ни странно. Во-первых, вылезает то, что связи C-H на оксиране имеют больший s-характер за счет регибридизации, точно так же как в циклопропанах. Но если в циклопропанах просто так в этом удостовериться трудно, то в оксиранах вполне можно, потому что отщепление таких протонов даёт неустойчивый карбанион, который охотно перегруппировывается в куда более устойчивый енолят, а том может дать продукты своего превращения в зависимости от того, что есть в реакции. Во-вторых, возможно самое обычное β-элиминирование, которое тоже приводит к раскрытию оксирана и образваонию аллиловых спиртов. В третьих, есть еще проблема в том случае, если литийорганику делали из иодпроизводных – иодид остается в реакционной смеси, и может раскрывать цикл с дальнейшими превращениями. Как ни странно, но с бромидом это не наблюдается, нуклеофильность меньше. Это только три из возможных побочных и с иодидом это вообще редкость, потому что  иодпроизводные крайне редко используют для получения литийорганики, предпочитают бром и даже хлорпроизводные, чтобы уменьшить восстановительные побочные реакции: собственно только метиллитий чаще получают из иодпроизводного.

А две реакции, связанные с депротонированием это в принципе просто два направления одной реакции β-элиминирования, с учетом того, что уходящая группа, алкоксид модет отчалить от одного из двух углеродов, а это уже будет определяться заместителями в конкретных молекулах. Можно было бы попробовать приспособить их к делу, но это непросто, ведь образующиеся в них продукты сами модут дальше реагировать в условиях присутствия в реакционной смеси литийорганики. Можно попробовать использовать менее нуклеофильное сильное основание типа LDA

Впрочем, эти побочные реакции не нужны, и лучше просто их избегать, и мы знаем как – по методу Ямагути-Гейнема, с активацией трехфтористым бором, и это работает и стало применяться в синтезе. Напомню, что реакцию обязательно ведут при низкой температуре, чтобы литийорганика не реагировала с BF3 – это немного напоминает модные фрустрированные льюисовы пары (о чём в лекции из Органики 21 века про p-элементы). Так, например, можно быстро раскрывать эпоксиды циклоалканов, 1-2 часа при -78° и получаются высокие выходы желаемых продуктов при минимуме побочных Без BF3 реакция занимает десятки часов при кипячении, выходы редко превышают 40% с кучей побочных.

Такой метод стали применять намного чаще. Вот пример из полного синтеза антибиотиков из ряда фурохиноцина известного японского синтетика Кэйсукэ Судзуки и сотрудников  ( T. Saito, T. Suzuki, M. Morimoto, C. Akiyama, T. Ochiai, K. Takeuchi, T. Matsumoto, K. Suzuki J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11633-11644). Здесь эпоксид вроде простой, монозамещенный, хотя и энантиомерно чистый, полученный в виде чистого диастереомера с тремя стереогенными центрами, весьма уязвимыми к потере конфигурации, поэтому действовать нужно было очень аккуратно. Во-первых, оказалось, что примеси даже бромида в этой реакции вызывали побочные реакции, и литиевое производное пришлось получать через переметаллирование оловоорганики. Вы можете удивиться: обычно такое переметаллирование происходит в обратную сторону и так получают оловоорганику. Так ровно так и есть здесь, ведь любое переметаллирование обратимо и важно, что с левой тороны и что с правой. Винил предпочитает быть карбанионом (из-за гибридизации), а алкил – в составе ковалентной оловоорганики. Тогда реакция раскрытия идет чисто, хотя и требует большого избытка (более пятикратного, но заместитель простой и доступный, не жалко). Выход 92%. Реакция идет с сохранение конфигурации стереогенного центра эпоксида.

Дитиановые анионы

Среди всякой литийорганики есть производные, которые хорошо проявили себя в реакциях с эпоксидами – литиевые прозводные дитиана и его монозамещенных. Мы отлично знаем эти реагенты в синтезе кетонов с использованием приема Umpolung. В реакциях с эпоксидами литиевые дитианы не требуют активации трехфтористым бором, и сами реагируют при смешении при низкой температуре и дальше смеси дают нагреться до комнатной и так крутят несколько часов. Почему у таких литиевых соединений реакционная способность выше довольно понятно – за счет атомов серы такие соединения не агрегированы в сложные литий-углеродные кластеры и имеют достаточно легкодоступный карбанионный центр.

Посмотрим сразу реальный пример использования в сложном синтезе: как мощный американский синтетик Эймос Смит Третий конструирует макролидный антибиотик римоцидин, многократно используя реакцию дитианов с эпоксидами (Amos B. Smith III, M. A. Foley, S. Dong, A. Orbin J. Org. Chem. 2009, 74, 5987–6001). Посмотрим кусочек этого синтеза, в котором этот приём повторяется три раза, каждый раз по-новому. Исходное для синтеза очень просто – пентадиенол, очень легко получаемый из продукта конденсации Крёвенагеля акролеина и малоновой кислоты. Поскольку в цели синтеза кругом стереогенные центры определенной конфигурации, и конечный продукт хирален, проще всего хиральность ввести на начальных стадиях энантиоселективной реакцией, и дальше сохранять ее, создавая новые центры за счёт диастереоселективности. И вот, хиральноссть вводят сразу эпоксидированием по Шарплессу, получая хиральный эпоксид (сокращения реагентов и суть метода описаны на отдельной вкладке). Дальше гидроскил защитили силильной группой покрупнее, чтобы защита была более устойчива – обычный SiMe3 слишком легко слетает даже при выделении и очистке продуктов реакции. И раскрываем первый раз литиевым производным фенилдитиана. Обратим внимание на то, что в целевом продукте не нужна винильная группа, а нужна этильная, но здесь специально держат винильную, потому что она строго показывает нуклеофилу место атаки – аллильное положение, оно активировано к SN2 и в эпоксидах тоже это работает совершенно превосходно. Раскрытие сохраняет конфигурацию. Всё, можно винил гидрировать, и для этого вновь используют диимин, образовавшийся элиминированием из тозилгидразина. Защиту сняли и теперь надо сделать под развитие синтеза новый эпоксид, сохранив конфигурацию центра. Метод любопытный. Суть его в общем в том, что нужно создать на одной из гидроксильных групп диола уходящую группу, ранпример, тозилат, и легко элиминировать основанием. Хорошо бы еще создание группы не делать отдельной стадией – мы такое уже видели – но экономия стадий всегда была желательной. Есть метод сразу превращения диола в эпоксид (метод Фрейзер-Райда), когда сначала гидридом натряи отрывают оба протона и на дианион дейстуют N-тозилимидазолом, это такой реагент переноса сульфонильной группы – тозилируется одна из групп и сразу же происходи элиминирование, ведь вторая тоже уже в виде аниона. Это хороший метод, но нужно максимально сохранить конфигурацию вторичного углерода. Тозилирование обычно и идет селективно на первичный спирт по стерическим причинам, но не на 100%, а на 80-90, а это значит, что мы теряем частично созданную хиральность, оптическая чистота уменьшается. Поэтому нужно увеличить селективность до полной, а для этого заменить тозилат на аналогичную, но существенно более рогатую группу. Есть такая! С тремя изопропилами, даже название есть короткое – трисил (трисилат, значит). По-русски немного сбивает с толку, кажется, что там кремний, но по-английски буква -y- (trisyl) это предположение отметает. Отлично, результат – новый эпоксид ждёт продолжения, конфигурация сохранена.

Вторая часть делает то же самое – раскрывает тот же хиральный эпоксид и тоже литиевым дитианом. Но дитиан содержит очень объёмистую группу трис(изопропил)силильную, тоже рогатую, и такая мешает атаковать оксиран по одному из углеродов кольца – стерика там не очень серьёзная, ведь только что туда спокойно засунули тоже немаленький фенилдитиан, но тот хотя просто толстенький, но не рогатый, а рогатый туда не лезет. Ну и не надо, – вскричали довольные синтетики – давай-как, дружок, по аллильному положению, ведь мы знаем, хотя и не очень ясно, что в аллильных субстратах атака нуклеофила может быть со сдвигом двойной связи, аллильным сдвигом. Мы сами этим не пользуемся, потому что не совсем хорошо понимаем закономерности. Но здесь закономерности проще некуда – стерические препятствия направляют рогатый нуклеофил на гораздо более отрытое аллильное положение. Раскрытие кольца происходит всё равно с сохранением двойной связи. Восхитимся замыслу Эймоса Смита Третьего и его коллег – ведь один структурный мотив, винилэпоксид, они использовали для двух стереосективных и региоселективных реакций, а такой подход дает и экономию стадий, и ощущение красоты замысла. Дальше идёт рутинная работа по замене защиты, гидрирвоанию уже ненужной двойной связи, и здесь выбирают гомогенное гидрирование по Уилкинсону, и снятие рогатого силила с дитиана обычным фторидным методом – перед фторидом не устоял ещё ни один силил.

А на третьем этапе два уже полученных кусочка сшивают той же реакцией. Второй кусочек депротонируют бутиллитием и добавляют первый – здесь раскрытие очевидно без фокусов по терминальному углероду, с сохранением конфигурации стереогенного центра. А всего уже в этом куске три стереогенных центра с заданной конфигурацией, и все это идет от самой перовй реакции эпоксидирвоания по Шарплессу, а дальше просто хиральность бережно сохраняли. Вон внизу целевая молекула, на которой показан уже собранный кусок с карбонилами на месте дитианов. Работы еще много. Если нтересно, посмотрите ссылку, там дитиановая сщивка используется еще раз и тоже очень изобретательно. Ой, а где фенил? Выкинули. А зачем пихали? Часто для того, чтобы облегчить выделение и очистку полупродуктов, да и в ЯМР хорошо видно. Очевидный вывод – дитановые литиевые производные отлично реагируют с оксиранами без дополнительных ухищрений, но, конечно, увеличивать стерику на оксиране не надо – ни с трех, ни, тем более, с тетразамещенными оксиранами ничего не получится.

Из этих примеров из реального синтеза мы видим, что дитиановые анионы очень хороши и полезны для раскрытия эпоксидов, причем реакцию можно использовать для сшивания больших и сложных кусков.

 Еноляты

Литиевые еноляты енолизуемых карбонильных соединений кажутся естественными нуклеофилами для раскрытия эпоксидов: кажется, что это настолько очевидно, что прямо само собой разумеется, и не может быть по-другому. Да даже если подумать, уже зная все сложности с обычной литийорагникой, здесь все должно быть проще, ведь еноляты не страдают агрегацией, литиевый катион в них координирован по кислороду, или вообще захелатирован какой-нибудь добавкой, так что углеродный нуклеофильный центр открыт для взаимодействия с эпоксидом. Но мы опять преувеличиваем реакционную способность эпоксидов, а здесь точно есть одна проблема – если уходящая группа, отрицательный кислород, не успокаивается каким-то взаимодействием – протонируется, координируется по кислоте Льюиса, хотя бы не получает поддержку от водородных связей протонодонорной, хотя и недостаточно кислотной для прямого протонирования среды – раскрытие идёт очень тяжело. Связи C-O всё же очень прочные, даже в такой молекуле (а мы разобрались с ее мнимым высоким напряжением, и поняли, что оно сильно преувеличено) и эта энергетика ложится тяжелым бременем на общую энергетику расщепления цикла. Результат в данном случае плохой – просто так еноляты с оксиранами не реагируют. Алкилировать алкилгалогенидами еноляты можно, со всеми сложностями эта реакция вполне часто применяется в синтезе, а вот с оксиранами всё плохо. Реакции идут медленно. Мы понимаем, что оксираны не очень реакционноспособны по отношению к делокализованным нуклеофилам. Более того, если мы попробуем написать, как могла бы пойти реакция, мы сразу увидим возможный источник дополнительных проблем – образующийся продукт имеет карбонильную группу и достаточно основный алкоксид в одной молекуле, которая к тому же по определению является еголизуемой. Почти сразу же начнутся побочные реакции самоконденсации и т.п.

Очевидно, что нужна активация эпоксида, и мы уже привыкли к этому. Но тут проблема – еноляты крайне сложно совместить с кислотами Льюиса, так как это отличный способ вызвать самоконденсацию с последующем связыванием металла кислоты Льюиса в хелат. Поэтому за тему долго не брались, так как в прошлом веке проблема считалась практически непреодолимой. Сдвиг произвошел тогда, когда появились трифлаты металлов, сначала редкоземельных. Трифлаты иттербия и скандия обладают удивительной способностью сохранять кислотность в присутствии воды и других кислородных оснований Льюиса, при этом активация всё же происходит. Очевидно, это связано с обратимостью связывания таких кислот Льюиса – они не глохнут, завязнув в первом попавшемся основании, а продолжают сновать от одного основания к другому, а мы знаем как устроены равновесия с кинетическим выходом из одной из сторон – туда всё и пойдёт. Применили трифлаты скандия и иттербия для реакции енолятов с эпоксидами итальянские химики из Пизы Паоло Кротти с коллегами (Chini M., Crotti P., Favero L., Pineschi M. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7583-7586). Реакции вполне хорошо получались, и требовали каталитического количества трифлатов, около 10 моль %. Впрочем, если вы прикинете молярную массу трифлата иттербия и цену за грамм, это вряд ли покажется вам пустяком. Но скоро на сцену выходит не кто иной как Гэри Познер, тот самый химик, которому не повезло вместе с Кори опубликовать первую статью по реакции купратов с галогенпроизводными – мы уже ее обсуждали как один из ярких примеров бега впереди паровоза. К счастью, Познер оказался серьезным химиком и в последующей своей деятельности многократно доказывал, что умеет не только сотрясать воздух пустыми сенсациями, а от Кори не убудет. И что же сделал Познер – да просто обратил внимание на уже хорошо известную нам методику Ямагути-Гейнема про активацию оксирана трифторидом бора при низкой температуре. То есть это я так думаю, да и трудно представить себе, что исследователь, публикующий в 2003 году статью про активацию оксирана эфиратом борфтортри при минус 78 в реакции с литиевым производным чего-то (Posner G. H., Maxwell J. P., Kahraman M. J. Org. Chem. 2003, 68, 3049-3054) может быть не в курсе работы Брюса Гейнема, далеко не последнего человека в штатовской химии. Но – ни ссылки, ни упоминания про очевидную аналогию в работе нет. Видимо, всё же школа Кори – переть вперед как прочее металлическое изделие с дулом и гусеницами – Познера не отпустила. И тут не может быть перебора в иронии: Кори – великий химик, Познер – превосходный химик, как и Гейнем и Ямагути впрочем, и все как-то устаканилось, тем более, что в синтезе метод Гейнема-Ямагути очень хорошо применяется, а работа Познера большого применения так и не нашла.

В работе Познера заметно, что он избегает использования настоящих кинетических енолятов, вместо этого берет кетоны без такой возможности, и депротонирует их гексаметилдисилазидами лития, натрия или калия. Эти основания очень удобны: в отличие от LDA они хранятся в кристаллическом виде и могут быть дозированы взвешиванием с разумными предосторожностями, но они не дают гарантии количественного депротонирования несимметрияных кетонов по менее замещенному положению. Почему такое упрощения понять невозможно, или просто лень было связываться с LDA, или всё не так весело, и в процессе реакции происходит возвращение к равновесной смеси. Так или иначе,берут циклоалканоны или арилалкилкетоны, депротонируют M(HMDS) при -78°С, добавляют оксиран (или из циклоалкена, или монозамещенный), и охлажденный до -78°С раствор эфирата трёхфтористого бора. Перемешивают при этой этой температуре час-другой, и приступают к выделению продукта. Выходы невысокие, 40-60%. Если есть заместители, образуются смеси диастереомеров, с некоторым преобладанием одного и некоторыми закономерностями, но явно недостаточно для того, чтобы современная химия, которая любит только высокоселективные реакции, сильно заинтеерсовалась методом.

Вот такая ерунда. Лишний раз убеждаемся в том, что реальная химия сложна, и изобретение реакций из общих соображений и по шаблонам часто приводит к конфузам, потому что мы неверно оцениваем реакционную способность реагентов и не учитываем сложности и побочные реакции. В самых простых случаях и там, где не важен диастереомерный состав продуктов, эту реакцию точно можно использовать. В литературе есть считанное количество примеров, но и в них стараются избегать сложностей, и что-то дальше делать с продуктами. Не будем на этом останавливаться.

Малоновый эфир и другие CH-кислоты с увеличенной кислотностью.

Эх, ну мы понимаем, что имеется в виду – все эти CH-кислоты с рК меньше чем pK воды и спиртов – те, что можно количественно депротонирвоанть и щёлочью (с учетом проблем с расворимостью) и самыми банальными алкоголятами: малоновый и ацетоуксусный эфиры и все их аналоги, которых чёртова пропасть, в общем CH-кислоты с двумя мезомерными акцепторами. И вот если мы уже “прошли” всё, что написано выше про другие углеродные нуклеофилы, мы останемся в замешательтве: ведь у сопряжённых оснований таких кислот не самая выдающаяся нуклеофильность, а мы тут уже сильно протрезвели относительно сказок про чудовищную реакционную способность оксиранов, и нам даже хочется предположить, что никаких шансов. На самом деле, проблема сложнее.

Если мы поищем в более-менее современной литературе примеры растрытия оксиранов такими классическими реагентами как малонат или ацетоацетат, мы будем немало удивлены крайней скудности найденного. Но не всё так ужасно. И малонатом, и ацетоацетатом эпоксиды раскрывали и давно. Впервые эти реакции сделал весьма известный немецкий химик Вильгельм Траубе в 1899 году, а взяв саму окись этилена, и в 1901 году добавил ещё эпихлоргидрин. Он отлично разобрался в том, что получилось, а получилось, например, в реакции малонового эфира с окисью этилена вот что (Traube W., Lehmann E. Chem. Ber., 1901, 34, 1971–1983). Реакцию делали так: сначала в абсолютном этаноле сделали натрий-малоновый эфир, как тогда называли. И к нему добавили окись этилена в спирте. Реакция была даже слегка экзотермическая, так что пришлось слегка охладить, чтобы температура была не выше 60°, и из смеси повалился белый осадок. Очень хороший осадок, его отфильтровали и даже перекристаллизовали из абсолютного спирта. И это оказалось натриевым производным этоксикарбонилбутиролактона. Вот что случилось: после раскрытия оксирана, алкоксидный кислород внутримолекулярно переэтерифицировал сложный эфир с образованием лактона, и с 5-членным лактоном такие реакции идут особенно хорошо, так что избежать этого трудно. И это производное является типичной CH-кислотой с повышенной кислотностью, собственно это почти тот же малонат по структуре. И его можно подкислить и получить чистый лактон с отличным выходом. Все реагенты смешивали в эквимольном соотношении, с очень небольшим избытком, буквально 5% окиси этилена, так что протон мог отнимать только тот этоксид, который получался при образваонии лактона.

Самое забавное, что и из эпихлоргидрина получается так же, причем раскрытие идёт без замещения хлорида, как часто бывает во многих других реакциях с эпихлоргидрином. Причина очевидна – нуклеофильное замещение на карбониле в 5-членном цикле выгоднее замещения хлорида через 3-членный цикл. Реакция идет так же через натриевое производное, которое выделяли и отдельно подкисляли.

И там же описаны те же реакции с ацетоуксусным эфиром, которые идут так же, через натриевое производное,с выделением и отдельным подкислением. При этом из окиси этилена  получается очень полезное для синтеза соединение – ацетилбутиролактон.

Если посмотреть, что было дальше, то выяснится, что только реакция с малоновым эфиром осталась как полезный метод синтеза. Ацетоуксусный эфир практически перестал использоваться, и даже ацетилбутироалактон стали делать более удобной реакцией сложноэфирной конденсации бутиролактона с этилацетатом.

Реакцию с малоновым эфиром делали много раз с разными эпоксидами, в основном терминальными типа окиси стирола или бутадиена (винилоксираном). И всегда получали соотвествующие лактоны – замыкание лактонного цикла очень выгодно и проиходит настолько быстро, что перехватить первичный продукт раскрытия цикла. Но после войны знаменитый американский химик первой половины 20-го века Фрэнк Уэстхеймер (очевидный потомок немецких иммигрантов, поэтому часто его называют Вестхаймером) сделал с помощью этой реакции одну из ключевых работ в истории органической стереохимии, настолько важную, что её до сих пор цитируют в тех случаях, когда нужно подчеркнуть разницу в конформационных превращениях пяти и шестичленных циклов (W. E. Grigsby, J. Hind, J. Chanley, F. H. Westheimer The Malonic Ester Synthesis and Walden Inversion J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 2606–2610). Работа эта сделана в 1942 году – ужасное совпадение, ведь именно в этот год был замучен первооткрыватель реакции эпоксидов с малоновым эфиром Вильгельм Траубе, а сам Уэстхеймер надолго оставит чистую науку и перейдёт работать на военные задачи. Ещё ничего не известно про стереохимию циклоалканов, их рисуют плоскими кольцами и никакой разницы между разными не видят, кроме разве что малых циклов, для которых Байер прописал большое угловое напряжение. Но вальденовское обращение уже известно давно, и Ингольд с Хьюзом уже  придумали SN2-механизм, и привязали к нему это явление. Окись циклогексена в реакции с малоновым эфиром даёт то же самое, что и все остальные эпоксиды, которые перепробовали за 40 лет после работ Траубе. При этом уже хорошо известно, что у дизамещенных циклоалканов есть цис и транс-изомеры. И получены оба лактона на циклогексановом кольце – и цис, и транс. Транс получен малоновым синтезом из циклогексеноксида, цис по другому (можете сами придумать как). Но когда сделал реакцию с эпоксициклопентеном, получился просто обычный продукт малонового синтеза, как это бывает с алкилированием малонового эфира алкилгалогенидами – замещённый малоновыый эфир. И после омыления и декарбоксилирования получилась гидроксикислота, которая не хотела давать лактон. Когда появился конформационный анализ (а он появился в 1950-е годы), в том числе и через осмысление работ Уэстхеймера, стало ясно, что в циклогексановом ряду оба диастереомера имеют конформации, из которых легко осуществляется циклизация. Напишем это с помощью кресел. Конечно, эпоксид не совсем правильно рисовать креслом, это гораздо ближе к полутвисту как циклогексен, но это не очень принципиально, и есть такая негласная конвенция, что кресло можно использовать в такой проекции, оно сбоку слабо отличается от полутвиста, надо только помнить, что неявные водороды направлены в одну сторону. В обоих диастереомерах (цис – транс) двугранный угол между вицинальными заметителями 60 градусов, и лактонный цикл отлично замыкается.

У циклопентана с конформациями все очень просто и довольно печально – можно считать, что их вовсе нет. Или с тем же успехом, что их очень много, даже неважно сколько, потому что они все одинаковые. Важно то, что гибкость 5-членного кольца очень невелика по той простой причине, что уже плоский цикл близок к идеалу по угловому напряжению, и жизнь осложняют только торсионные напряжения, максимальные как раз в плоском цикле, когда по каждой связи С-С конфигурация строго заслонённая. Поэтому циклопентан слегка отклоняется от плоскости, немного разводя конфигурации по соседним углеродам, но далеко уйти не получается, потому что начинает расти угловое напряжение. Иными словами, если заместители оказались в пара положении, двугранный угол очень трудно без серьезных напряжений уменьшить до приемлемого для построения второго пятичленного цикла. Не совсем невозможно – это стоит сразу понимать, и примеры таких соединений есть – но это создает напряжение и поэтому самопроизводьно не получается.

Такой результат показал, что нужно начинать разбираться в настоящих структурах молекул и создавать стереохимию. Пришлось подождать – Вестхайиер, как и многие другие ученые отправились применять свои знания на военные цели. Даже в США нормальная наука возобновилась в серьёзных масштабах только в начале 1950-х, но уж зато тогда исследователи набросились на исследования как голодные звери и начался совершенно отчаянный штурм загадок Природы – 50-е годы это время невероятно бурного развития органической химии (всех остальных наук тоже). Конформационная стереохимия объяснила результат Вестхаймера и много чего ещё и научила органиков шутя манипулировать стульями и креслами, лодками и ванными.

Но с точки зрения нашей химии придётся понять, что за пределами малонового синтеза оксираны – очень проблемные субстраты, данных по другим их реакциям с такими сильно делокализованными нуклеофилами мало, а когда нуклеофильность еще ниже, напрмиер, с енаминами или аци-формами нитросоединений, так и вообще почти нет. там не обойтись без активации оксирана кислотами, и возможно если этим заняться, а сейчас ассортимент таких активаторов намного больще и несовместимость кислот и нуклеофилов больше не является непреодолимой, то что-то получится. надо только очно понять будет ли это действительно стоящими целями синтеза.

Реакция Виттига-Уодстворта-Эммонса

Очевидная аналогия между оксиранами и карбонильными соединениями в отношении реакции с нуклеофилами естественно автоматически выводит на вопрос – а как оксираны будут вести себя в условиях реакции Виттига, или шире Виттига-Хорнера-Уодсворта-Эммонса. Элементарно пишется аналогия (для простоты для Виттига) – должны получиться циклопропаны:

Ну всё же очевидно: илид раскрывает эпоксид, потом конформационное вращение, положительный фосфор встречает отрицательный кислород, образуется гипервалентный пятикоординированный фосфоран, циклический, аналогичный оксафосфетану в самом Виттиге, ну и дальше элиминирование с образованием циклопропана. Стоп – вот уже здесь сомнение, а что это за реакция последняя? Ретро [2+3]? Но в общем виде нет такой реакции, ведь для [2+3] нужно диполярное соединение, а не циклопропан. Ладно, а реакция-то идёт? Идёт, и это показали сразу несколько исследователей в 1959-1960, что неудивительно – это на поверхности лежит. Уодсворт и Эммонс так просто включили такие примеры в статью, где они описывали свой вариант реакции Виттига и даже показали, что у них идёт мягче, хотя и не намного (Wadsworth W. S., Jr., Emmons W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733).

Теперь вопросы. Во-первых, и на этом тоже сошлись все первые исследователи, реакция идёт не с любыми илидами или карбанионами Уодсворта-Эммонса, а только с такими, у которых есть ещё один акцептор на нуклеофильном углероде. А с простыми илидами реакция вообще не идёт – каша какая-то получается. Во-вторых, куча побочных, как будто реакция идёт настолько туго, что возникает много альтернативных путей превращения какого-то интермедиата. В-третьих, реакция действительно идёт туго – в лучшем случае это нагревание в запаянной трубке при 150° не менее 10 часов – что-то напоминающее старую добрую реакцию Михаэлиса-Арбузова. Сопоставление всех этих страннстей и изучение побочных в разных случаях привело к более разумному механизму. Начинается так же, но вместо образование не очень выгодного циклического гипервалентного интермедиата происходит замещение на фосфоре – уходящей группой является карбанион, что и объясняет, зачем обязательно нужна акцепторная группа, а без неё никак. А что было бы без неё? Ничего хорошего: аддукт болтался бы без дела и понемогу расщеплялся бы, скорее всего, элиминирвоанием фосфина из фосфония. Дальше очередной интермедиат опять крутится, пока карбанион не зайдёт в тыл хорошей уходящей группе – фосфиноксиду, и мы такое видели в других реакциях фосфора не раз. Замещение SN2 и циклопропан в шляпе. И обратим внимание на то, что на этом углероде должно быть обращение: так ли это?

Это действительно так. Вот, например, как это использовано в недавней работе по масштабированию синтеза важного полупродукта, хирального и диастереомерно чистого циклопропана из (S)-энантиомера пропиленоксида, выполненный бельгийскими промышленными химиками из мощной фармкомпании Эли Лилли (L. Delhaye, A. Merschaert, P. Delbeke, W. Brione Org. Proc. Res. Dev. 2007, 11, 689-692). Совершенно удивительна высокая диастереоселективность с учетом очень жестких условий реакции (нагревание под давлением паров растворителя при 160° в течение более 15 часов). Авторы объясняют это участием противоиона в хелатировании интермедиата на стадии замыкания циклопропана. Но это явно противоречит тому, что сами авторы отмечают практически полное отсутствие зависимости диастереоселективности от противоиона (Li, Na, K) и растворителя (лучшим оказался 2-метил-ТГФ, это модный зеленый растворитель, получаемый из возобновляемого сырья): а представить себе хелатирование, независимое от этих факторов невозможно, так не бывает. Поэтому, скорее всего, дело просто в стерике, как я тут нарисовал на проекции Ньюмена – отталкивание метила и этоксикарбонила, это фактор, независимый от условий).

Вот такая странная картинка получается с разными делокализованными углеродными нуклеофилами – совсем не то, что мы могли бы нарисовать и часто рисуем из общих соображений. В органической химии общими соображениями вымощена дорога к месту утилизации отходов.

Магнийорганика

Реактивы Гриньяра были первыми из активной металлоорганики, которыми попробовали раскрывать эпоксиды, и с самого начала дело оказалось не таким простым. Сам Гриньяр добился успеха, получив н-бутанол из окиси этилена и этилмагнийбромида, но для этого пришлось не просто смешивать реагенты, но ещё и отгонять из смеси эфир. Зачем? Когда позже занялись этой реакцией серьезнее, а выбора долго не было: литийорганикой стали пользоваться на 30 лет позже, а купратами – на все 60 – довольно быстро поняли, в чём проблемы. Проблема номер один вытекает из самой сути реактивов Гриньяра – в них есть магний, обладающий весьма значительной льюисовой кислотностью. Собственно это очень важное их качество, ведь и в самой главной реакции этих соединений – с карбонильными соединениями, магнию принадлежит очень важная роль активации карбонильной группы к нуклеофильной атаке. С эпоксидами дело еще сложнее, потому что в структуре оксирана кислород и его пары и направление атаки нуклеофила сильно разделены в пространстве, в отличие от карбонила, где основный и электрофильный центра прямо рядом и активация может быть синхронизирована с атакой. Для эпоксида очевидно, что обратимое связывание эпоксида в координационной сфере магния при замещении молекулы эфира это почти очевидное событие, собственно это нарисовал ещё Мейзенгеймер (тот самый) в начале 20-го века, когда химики стали думать, что происходит в реакциях гриньяров. В таком комплексе оксиран активирован к нуклеофильному раскрытию, и это может сделать и другая молекула гриньяра, и просто галогенид. Раскрытие галогенидом после разложения реакционной смеси даст галогенгидрин, и это очень часто происходит в реакциях гриньяров с эпоксидами – выходы таких побочных иногда достигают 40%, что совсем плохо.

Эта проблема настолько напрягла всех, что стали думать, что делать. Не было бы счастья, но к несчастью у сына Вильгельма Шленка скончался научный руководитель диссертации Роберт Пшорр, и в отчаянии сын пришёл к отцу, и упросил помочь с защитой диссера. Великий Шленк-отец очень интересовался реактивами Гриньяра, но руки не доходили заняться, а тут нарисовались другие руки, и он не упустил возможность и придумал наконец разобраться с тем, что с ними происходит в растворах. Шленк-сын разобрался и опубликовал статью (и защитил диссер), в которой описал равновесие между тремя формами соединений магния, называемое обычно равновесием Шленка. А правильнее было бы – Шленков, отца и сына. А св. Духа оставим в покое. Из этой работы следовало и одно практическое следствие – есть способы сместить это равновесие в сторону магнийорганического соединения с двумя органическими остатками, например, с помощью диоксана, который даёт плохорастворимые комплексы с галогенидами магния (это очень хитрая методика, которая удаётся немногим, но это возможно). Если строго следовать методике, получаются растворы магнийорганики со следовыми количествами галогенидов, и тогда эту побочную реакцию можно устранить.

Применение магнийорганики без галогенида иногда помогает избавиться и от другой приставучей побочной реакции. Особенно она достаёт, когда эпоксид менее реакционноспособный, например, это окиси циклоалкенов. Реакция с гриньяром становится совсем медленной, её приходится делать в очень жестоком режиме – после смешения реагентов упаривают эфир и смесь почти насухо греют и долго. При этом очень часто происходит перегруппировка, подобная пинакон-пинаколиновой: ей мы займёмся на отдельной вкладке, но сейчас заметим почему это так. Потому что комплекс магния с эпоксидом при нагревании не находит нуклеофил и претерпевает превращение из активированного оксирана в очень нестабильный карбокатион, в котором немедленно происходит сдвиг алкила, а в кольце это приводит к уменьшению цикла.

Использование R2Mg в таких реакциях дает ожидаемый продукт без перегруппировки, и этот метод довольно активно применяли в синтезах 60-70 лет назад, но он был практически вытеснен купратами, и в более современных синтезах практически не встречается, поэтому даже примеров приводить не будем.

Ещё хуже выглядят реакции гриньяров с оксиранами, имеющими на одном из углеродов возможность стабилизировать карбокатион – мы это уже хорошо знаем: гем-диалкильные, с арилом, особенно донорным, с винилом. В этом случае перегруппировки становятся основным путем реакции даже с R₂Mg и ловить практически нечего, потому что при желании получить такие продукты, лучше отдельно чисто сделать перегруппировку и затем к карбонильной группе чисто и в мягких условиях присоединить гриньяр. Вот, например, присоединение гриньяров к окиси изобутилена не даёт ничего кроме продукта перегруппировки.

Во всей этой истории с перегруппировками при реакции оксиранов с гриньярами может возникнуть вопрос: при обсуждении этой перегруппировки в своём месте мы пришли к выводу, что для ее осуществления координированный оксиран должен претерпеть конформационное вращение с разрывом ослабленной связи C-O и только тогда возникает карбокатион, который перегруппировывается. И там же мы пришли к выводу, что при наличии нуклеофила в системе реакция с нуклеофилом быстрее этого превращения и поэтому перегруппировка не происходит. А что же тогда, в растворе реактива Гриньяра нет нуклеофила? Ответ очевиден: раз мы наблюдаем перегруппировку, значит нет доступного нуклеофила, карбанион сидит на магнии, и не торопится атаковать углерод оксирана. Жесткие условия этой реакции тоже про это: это медленная реакция, а почему – потому что эффективная концентрация нуклеофила мала, он связан с металлом. Поэтому расщепление кольца происходит быстрее. Так это устроено, и об этом говорят многочисленные эксперименты с реакциями гриньяров с оксиранами, а в первые десятилетия 20-го века таких работ были сотни. И как часто бывает, оказались почти бесполезными, ведь с появлением купратов проблема расщепления оксиранов С-нуклеофилами решилась очень хорошо. И даже обратным ходом купратная химия умудрилась реабилитировать гриньяры, о чём мы узнаем на следующей вкладке.

Купраты

Самое лучшее решение для раскрытия эпоксидов это хорошо нам известные купраты. Решение это появилось доволно поздно. Напомню, что купраты открыл Генри Джилман в 1952-м, но прошло немало времени, когда эти вещества привлекли внимание и не кого-нибудь, а самого Кори, который открыл с помощью молодого аспиранта Гэри Познера, что купраты реагируют с алкилгалогенидами как углеродные нуклеофилы в SN2-реакции. Чуть позже выяснилось, что Кори немного превеличил, сделав из пяти опыытов с одним самым простым купратом общую реакцию, а реальность немного сложнее, и эту реальность раскрыли Хаус и Уайтсайдс, так возникла реакция Кори-Хауса-Познера-Уайтсайдса, которой почти никто не пользуется, потому что с ней много проблем. Но в этом месте естественно возникает вопрос – а эпоксиды пробовали? Не могли же не пробовать, ведь всем известно, что это прямо едва ли не лучшие субстраты для SN2?

Но вот, как ни странно, не пробовали, Ни Кори с Познером, ни Хаус с Уайтсайдсом. Бывает же так! Очевидно же!! Но видимо, не всё так очевидно. Тем не менее, попробовать эпокиды в этой реакции только через несколько лет догадался известный американский химик Карл Рэндольф Джонсон: первая работа в 1970-м (Herr R. W., Wieland D. M., Johnson C. R. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 3813), обобщающая в 1973. Оказалось намного приятнее и чище, чем с магний и литийорганикой, почти нет перегруппировок и элиминирования. Реакцию лучше вести в эфире или диметоксиэтане при низкой температуре. Тем не менее, и этот метод не без проблем, например, он очень звисит от стерики. Собственно, а что мы еще можем ожидать от SN2, даже с учетом специфичности реакций оксиранов. Но ведь и нуклеофил немаленький. Важно понять, что купрат это не ещё одна активная металлоорганика, типа как карбанион, только с обременением. И литий и магнийорганика это углеродные нуклеофилы, действующие в составе сложно устроенных кластеров, и это им мешает быть эффективными реагентами. А купрат это совсем другая химия, это комплекс переходного металла, и работает он ровно так, как положено комплексу переходного металла. В комплексах переходных металлов нет вопросов кто главный – это всегда сам металл. Напомню принципы этой химии: реакции происходят в координационной сфере комплексов, и реагенты становятся лигандами или взаимодействуют с лигандами.

В этом случае работает комплекс меди(1+) с двумя σ-лигандами, типичный для этой группы, линейный. У меди очень много электронов, 10 своих в этом окислительном состоянии, и ещё две пары от лигандов, итого 14. Это намного меньше 18 электронов, но для 11-группы это свойственно, потому что 2 орбитали валентного набора не участвуют в структуре. Комплекс обладает высокой нуклеофильностью, и способен именно к замещению SN2-типа, а не к окислительному присоединению. Нуклеофильное замещение дает Т-образный комсплекс меди(3+), из которого происходит восстановительное элиминировние двух лигандов с образованием комплекса CuR, не обладающего достаточной реакционной способностью. Поэтому в продукт уходит только одна из групп с меди. Понятно, что стерический объём такого нуклеофила немаленький. Купраты поэтому очень чисто соблюдают законы SN2, выбирая неиболее стерически доступный центр строго с тыла, с обращением.

Увы, или слава богам (иначе смертным было бы нечего делать), и на купраты бывают прорухи. Прорухи эти следуют из того же самого – из особых возможностей переходных металлов. Одна из таких побочных реакций – β-гидридное элиминирование, и это может бывать два типа побочных. Гидридное элиминирование после присоединения к оксирану даст енол и далее карбонильное соединение. Если вторая группа алкил, элиминирование даст какой-то простой олефин, которого мы не увидим, но и гидрид меди в растворе. А гидрид меди это очень реакционноспособный комплекс, который может сам присоединяться к оксирану, образовав продукт гидридного восстановления. Довольно интересно, что с этим можно бороться, использовав при генерировании купрата большой избыток RLi который остается в реакционной смеси и перехватывает выделяющийся RCu, возвращая его в реакцию в виде купрата: так можно достичь количественного выхода продукта, взяв в начале половину нужного количества CuI и избыток литийорганики (Johnson C. R., Wieland D. M., Herr R. W. J. Org. Chem.. 1973, 38, 4263). И отсюда мы видим факт, который может нам показаться удивительным – RLi не конкурирует с купратом по отношению к оксирану. Вот как может, по моему представлению, выглядеть механизм основной побочной реакции, которая происходит при раскрытии оксидов циклоалкенов с диалкилкупратами, возьмём, как у Джонсона, для примера, дибукули. При раскрытии цикла образуется алкилмедь. Надо понимать, что β-гидридное элиминирование происходит из нейтрального комплекса Cu(1+), который мы для простоты представляет как алкилмедь (на самом деле там на меди есть ещё неявные лиганды, скорере всего, растворитель, но они лабильные и легко уступают мето гидриду). На образующийся побочно в малых количествах алкен никто внимания не обратит. При этом образуется гидрид меди – это крайне неустойчивый и короткоживущий комплекс, обладающий высокой реакционной способнсотью. Он вполне способен расщепить эпоксид, и в этом комплексе в отличие от купрата медь электрофильна, гидрид нуклеофилен. Медь идёт на кислород и вполне может еще раз поучаствовать в β-гидридном элиминировании – образуется циклогексанон и регенерируется гидрид меди. И это уже каталитический цикл, скорее всего, очень короткий, но несколько оборотов вполне может быть. Поэтому именно циклогексанон становится основным продуктом реакции. Этот механизм – моя гипотеза, в нём есть проблемы, но из всех возможных он мне кажется самым реалистичным.

Джонсон и его сотрудники придумали добавлять большой избыток литийорганики, и действительно добились успеха – основным продуктом стал желаемый продукт расщепления. Можно предположить, что RLi просто перехватывает образующийся RCu, возвращая его в купрат до того, как тот успееет элиминировать CuH. Обратим внимание на это поразительное, если судить только по общим соображениям, явление – RLi не конкурирует с купратом за оксиран, и да, мы уже знаем почему – литийорганика намного менее реакционноспособна, если оксиран не активирован кислотой Льюиса.

Эта методика фактически использует каталитическое количество CuI (хотя и очень немаленькое, это половина от стехиометрической загрузки) с RLi в качестве основного реагента, но вот он используется в избытке. По этой причине в синтезе этот приём почти не применяют, но он стал прототипом для другого метода, в котором используют уже гриньяр и тоже с каталитическим количеством CuI. Это был еще один способ избежать побочных реакций, отработанный на “субстрате преткновения” циклогексен оксиде, с которым мы уже несколько раз встречались, каждый раз удивляясь, насколько это с видду элементарное соединение ставит в тупик разные нуклеофилы. Метод с использованием 10%-ной добавки CuI предложил французский химик Жерар Ланстрюмель (C. Huynh, F. Derguini-Boumechal, G. Linstrumelle Tetrahedron Lett., 1979, 1503-1506). Без CuI реакции требуют намного более жестких условий и дают много побочных, природу которых мы уже обсуждали.

Этот метод находит применение особенно в работах по масштабированию ситезов для применения в производстве фармсубстанций. Вот, например, химики из английской фармкомпании Merck Sharp and Dohme (M. Alam, C. Wise, C. A. Baxter, E. Cleator, A. Walkinshaw Org. Proc. Res. Dev. 2012, 16, 435−441) озабочены масштабированием до 20 кг раскрытием энантиомерно чистых эфиров глицидола, и видят, что просто гриньяры дают много побочных, особенно галогенгидринов из-за раскрытия галогенидами, а делать чистую магнийорганику по Шленку в промышленных масштабах трудно, опасно и плохо воспроизводимо. И находят, что каталитические добавки CuI дают возможность проволить реакцию при небольшом охлаждении, выходы получаются почти количественные, а галогенгидрины почти совсем не образуются (всё равно образуются, но меньше). А почему не купрат? Это намного дороже и требует более низких температур, а для этого нужно особое криогенное оборудование, так что если можно без купратов, то в промышленности будут рады, тем более, что там еще есть проблема очистки продуктов от следов меди, впрочем, здесь это тоже будет. Заодно они установили, что намного более дешевый CuCl работает даже немного лучше чем CuI.

В тонком органическом синтезе применение купратов для селектвного расрытия оксиранов – безусловно метод номер один. Реакции купратов с оксиранами обычно делают в эфирном растворе при низкой температуре, они идут чисто по оксирану и не затрагивают другие группы, за исключением, возможно, альдегидных. Посмотрим несколько примеров в синтезе, причём захватим чуть большие куски синтезов, чтобы посмотреть и другие интересные и полезные фишки.

Вот пример из синтеза боковой цепи стероидного метаболита из морской звезды, найденной рядом с Новой Каледонией (F. De Riccardis, I. Izzo, M. Iorizzi, E. Palagiano, L. Minale, R. Riccio J. Nat. Prod. 1996, 59, 386–390). Здесь эпоксид используют два раза. Сначала из ахирального спирта аллильного типа эпоксидированием по Шарплессу делают оптически активный оксиран (сокращения и почему образуется именно этот энантиомер на своей вкладке). Оксиран раскрывают купратом с обращение конфигурации, и селективно по менее замещенному атому. В результате образуется вицинальный диол. У которого правильно задана конфигурация 3-го атома, но для конечной цели синтеза нужен второй диастереомер, и требуется сделать обращение на третичном спирте. Ох, мы же помним из органики, что на третичных субстратах очень трудно работать со стереохимией, они всё норовят уйти в SN1 c потерей конфигурации, полной или частичной рацемизацией. Но есть выход и это опять химия оксиранов. Делают из диола оксиран. Мы уже не раз видели этот приём – тозилирование селективно идёт по более стерически доступному гидроксилу. Третичная спиртовая группа просто не реагирует. Почему? Потому что это нуклеофильное замещение на сере, очевидно весьма чувствительное к стерическим препятствиям и на нуклеофиле тоже. Замечательно, заодно выяснили эту особенность давно известной реакции. Впрочем мы уже отлично знам, что и с вторичными спиртами селективность тозилирования тоже высока, правда там иногда приходится вместо тозила брать более объёмистый трисил (поройтесь на вкладках, есть примеры).  Дальше действием щелочи делают элиминирование с образованием оксирана. Все эти превращения сохраняют конфигурацию стереогенного центра. Последнее самое интересное – гидролиз оксирана в присутствии сильной кислоты – с обращением на третичном атоме – то есть именно на третичный атом идет атака воды, но делает это чисто с обращением – в полном соответствии с тем, что мы узнали про кислотно катализируемое расрытие оксиранов – это не SN1, а SN2-реакция даже в таких условиях!!! Ещё раз обращаю на это внимание потому что почти везде про кислотно катализируемые раскрытия оксиранов пишут, что это SN1-мезанизм – ни черта подобного, и вот очередной яркий пример! Там нет карбокатиона, а есть несимметричный мостиковый ион, который раскрывается даже таким слабым нуклеофилом как вода по законам SN2-замещения. И это позволяет совершать стереохимически чистое превращение на третичном атоме! Офигительно!

Еще один пример в синтезе алкалоида головчатого тисса (Berhal F., Tardy S., Pérard-Viret J., Royer J. Eur. J. Org. Chem. 2009, 437–443). Здесь просто раскрытие по менее замещенному атому винильным купратом. Идёт отлично, при низкой температуре и быстро. Занятно, что дальше этот продукт, третичный спирт циклизуют на приделанный от купрата алкен в старой доброй реакции сольвомеркурирования, которая не утратила актуальности несмотря на почтенный возраст (это изобретение Герберта Брауна до гидроборирования) и плохую славу ртути, но это исследовательский синтез, здесь мизерные количества.

А вот пример посложнее, современный синтетик из Техаса, Майкл Крише конструирует очередную переспективную молекулу бактериального происхождения (T. Itoh, T. P. Montgomery, A. Recio, III, M. J. Krische Org. Lett. 2014, 16, 820−823). Купрат винильного типа, полученный литированием бромпроизводного с добавлением CuI, присоединяют к терминальному эпоксиду. Это то случай, когда остаток из купрата не очень прост и его жалко, но в этой работе самая первая методика Джонсона, купрат в эфирном растворе при низкой температуре с небольшим избытком оказалась лучше всего – винильные купраты менее склонны давать побочные, чем алкильные. Посмотрим, откуда взялся эпоксид для этого синтеза – тут ещё один весьма популярный трюк. Оптическая активность была создана на ранних стадиях синтеза, и далее использовались методы, которые или не затрагивают стереогенные центры, или создают новые за счет диастереоселктивности или диастереоспецифичности. И так приехали к соединению, у которой Boc-защищённый гидроксил располагается в гомоаллильном положении к двойной связи. Boc это не только защита, но и очень удобный нуклеофил для иодолактонизации (о таких реакциях можно посмотреть лекцию про галогены из первой части Органики 21 века). Уже отлично знакомый нам Пол Бартлетт придумал классный способ диастереоселективно устраивать на месте двойной связи иодгидрин в виде циклического карбоната как раз от Boc (Bartlett P. A., Meadows J. D., Brown E. G., Morimoto A., Jernstedt K. K. J. Org. Chem. 1982, 47, 4013). Переносчик электрофильного иода N-иодсукцинимид (NIS) создаёт несимметричный мостиковый ион (иодирений), который диастереоселективно расрывается карбонатом – так создан еще один стереогенный центр с правильной конфигурации в циклическом карбонате иодгидрина, который на следующей стадии при расщеплении карбоната основанием тут же циклизуется в эпоксид с сохранением конфигурации. Еще одна занятная штука – изопропилиденовая защита при сохранении оксирана несмотря на кислотный катализ – оксиран не раскрывается: видимо, не хватает нуклеофильности. Но это рискованный трюк, скорее всего, здесь просто успели поставить защиту до начала расщепления оксирана.

Можно найти еще немало примеров соединения фрагментов через сочетание купрат-оксиран в синтезах. Это популярный метод, который наконец позволил преодолелеть мороку реакций с литийорганикой или гриньярами. Современный синтез ещё знает немало разновидностей купратов, которые, например решают проблему расходования впустую одного из двух остатков купрата Джилмана. Но сейчас мы на этом остановимся, это отдельная история, и уже скорее вспомогательная, ничего особенно нового там не будет.

Перегруппировка Мейнуолда или Красуского-Хауса-Мейнуолда

Протонные кислоты и кислоты Льюиса вызывают секстетные перегруппировки эпоксидов, очень близкие по механизму к пинакон-пинаколиновой перегруппировке. Можно даже условно сказать, что это одна и таже перегруппировка, хотя в этом есть доля избыточного упрощения. Превращения эпоксидов с миграцией водорода или углеродного заместителя наблюдали многие исследователи, ведь с окисями олефинов работали с середины 19-го века. Очень много таких примеров получили в исследованиях ракрытия эпоксидов реактивами Гриньяра, где это очень распространённая побочная реакция. Но первым исследователем, который не просто обратил внимание на эту реакцию, а попробовал более-менее систематически ее изучить был русский химик Константин Адамович Красуский.

Так вот из-за того, что Константин Красуский писал статьи по-русски, они малодоступны и почти неизвестны, и этот важнейший вклад в химию оксиранов не был зафиксирован, а перегруппировку точно надо было бы назвать реакцией Красуского-Мейнуолда, как это принято в выборе имён для именных реакций: первооткрыватель + тот, кто дал реакции большую жизнь. Но вообще найти работы Красуского не так сложно, они подробно обсуждаются в весьма знаменитой книге Вс. Леонтовича Материалы к изучению явления катализа. СПб., 1904, а это первое в истории химии систематическое обсуждение разных типов катализа, где введено четкое различие между гомогенным и гетерогенным катализом и сделан весьма глубокий (в понятиях начала 20-го века) анализ всего, что удалось тогда найти из тог, что можно было бы назвать катализом. Интересно, что никто не знает, кто такой Вс.Леонтович, но редактором книги был знаменитый Владимир Ипатьев, один из признанных отцов каталитической химии, а термин “редактор” в те времена мог значить и очень глубокое вовлечение в написание книги сильно за пределами стилистики и синтаксиса. Возможно, по какой-то причине Ипатьев не захотел быть указанным как автор: у него была сложная биография с множеством неожиданных поворотов, и могли быть разные соображения. Вообще это крайне странная история, ведь судя по книге, её автор – передовой и очень глубокий учёный с очень широкими взглядами, и это в те времена, когда учёный-химик это очень редкая профессия, буквально, все наперечёт – и как мог такой человек просто сгинуть? В общем, довольно просто – например, на полях Первой мировой, куда загремели многие, ведь во всех странах-участниках были мобилизации. Так, например, скорее всего, исчез и еще один ученик Фаворского, серб Йоцич, чьи именем называются магнийорганические производные ацетиленов. Так что наверное всё же был такой крутой ученик у Ипатьева, проще признать такую возмонжсть, чем думать, что это такой псевдоним самого Ипатьева. А ведь и Ипатьев был учеником Фаворского, и наверняка там и встречался с Красуским, поэтому описание его работ в книге явно сделано не со стаей в журнале, а по личному общению.

На протяжении полувека перегруппировки эпоксидов оставались случайными наблюдениями, не более чем побочными реакциями. Считается, что серьезное внимание на них обратил в 1955 году Герберт Хаус (House H. O. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 3070), с которым мы много пресекаемся в химии купратов -это один из основоположников этой химии. Но настоящим стартом того, что в этой реакции распознали не назойливый побочный процесс, с которым надо бороться, а очень полезную самостоятельную реакцию, стала статья американского химика Джеролда Мейнуолда (1927-2018) (Meinwald Jerrold, Labana S. S., Chadha M. S. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 582), который всю жизнь занимался экологической химией, но имел обыкновение хорошо исследовать и синтезировать интересовавшие его вещества из природных источников, и так он независимо от предшественников и набрёл на эту перегруппировку, описал её, предложил механизм, ну и вполне заслужил признания своего приоритета в пробуждении интереса к этому методу. Сейчас кислотно катализируемую перегрупировку эпоксидов называют чаще всего перегруппировкой Мейнуолда (Meinwald rearrangement), реже перегруппировкой Хауса-Мейнуолда (House-Meinwald), а я бы настаивал на варианте перегруппировка Красуского-Мейнуолда (Krasuski-Meinwald rearrangement) или Красуского-Хауса-Мейнуолда (Krasuski-House-Meinwald).

Механизм реакции очевиден после всего того, что мы узнали про взаимодействие оксиранов с кислотами. А что мы узнали? Мы узнали, что кислота (протон или кислота Льюиса) садятся на кислород, при этом трёхчленный цикл сохраняется, но связи ослабляются, что выражается в удлинении и дополнительной регибридизации углеродов.  Несимметричные оксираны ослабляются несимметрично – сильнее ослабляется свяь с тем углеродом, на котором можно представить стабилизированный электронными эффектами заместителей карбокатион. Но это не катион, а именно нечто типа несимметричного мостикового иона с увеличенным карбокатионным характером на одном из углеродов. Если оксиран симметричный, то ослабляются обе связи, и каждый углерод приоретает частично карбокатионный характер. Но в этом месте мы видим проблему – откуда перегруппировка, если нет карбокатиона? Более того, в таких кислотно-активированных оксиранах нет необходимой для перегруппировки конфигурации – копланарного расположения p-орбитали карбокатиона и σ-связи. Точно. На нет и перегруппировки нет, и это важный факт – если в реакционной смеси, где есть кислотно-активированный оксиран есть нуклеофилы, вместо прегруппировки почти всегда получаются продукты раскрытия цикла. А вот если ничего подходящего нет, то происходит перегруппировка. Это почти буквально значит, что такой оксиран способен обратимо раскрываться и включатьсся в конформационное равновесие, а другого пути нет. Тогда путь перегруппировки оказывается совсем аналогичен пинакон-пинаколиновой, кроме самого начала. И там и там образуется карбокатион, но в одном случае при протонировании пинакона и отщеплении воды, а в другом при конформационном вращении протонированного эпоксида.

Но и пинакон-пинаколиновая перегруппировка происходит так же, мы просто на это не обращаем внимания. Перегруппировка оксиранов в этом смысле всё равно проще, потому что не нужно гадать, какой из гидроксилов будет протонирован, к тому же в перегруппировке оксиранов не выделяется вода – это действтительно перегруппировка в полном смысле этого слова, так как оксираны и получпющиеся из них карбонильные соединения изомерны.

Что нужно для того, чтобы вызвать перегруппировку Красуского-Мейнуолда? Это зависит от того, насколько стабилизирован карбокатион. Если это третичный карбокатион или мезомерно стабилизированный, то весьма легко – сильная протонная кислота или кислота Льюиса (чаще всего это без лишнего выпендрёжа эфират BF3) вызывают её в очень мягких условиях, но важно, чтобы в смеси не было нуклеофила, даже нуклеофильного растворителя, так как почти всегда раскрытие эпоксида быстрее чем перегруппировка, и мы уже хорошо поняли почему – для перегруппировкки активированный оксиран должен раскрыться в карбокатион, преодолев некоторый барьер активации, связанный с расщеплением связи кислорода с карбокатионным центром.

А в какую сторону она идёт? Это во многих случаях довольно просто, потому что первое, что нужно узнать, это где карбокатион. В ситации, когда на одной стороне он стабилизирован это очевидно. Наиболее частый случай это оксиран, замещенный только с одной стороны. Карбокатион образуется на более замещенно углероде, и туда мигрирует гидрид. Поэтому результатом являются альдегиды, а не кетоны.

В других случаях нужно смотреть много других факторов, и конформационные превращения, и механизмы миграции и т.п., но это обычная история с секстетными перегруппировками, из-за чего усилия множества исследователей, пытавшихся определить очередность миграции (миграционную способность) разных групп, считая это свойство присущим именно самим группам, пошли прахом – никакого раз и навсегда устаноленного порядка нет. Хотя, конечно, некоторый группы мигрирую легче и поэтому чаще всего делают это. Например, фенилы и замещенные донорные фенилы мигрируют легче, потому что есть механизм миграции черер аренониевый ион – это получается такая реакция электрофильного ипсо-замещения, если посмотреть а процесс с точки зрения именно фенила. Вот, например, в той самой работе Герберта Хауса 1955 года, которая упомянута выше, оба изомера окиси стилбенов, цис- и транс- дают один продукт, дифенилуксусный альдегид. Фенил мигрирует быстрее, причем это никак не зависит от расположения фенила на втором атоме.

А вот довольно свежий пример перегруппировки в работе француза из Флориды Стефана Роша и коллег (N. Jeedimalla, C. Jacquet, D. Bahneva, J.-J.Youte Tendoung, S. P. Roche J. Org. Chem. 2018, 83, 12357−12373), когда миграция определяется местом возникновения карбокатионного центра, а это зависит от  заместителя в фенильном кольце. Эпоксидирование в работе делают диметилдиоксираном in situ, причём по сильно упрщённой методике относительно того, чему нас учили Курчи и его последователи. Здесь ещё и эквимольное количество оксона, что вообще редкость, но очень много ацетона, который используется как растворитель. Сильно обльщаться не будем, ведь в работе небольшие загрузки, а с малыми количествами иногда хорошо работают самые простые методики. Перегруппировку делают каталитическим количеством хлористого алюминия при низкой температуре. Хлористый алюминий нормально обслуживает оба направления перегруппировки, но собственно тут оба типа карбокатиона хорошо стабилизированы (третичный и бензильный), а в таких случаях связь С-О очень сильно ослабевает и барьер вращения должен быть совсем небольшим, так что и при низкой температуре все идет очень весело. Пример очень показателен для того, чтобы понимать, как работает эта реакция и как ей можно управлять.

Если фенил незамещенный или донорный, выгоднее образование бензильного катиона и миграция идёт в эту сторону с расширением кольца (в работе примеры пяти и шестичленных колец). А если там акцепторный заместитель, то наоборот выгоднее третичный карбокатион и на него мигрирует замещенный фенил с образованием

 Ещё раз про кислотную активацию, раскрытие и перегруппировку

Мы много внимания уделили поведению оксиранов в условиях кислотной активации. Увидели, что это даёт два результата в подавляющем большинстве описанных реакций:

• или раскрытие оксирана нуклеофилом по углероду, соответствующему более устойчивому карбокатиону, но при этом практически всегда происходязему с инверсией, и это крайне принципиальный результат, который позволяет классифицировать такие реакции как SN2-замещение, а кислород с активирующим довеском – как хорошую уходящую группу.
• или перегруппировку по типу пинакон-пинаколиновой с миграцией обычно гидрида, но возможно и другой группы от того атома, на котором останется кислород, с превращением в карбонильное соединение

Осторожный анализ описанных в литературе многочисленных примеров показыват довольно интересную и практически очень полезную вещь – эти пути очень редко конкурируют, то есть редко получается смесь продуктов по двум путям. Такое чаще всего происходит, если стабилизирующей положительный заряд группой является донорный арил, но, например, практически никогда, когда есть третичный углерод с двумя алкилами. То есть ситуация обычно такая: или-или. Раскрытие с нуклеофилом происходит, если в реакционной смеси присутствиует нуклеофил, даже довольно слабый, но в этом случае он должен быть в избытке, то есть быть растворителем (например, вода), и нужно обязательно понимать закономерности ослабления нуклеофильности в присутствии кислот, например, при раскрытии в сильнокислотной среде нуклеофил будет найти непросто, но если активация осуществляется более слабыми кислотами, или достаточно аккуратными кслотами Льюиса типа трёхфтористого бора или модных современных комплексов переходных металлов или f-элементов, то даже сильные нуклеофилы могут выживать и успешно участвовать в реакции. С другой стороны – и мы это хорошо видели на примере реакции с реактивами Гриньяра: вроде бы их высокая нуклеофильность сомению не подвергается, но перегруппировки с ними как раз случаются, что заставляет нас не забывать про реальную природу гриньяров – сложных агрегатов, структура которых определяется способностями магния(2+) координировать молекулы растворителя и не только – поэтому их реакционная способность очень сильно зависит от льюисовой кислотности магния, а собственно нуклеофил может быть труднодоступен. С чистыми перегруппировками вообще всё ясно: хотите такую, обеспечьте льюисову кислотность и недоступность очевидных нуклеофилов. А почему не протонную? Потому что протонная кислотность пости всегда сопрвождается наличием вполне нуклеофильного сопряжённого основания (противоиона) или растворителя, а слишком кислая (суперкислая) среда может вызвать более глубокие превращения.

И тогда мы, скорее всего, в поведении оксиранов в присутствии кислот видим очередное проявление одного из фундаментальных принципов в конкуренции двух или более путей реакций – принципа Кёртина-Гаммета. Мы с ним уже встречались, поэтому напомню вкратце, что это такое. Возьмём самый простой случай, когда две частицы находятся в равновесии: чаще всего речь идёт о конформерах, но это может быть что угодно. Каждая из частиц может необратимо превращаться в свой продукт со своей скоростью. В одном из часто встречающихся частных случаев такой системы бывает так, что менее устойчивая частица (та, которой меньше в равновесной смеси, возможно даже – сильно меньше, константа равновесия не на её стороне) реагирует намного быстрее той, которая в смеси устойчивее и преобладает. Так бывает не просто иногда, а очень часто, по достаточно простой причине – менее устойчивая частица обычно более реакционноспособна, потму что имеет какую-то причину дестабилизации (меньшей устойчивости), а в реакции сможет от этой причины избавиться. Причиной дестабилизации может быть напряжение (как в этом случае) или плохая стабилизация какого-нибудь активного центра (катиона, аниона, радикала, кратной связи, ещё чего-нибудь, – химия щедра на варианты). И вот я даже прикинуд потенциальную кривую, описывающую поведение кислотно активированного оксирана. Сама эта частица оказалась небольшим минимумом, что вполне соответствует природе этой частицы – несимметричного мостикового иона. Вращение вокруг связи С-С от этой конфигурации сначала идёт на небольшой барьер – это понятно, потому что сначала кислород начинает уходить и стабилизация взаимодействием по бывшей связи С-О уменьшается. Но после перевала барьера видна быстрая стабилизация – кривая идёт вниз: тоже понятно, потмоу что уходит фактор напряжения, связи и углы возвращаются к нормальным значениям, происходит регибридизация в sp3 и sp2. Но одновременно на втором углероде локализуется настоящий карбокатион, причём дестабилизированный тем, что кслород больше его не стабилизирует, а наоборот дестабилизирует индуктивным эффектом. Поэтому мы не очень глубоко вниз ныряем, так, где-то на 6-8 ккал/моль. И как только водород  (или другая группа) приближается к копланарности с р-орбиталью карбокатиона, должна произойти перегруппировка, миграция.

Дополняя эту картинку нашим знанием реального поведения оксиранов в присутствии кислот, мы модем предположить, что реакция с нуклеофилами из состояния несимметричного мостикового иона как правило очень быстрая, поэтому именно она работает в таких условиях преимущественно. Но если нуклофила нет, он совсем слаб, недоступен, – получает возможность осуществиться перегруппировка. Смысл принципа Кёртина-Гаммета в этом: кинетика может быть важнее равновесия, если скорость велика, то не так важно, какова константа равновсия и какая из частиц устойчивее.

И ещё один момент: SN2 или SN1. Признак SN1 таков: сначала исходное превращается в активный интермедиат медленно, затем этот интермедиат быстро превращается в продукт. Мы привыкли под  активным интермедиатом понимать карбокатион. Но так было только в самой первой формулировке механизма Индольдом и Хьюзом. Впоследствии этот момент пришлось под давлением экспериментальных данных смягчить: не обязательно карбокатион, возможно и ионную пару. А ионная пара может быть как сольватно-разделённой, так и контактной (тесной). В этом месте мы приседаем от ужаса: ведь и несимметричный мостиковый ион можно считать такой темной ионной парой, только внутримолекулярной. Точно так: можно. В этом лукавство химии: она никогда не бывает полностью определённой, потмоу что в ней всегда множество пограничных случаев и так называемых серых зон, что иногда выражают через понятие континуума механизмов. Но для меня в данном случае важнее что механизм SN2 определеннее чем SN1, хотя тоже допускает очень широкое варьирование свойств уходящей группы, вплоть до таких, которые описываются SN1-подобными переходными состояниями. Но главное в SN2, за что так любят этот механизм – стереохимия – стереоспецифичность: обязательство инверсии на реакционном центре. Именно это мы и видим почти всегда в кислотно-активированном раскрытии оксиранов.

 Перегруппировка Пейна

С участием оксиранов есть у другие перегруппировки, но уже более узкие по кругу вовлекаемых соединений. Среди них перегруппировка оксиранов с гидроксильной группой на соседнем атоме углерода хоть и кажестя частным случаем, но очень популярна в синтезе, едва ли не больше перегруппировки Красуского-Хауса-Мейнуолда. Дело в том, что такие эпоксиды и раньше были очень доступны, а с появлением метода Шарплесса приобрели уже совсем широкую популярность. Обнаружена эта перегруппировка была довольно поздно потому что её непросто обнаружить – друг в друга превращаются соединения одного типа, – был эпоксид и остался эпоксид, был спирт и остался спирт. Но рано или поздно любую реакцию кто-то обнаружит, и здесь оказался таким счастливчиком Джордж Пейн, довольно плодовитый химик из Shell (Payne G. B. J. Org. Chem. 1962, 27, 3819). Пейн попробовал эпоксид, полученный из эпоксидированного аллилового спирта с третичной спиртовой группой: замысел, видимо, сначала был в том, что алкоксид из третичного спирта более нуклеофилен, и внутримолекулярно расщепит соседний оксиран, образовав новый оксиран, в котором будет менее нуклеофильный алкоксид. К удивлению Пейна, когда он количественно отщепил протон гидридом натрия, ничего более не произошло – новый эпоксид получился, но с ничтожным выходом. И тогда Пейн сделал очень умную вещь – повторил эксперимент в казалось бы провальных условиях – с разбавленным водным раствором гидроксида натрия. И вуаля – прошло: образовалась равновесная смесь с подавляющим преобладанием перегруппированного эпоксида (92% к 8%), в котором спирт стал первичным. Раствор был очень разбавленным, 0.5 N NaOH, то есть приблизительно 2%, и равновесие установилось за 1 час. Чтобы раскыть эпоксид в таком растворе нужно на порядок больше времени и температура повыше. Обратим на это внимание – такая концентрация щёлочи слишком мала, чтобы раскрыть эпоксид за такое время, и кольцо остаётся в продукте реакции. Удивительно, не правда ли? Что мы из этого узнали? То, что внутримолекулярная атака алкоксида на оксиран быстрее межмолекулярной атаки гидроксида на оксиран, при том, что эффективная концентрация депротонированного гидроксила должна быть чрезвычайно мала и намного меньше, чем концентрация гидроксида, вполне выражаемая числом 0.5 М.

Когда, как в этом первом примере, есть выбор между тризамещенным оксираном и монозамещенным оксираном, равновесие смещено в сторону более замещенного приблизительно как 1:10, что как мы знаем, соответствует разнице свободных энергий участников равновесия приблизительно на 1.4 ккал/моль, что, прямо скажем, немного. А из этого что следует? Буквально то же самое, что мы знаем из химии алкенов, где более замещенная двойная связь стабильнее. Получается, что и более замещенный оксиран стабильнее. А что тут удивительного? Мы же отлично знаем, про то,что сходство между двойной связью и связями в оксиране есть за счет гибридизации с большей долей р-орбиталей, а следовательно и гиперконъюгация стабилизирует как двойную связь, так и оксирановое кольцо. Мы отлично видели это в расчетах метилзамещенных оксиранов, где точно есть вклад гибридных орбиталей CH-связей метилов в орбитали Уолша – они перестают быть чистыми. Но в перегруппировке Пейна ещё много фокусов: при видимой простоте это удивительно интересная реакция, которая одна говорит от химии эпоксидов больше, чем много другое. Жаль что мы так мало знаем про Джорджа Пейна, ведь это явно был великолепный химик, но такова участь всех, кто выбирает работать не на открытую науку в университете, а на промышленную в исследовательском центре компании. Да, там делают настоящие процессы, и это здорово. Обязательно нужна и открытая наука, и промышленная.

Когда в равновесии дизамещенный эпоксид против монозамещенного, в положение равновесия вмешивается стерический фактор, и это тоже привет от химии олефинов. мы знаем, что даже метильные группы в цис-расположении дестабилизируют приблизительно на 1 ккал/моль. А в оксиранах геометрия углеродной части чрезвычайно похожа на олефиновую – помним, что оксираны даже от отца нашего Циклопропана в этом отношении отличаются тем, что эта часть молекулы сильнее уплощена, а значит и расстояния между цис-группами почти такие же как в олефине и дестабилизация выражается той же величиной. Вот она и отъедает стабилизацию за счет гиперконъюгации – смотрим на соотношения оксиранов для цис и транс изомеров: для транс доминирует та же гиперконъюгация и более замещенный эпоксид, а для цис соотношение стало фактически 1:1, эффекты друг друга съели.  Заодно смотрим на то, что в перегруппировке происходит обращение на среднем атоме и сохранение на крайних, и это не зависит от того, сколько раз произошла перегруппировка, здесь никогда не будет рацемизации, и это прекрасно для стереохимии.

Перегруппировка Пейна поначалу вызвала мало интереса, потому что органики не любят равновесий – это почти всегда связано с плохим контролем за селективностью, потому что ничего кроме принципа Ле Шателье в равновесиях не работает. Но есть ещё один инструмент, который позводляет найти целевой выход из равновесия, причём без сдвига равновесия. Такой выход не всегда можно найти, потому что он зависит не от изобретательности химика, а от особенностей реакционной способности разных систем, что ещё нужно уметь распознать. Для перегруппировки Пейна эту идею увидел не кто иной как Барри Шарплесс с коллегами, что не удивительно – именно его метод эпоксидирования дал метод синтеза огромного количества эпоксидов, способных к перегруппировке Пейна, причем еще и энантиомерно-обогащённых (этот термин в асиметрическом синтезе стали предпочитать, потому что оптические выходы даже в самых селективных реакциях все же не количественные, да это и не нужно). Но нужно было найти способ это хорошо использовать.

Идея оказалась простой и эффективной, применимой только к случаю, когда с одной стороны незамещённый первичный спирт. Равновесие уходит от такого спирта, отгоняя эпоксид на более замещенный конец, но в равновесной смеси монозамещенный эпоксид тоже присутствует в количествах 5-10%. Если в смеси присутствует нуклеофил, способный раскрыть цикл, то скорости реакций определяются законами SN2-замещения, хотя и сильно смягченными, но все равно атака на незамещенный углерод в эпоксидах быстрее, не настолько как в обычном SN2-замещении, но хотя бы порядок-другой скорости там есть, а это значит, что из равновесной смеси будет выводиться именно менее замещенный эпоксид.

Один из первых примеров такого выхода нашёл Брюс Ганем, известный синтетик из Корнелла (Wrobel J. E., Ganem, B. J. Org. Chem. 1983, 48, 3761), работая над синтезом микотоксина вертинолида. Эпоксидированный по Шарплессу гераниол (эпоксидирована, причем энантиоселективно только вдйоная связь рядом с гидроксилом) при нагревании с водным раствором цианида натрия дает карбоновую кислоту, получившуюся из нитрила, образовавшегося в перегруппировке Пейна – основности раствора цианида оказалось достаточно для инициирования перпегруппировки, дальше основность только растет из-за раскрытия цикла. Интересно, что цианид тоже гидролизуется между делом, но это явно просиходит из-за внутримолекулярного содействия гидролизу гидроксилами.