Select Page

Ответы

Алканы, алкены, алкины, диены

Присоединение по Харашу к ацетиленам - 14.01.2022
Мы хорошо знаем про присоединение HBr против Марковникова к олефинам. А к ацетиленам так присоединять бромистый водород можно?

Это интересный и непростой вопрос. Ответ на него можно разделить на две части: да, химия такая есть; нет, использовать её пока не получается, хотя не исключено, что в будущем её всё-таки кто-нибудь приручит, но пока ещё, насколько я знаю, никто не пробовал.

Напомню, о чём речь. При присоединении HBr к олефинам иногда наблюдается так называемый эффект Хараша – присоединение идёт против правила Марковникова. Эффект ярко проявляется только для терминальных монозамещённых алкенов (алкенов-1, моноалкилэтиленов), зато уж у них проявляется так ярко, что становится проблемой как раз найти условия присоединения по Марковникову, потому что даже следы перекисей в олефинах, а от этих следов чрезвычайно трудно избавиться, переключают присоединение в свободнорадикальное, антимарковниковское. Но а) эффект не наблюдается или наблюдается очень слабо для всех остальных олефинов: б) наблюдается только для реакций в малополярных средах, а присоединение в полярных средах или в присутствии катализаторов, кислот Льюиса всегда идет чисто как электрофильное, по Марковникову, и никакие следы перекисей на это не влияют. Присоединение по Харашу в алкилэтиленах хорошо известно, досконально изучено, и даже иногда применяется в практических синтезах, хотя и редко.

Вот и возникает вопрос, а что там у алкинов – проявляется ли у них, хотя бы у таких же алкилацетиленов, эффект Хараша, и если проявляется, используют ли его в реальной практике. Сразу можно сказать, что этот эффект упоминается как минимум в одном популярном учебнике и даже с некими подробностями, а также очень кратко в нескольких обзорах по присоединению к кратным связям. К сожалению, настолько кратко, что понять, насколько это существенный эффект понять трудно. Попробуем тем не менее.

Сначала напомню общие вещи.

Поскольку тройная связь, как мы знаем, штука весьма богатая энергией, дестабилизированная, то присоединение к тройной связи почти всегда выгодно (у реакций отрицательная и часто большая ΔHº и ΔGº), но скорости таких реакций при этом могут быть невелики, если в механизме присоединения получается очень богатый энергией интермедиат. Когда мы сравниваем присоединение к алкенам и алкинам, всегда нужно иметь в виду две вещи:

  • тройную связь сломать выгоднее, чем двойную, потому что тройная связь относительно более дестабилизирована, чем двойная, и намного;
  • но если мы хотим узнать, наколько быстро (относительно) идет та или иная реакция присоединения, нужно сравнить то, что получается сразу после присоединения, а это может быть карбанион, если присоединился нуклеофил; радикал – если радикал; карбокатион или мостиковый ион – если электрофил. Или сразу конечный продукт, если присоединение согласованное.

Поэтому ацетилены легче олефинов (с теми же или близкими заместителями – никогда не забывайте про заместители и не пытайтесь сравнивать несравнимое!) вступают в реакции

  • нуклеофильного присоединения (винильные карбанионы обычно стабильнее алкильных)
  • присоединения по согласованным механизмам, например, гидроборирования, но не только – в органике пруд пруди согласованных механизмов и реакций.

Ацетилены тяжелее олефинов вступают в реакции электрофильного присоединения, если образуется мостиковый ион. Винильный (он же открытый) карбокатион в присоединении к ацетиленам, кажется, вообще никогда не образуется, потому что это чрезвычайно невыгодно.

Химия радикального присоединения к алкинам, как ни странно, очень плохо изучена, поэтому приходится использовать скудную и разрозненную информацию. В радикальном присоединении ацетилены, из общих соображений, должны быть вполне реакционноспособны, но, видимо, менее реакционноспособны, чем сравнимые олефины. Винильные радикалы менее устойчивы, чем алкильные, и хотя разница не так велика, но она добавляет заметный вклад в энергию активации первой стадии реакции, и не может не сказаться на скорости реакции. Но если не сравнивать с олефинами, а брать сами ацетилены, то радикальное присоединение должно быть для них выражено. Должны мы, по идее, видеть и свободнорадикальное присоединение HBr. Из этого, по идее, должно следовать, что это очень полезная реакция, и её все пользуются. Смотрим всякие препаративные руководства, многотомные Синтезы органических препаратов и Органические реакции, где собрана вся практически полезная органическая химия – и не находим ни одного примера свободнорадикального гидробромирования алкинов. А реакция при этом упоминается.Кажется, что-то пошло не так, и давно. Попробуем разобраться.

Наc ждёт крайняя скудность информации. И её же некоторая противоречивость. Важно понять, что реакции ацетилена и ацетиленов с галогенами исследовали, потому что это путь к практически полезным веществам, винилгалоганидам и полигалогеналканам, так что считать, что этим просто мало занимались было бы глупо. Занимались, исследовали. Ну и где всё это?

Что точно известно. Во-первых, мы должны понимать, что присоединение по Харашу вылезает на первый план и успешно конкурирует и даже забивает обычное электрофильное, только если это последнее достаточно медленно. Во ровно поэтому у олефинов это и проявляется только  на моноземещенных алкенах и только в малополярных средах. Донорные заместители и полярные среды стабилизируют карбокатионы и несимметричные мостиковые ионы, основные интермедиаты электрофильного присоединения, и в таких случаях конкурировать с электрофильным присоединением у свободнорадикального не получается. Но по этой логике алкины должны быть просто великолепными кандидатами на эффект Хараша, потому что электрофильное присоединение галогеноводородов (ограничимся HBr, потому что ни для HCl, ни для HI свободнорадикальное присоединение не работает в принципе) к ацетиленам – медленная реакция. Не относительно медленная, а просто даже очень медленная. Понятно почему – при этом должен был бы получаться винильный катион, а это просто безобразно невыгодно. Без катализа обычно солями ртути эти реакции идут очень плохо и просто не используются, хотя просто так HBr всё же присоединяется, но – долго и только если созданы огромные концентрации реагентов, реакцию если и делают, то без растворителя, именно чтобы получить максимум возможной концентрации.

При этом, давно и хорошо известно, что в присутствии перекисей алкилацетилены гораздо быстрее реагируют с HBr, и собственно Хараш это первый и исследовал в 1935 году (M. S. Kharasch, J. G. McNab, M. C. McNab J. Am. Chem. Soc. 1935, 57, 2463) – как только он открыл перекисный эффект в присоединении HBr к олефинам, совершенно естественно было попробовать и ацетилены. Вот он и попробовал на самом простом алкилацетилене. И сразу выяснил, что крайне трудно остановиться на моноприсоединении, и это естественно – галогеноводороды присоединяются к алкенам быстрее, чем к алкинам в электрофильной реакции, а в радикальной, видимо, скорости может и различаются но не сильно, поэтому по мере расходования исходного обязательно будет вовлекаться в реакцию и продукт первого присоединения. Поэтому Хараш решил присоединять до упора, и вот что выяснил. Слово “выяснил” тут будет довольно неуместно, потому  что скорее надо сказать, что запутал – статья так криво написана, что ее не смогли понять даже следующие исследователи, которые год спустя решили перепроверить работу Хараша, но не смогли этого сделать, потому что не поняли, что именно надо проверять. Но у меня для вас нет другой химии, давайте разбираться в этой. Я специально решил все это изложить в таком виде, чтобы было понятно, что в химии во многих уголках до сих пор царит совершенный бардак, который в своё время развели знаменитые химики, и это никого не волнует, но важно это понимать, чтобы иметь представление о том, чем можно пользоваться, а чем нет. Хараш делал реакции так: брал метилацетилен, замораживал его на вакуумной линии до -78°, намораживал туда сухой HBr, он при этой температуре жидкий до соотношения 1:2 и оставлял на 4 дня при комнатной температуре. В разные опыты добавляли либо ингибиторы радикальных реакций типа дифениламина, либо перекись. Надо ещё заметить, что в   качестве перекиси Хараш обожал использовать аскаридол, – это такое соединение, выделенное из мексиканского растения, известного как трава Богородицы или иезуитский чай – природная перекись, которую в старой медицине использовали как средство, выгоняющее глистов (откуда и название), пока не выяснилось, что это сильный канцероген, пусть лучше будут глисты. Ещё раз – на 4 дня при комнатной температуре. Столько времени нужно для завершения реакции. Небыстрая реакция. В статье еще написано, что реакционную смесь с пероксидом месили не при -78, а при -40, но это не температуры реакции, как часто думали те, кто ссылался на эту статью после, а температура смешения, что неудивительно, так как надо было смешать два газообразных при н.у. вещества; в реакции не использовали раcтворителя. И вот что вышло:

Ну и как это можно понять? Во-первых, электрофильное присоединение – медленная реакция, идёт как положено. Вторая реакция – присоединение к винилбромиду тоже медленная. Чисто электрофильная реакция дает первый продукт, дважды марковниковский. Добавление перекиси полностью изменяет направление. Это может означать только одно – включается свободнорадикальный механизм и эта реакция намного быстрее электрофильной. Если бы это было не так, получалась бы смесь, но у Хараша в статье написано, что выходы по обоим путям количественные. А почему второй бром идет на другой углерод? Предположим, что это тоже свободнорадикальное присоединение, как ни странно, свободнорадикальные реакции довольно чувствительны к стерике, и атом брома не может подобраться к атому водорода на том же углероде, где уже сидит бром. Впоследствии это полностью подтвердится.

Итак, первый вывод: сам Хараш показал, что терминальные алкилацетилены (на примере метилацетилена, но позволим себе обобщить) ведут себя в реакции с HBr в присутствии перекисей точно так же как терминальные олефины: включается свободнорадикальный механизм присоединения, образуется антимарковниковский продукт, и эта реакция намного быстрее обычной электрофильной.

Осталось всё таки добиться, чтобы можно было присоединять не два, а один моль HBr, потому что продукт двух присоединений – совершенно банальное соединение, которое проще получить присоединением брома к алкену. И кроме того нужно разобраться в разных важных деталях.

За это дело берётся другой известный исследователь, Ньюланд (C.A.Young, R.R.Vogt, J.A.Nieuwland. J. Am. Chem. Soc., 1936, 58, 1806). Это тот самый, кто открыл реакцию димеризации ацетилена в винилацетилен в присутствии странного комплекса одновалентной меди, то есть тоже интересную, но малополезную реакцию. Ньюланд по следам Хараша исследовал алкилацетилены и нашел, что при стоянии они, как и олефины, тоже образуют немаленькие количества перекисей, и если взять алкилацетилен “из банки с полки”, то там можно найти до 1% гидроперекисей. Это неудивительно, пропаргильные радикалы тоже стабилизированы, хотя и не так хорошо как аллильные, потому что граничные структуры разные и та, которая алленильная, вносит меньший вклад в стабилизацию, чем две одинаковые аллильные.

Ньюланд взял гексин из банки, определил там содержание гидроперекиси, получилось около полпроцента, и просто булькал через алкин сухой HBr при охлаждении смеси льдом, как только отбулькал (тогда не мелочились и реакции ставили грамм на сто сразу), сразу перегнал и определил продукты. Прям как в нашем практикуме – вакуумная перегонка, показатели преломления, всё вот это, и никаких спектров и прочих радостей тогда просто не было. Результат – довольно хорошо получился 1-бромгексен-1 (неизвестный диастереомер) и чуть-чуть 1,2-дибромгексана. А когда от перекиси отчистились, реакция страшно замедлилась, и при 15 грудусах булькать пришлось полдня, при этом получился 2-бромгексен и 2,2-дибромгексан. Результат вполне подтверждает наблюдения Хараша с метилацетиленом. Но и говорит, что продукт присоединения против Марковникова одного моля HBr можно получить препаративно. И даже средство от глистов можно не использовать. И еще говорит, что в присутствии перекиси реакция действительно намного быстрее,  чем в отсутствие.

Единственная существенная разница – ацетилены намного легче отчистить от перекиси, чем алкены, точнее, для переключения реакции в режим Хараша нужно у ацетиленов немаленькое количество перекиси, около полпроцента, и даже несложная процедура очистки уничтожает эффект перекиси. У алкенов этот эффект проявляется уже при следовых количествах перекиси, и добиться такой чистоты алкена необычайно трудно – во множестве экспериментов даже вроде бы тщательно отчищенные от перекиси алкены все равно давали Хараша, и с этим была связана очень забавная перебранка в литературе, когда разные умники пытались опровергнуть Хараша, рассказывая как они тщательно чистили свои алкены, а все равно получался продукт против Марковникова, и даже теории строили весьма комические, почему Хараш не прав. Сели в лужу все, Хараш был прав и есть прав. Даже когда описание экспериментов у Хараша кажется простоватым, можете быть уверены, что всё многократно перепроверено, и комар носа не подточит, и если определяли состав только по показателю преломления, будьте уверены, что опыты воспроизводили пока показатель не сходился в 4-м знаке. Рефрактометры, естественно, были отлично настроены и отъюстированы ежедневно и давали резкую границу свет-тень толщиной в волос – не тот металлолом, который стоит у нас в практикумах. Вот Хараш как-то умудрялся очиститься от перекисей там, где другие исследователи позорно проваливались.

Итак, идёт всего-то 1936 год, где-то разворачивает массовые репрессии товарищ Ежов, а где-то Ньюланд с сотрудниками подтверждают то. что для алкилацетиленов тоже работает эффект Хараша и получаются продукты гидробромирования против Марковникова. Вроде все красиво, можно пользоваться. Но – мы пока не знаем, какой диастереомер образуется и стереоселективна ли эта реакция. Мы как-то привыкли не пренебрегать этим в реакциях образования двойной связи. Увы, в 1936 это еще было очень непросто сделать, особенно если в молекуле нет функциональных групп. Поэтому пришлось подождать.

В 1958 году Скелл и Аллен сделали исследование (P.S.Skell, R.G.Allen J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5997), отголоски которого в очень искаженном виде попали в один популярный учебник. Они опять взяли метилацетилен и подвергли его свободнорадикальному присоединению HBr при низкой температуре, -78º. При такой температуре никакое химическое инициирование не работает, так как ни один инициатор просто не распадется на радикалы. Поэтому инициировали фотохимически, и поскольку HBr – бесцветное вещество, инициировать пришлось ультрафиолетовой лампой (не чисто УФ, а лампой для загара, которая дает мягкий ультрафиолет на границе с видимым). Не самая безупречная тактика, таким излучением легко вызвать и другие реакции, но облучали быстро при сильном охлаждении, поэтому можно считать, что кроме инициирования ничего другого не происходит. И получили смесь моно и бис-аддукта (70/30), и для моноаддукта определили стереоизомер – оказался практически чистым цисом. Цисом? Почему? А стерика? Тогда надо понять, как выглядит радикал, участвующий в реакции. Присоединение атома брома может дать два диастереомерных винильных радикала, цис и транс (считаем по метилу и брому). Очевидно, что продукт при минусах получается из цис-радикала. Поскольку реакция отрыва атома водорода радикалов обычно считается очень быстрой, соотношение продуктов должно отражать равновесные концентрации двух форм радикала. Осталось понять две вещи: а) почему цис устойчивее транса; б) насколько быстро работает это равновесие.

На мой взгляд, цис устойчивее транса за счет гиперконъюгации. Когда мы сравниваем две похожие частицы, мы должны понять, чем они различаются и на одной чашке весов положить всё, что дестабилизирует, а на другую всё, что стабилизирует. И посмотреть, что перетянет и насколько. Надо понимать, что в цис-радикале цис-расположение метила и брома никуда не делось, и это дестабилизирующее взаимодействие. В транс-радикале этого нет. Дальше, в обоих есть стабилизирующее взаимодействие – гиперконъюгация с метилом, но это одно и то же и там и там. Но у цис-радикала есть еще гиперконъюгация с СН-связью рядом, а гиперконъюгация максимальна, если взаимодействующие орбитали лежат в одной плоскости и направлены в одну сторону, и это ровно тот самый случай. Значит этот стабилизирующий вклад гиперконъюгации в цис-радикале перевешивает дестабилизирующее цис-взаимодействие метила и брома. Мы уже как-то в теме про стереохимию нежестких молекул обсуждали, какая разница в энергиях (для изомеров близкой структуры можно пренебречь энтропией) нужна для того, чтобы в равновесной смеси преобладал более выгодный компонент. Грубо, на глазок, пары килокалорий на моль хватит, чтобы пр -78 градусах преимущество стало сильно больше 95% минимум (перестраховываюсь). Хорошо, гиперконъюгация спокойно даст и больше, так что смело можем взять и 99%, а это близко к чистому продукту, точно как у авторов той статьи.

Вот и отлично. Итак, на этот момент мы знаем, что в терминальных алкинах а) работает эффект Хараша; б) даже в чём-то удобнее, чем в алкенах, потому что здесь его легче выключить, если не надобен; в) в качестве бонуса еще и стереохимия чистая. Правда никак не удается избавиться от весьма дурацкого двойного аддукта, но это не большая беда, монобром от диброма отделит перегонкой даже иной ударник вводного концентра, а уж после пары настоящих задач в практикуме это вообще не проблема.

Но те же Скелл и Аллен тут же показали, что стоит сделать реакцию при комнатной температуре или небольших минусах, стререоселективность летит к черту – получается смесь цис и транс уже со сравнимыми выходами (цис все равно преобладает). Увы, оказывается в условиях этой реакции что-то заставляет продукты изомеризоваться. У этих авторов про то почему это происходит написан совершенный вздор, а я думаю, что дело проще – в условиях свободнорадикальной реакции никак не избежать образования небольшого количества молекулярного брома, просто за счет рекомбинации радикалов. А галогены отлично изомеризуют алкены просто за счет обратимого присоединения-отщепления.

А что там еще про винильные радикалы, раз мы уж сюда залезли. Такие радикалы образуются при свободнорадикальном присоединении всяких радикалов к алкинам. А реакций таких известно немало, и гидробромирование далеко не единственная реакция. Даже такая простая реакция как хлорирование хлором очень легко переключается в свободнорадикальный режим и светом и перекисями, потому что электрофильное хлорирование тоже очень медленная реакция. Есть ещё целый воз более современных реакций, в которых к тройным связям присоединяются радикалы, производные от фосфора, серы, селена, теллура. Почти всегда наблюдается преимущественно продукт, соответствующий цис-радикалу, то есть продукт анти-присоединения, что очень похоже на то, что наюлюдается в гидробромировании, например:

Иными словами, это вполне общее явление. Но главное в этом то, что винильные радикалы довольно легко изомеризуются. В этом их отличие от винильных анионов, которые полностью сохраняют конфигурацию, и это позволяет отлично использовать винильные литий и магний-органические соединения с полным сохранением стереохимии. Радикалы намного легче выворачиваются и в реальности находятся в очень быстром равновесии цис-транс, причём барьер инверсии совсем маленький, несколько ккал/моль, так что состав продуктов реакции просто соответствует соотношению цис и транс-радикала в этом равновесии. Такая изомеризация называется инверсией, и проходит через sp-гибридный радикал, скорее всего как переходное состояние, сопровождаяь регибридизацией.

Резюмируем: у терминальных алкилацетиленов при реакции с HBr наблюдается эффект Хараша, и в присутствии перекисей или других инициаторов образуются продукты против Марковникова. Увы, эта химия почти не разработана, с 1935 года фактически есть всего три статьи, и ни одного реального примера применения. Последняя статья вышла в 1958 году, и никого не заинтересовала. Такой низкий интерес объясняется невысокой селективностью реакции, образуется много бис-аддукта, и смесь диастереомеров. Возможные продукты такой реакции гораздо проще и чище можно получить другими методами. Категорически не советую использовать эту химию при решении задач, да и вообще в работе, если вам только не захочется наконец её исследовать, а то же вот совсем её забросили.
AdE2 и AdE3 механизмы присоединения - 16.01.2022
Когда же все таки идет Ade2 (с образованием КК, со всеми перегруппировками и олигомеризацией. Ведь существуют данные о выходе продуктов, где четко видно, что перегруппировка КК есть), а когда согласованный Ade3? Или это зависит от подбора среды для проведения конкретной реакции? Или вообще это два разных подхода к рассмотрению механизма?

Если я правильно понял, речь в вопросе идёт не про все вообще реакции электрофильного присоединения, а про кислотно-катализируемые реакции типа гидрогалогенирования, гидратации, присоединения протонных кислот. Ограничимся пока этим.

Дано: некий олефин, к которому надо приделать в электрофильном присоединении нечто, имеющее вид HY, где Y – некоторый нуклеофил. Возможны в первом приближении два пути реакции. В первом к олефину сначала присоединяется протон – то есть олефин ведет себя как основание Бренстеда-Лоури, образуется карбокатион, который забирает из реакционной смеси нуклеофил. Частично забирает, частично с ним происходят всякие гадкие вещи – перегруппировки, или вместо нужного нуклеофмла он хватает всякую дрянь, потому что карбокатион, как нам хорошо известно, совершенно неселективен, и для него нет хороших и плохих нуклеофилов, а есть просто нуклеофилы – какой встретит с тем и соединится. К тому же, этот механизм в чистом виде должен быть совершенно нестереоселективен – давать смесь син- и анти-присоединения. Это механизм, который обычно называют бимолекулярным потому что в скоростьопределяющей стадии происходит как раз протонирование, скорость которого зависит от концентрации кислоты (или в более общем случае от кислотности, которая все равно связана с концентрацией кислоты).

С чистым двухстадийным механизмом всегда были сложности: например, перегруппировка осуществлялась только частично, не так как в других способах генерации того же карбокатиона. Или проявлялась хоть и частичная, но вполне выраженная, обычно анти-стреоселективность. Такие вещи обычно пытаются объяснить малым временем жизни карбокатиона, очень быстрой второй стадией, тем, что в момент протонирования, больше вероятность того, что нуклеофил окажется с противоположной стороны от протонирующей кислоты, сопряженное основание которой экранирует подход. И прочей беллетристикой. В химии много таких, довольно смешных оправданий того, что красивая картинка механизма в действительности здорово глючит. Обычно какое-то время исследователи пытаются как-то все это примирить, потом деньги на гранте кончаются, на то же больше не дают, и про проблему забывают. Так устроена реальная наука, не ждите от неё кристально ясных теорий, каждая буква которых подтверждена сотнями железобетонных экспериментальных доказательств.

Во втором, олефин встречает несколько молекул HY, которые то ли совсем не разделились на ионы, то ли разделились, но остались в виде тесных ионных пар, слипшихся в более крупный агрегат. Олефин, тем не менее, умудряется прореагировать со всем этим мотком молекул, да так, что карбокатион не образуется, а сразу происходит согласованное перераспределение связей и получается продукт реакции без образования промежуточных частиц по дороге. Это согласованный механизм, с более высокими кинетическими порядками по кислоте, отражающими средний размер агрегатов. Это может быть и три, и четыре, и часто даже что-то дробное и переменное, но есть негласная конвенция на это плевать и обозначать это AdE3. Потому что если не плевать, то получается совсем невразумительная история, можно написать два десятка статей и даже книжку, но понять, что из этого следует не сможет всё равно никто. Бывают и другие формулировки механизма с увеличенной молекулярностью по электрофилу – дополнительные молекулы помогают отходу аниона после протонирования, но все равно вторая стадия наступает быстро, стадий не разделяются и воспринимаются как единый согласованный, хотя и сильно несинхронный процесс.

Важно, что в этом механизме перегруппировок и прочих гадостей от карбокатиона вообще не ждут, а стереохимия очень близка к чистому анти-присоединению. В этом механизме беллетристики ещё больше, и глючит он тоже славно – в первую очередь тем, что и перегруппировки случаются, хотя, по крайней мере, точно не в той степени как в настоящем стадийном механизме. Молекулярность может быть более трёх, и очень легко изменяется даже при небольшом изменении условаий. Но это легко объяснить сильной несинхронностью. Нормальных людей ещё очень раздражают эти картинки беспорядочно роящихся вокруг олефина молекул кислоты, но во-первых, это действительно легко объяснить тем, что эти молекулы действительно агрегированы – олефин просто с ходу въехал в один такой агрегат, ну и там идут разборки, заканчивающиеся продуктом реакции. Во-вторых, в современной химии такие пути реакции стали моделирвоать квантово-химическими расчетами и получаются вполне убедительные доказательства, что такое реально может соответствовать пути с наименьшей энергией.

Как понять, какой механизм у конкретной реакции? Надо выразиться точнее: какой механизм я ожидаю, считаю наиболее вероятным. Потому что реакция пойдёт, если пойдёт, по тому механизму, который сама выберет, а выберет она путь наименьшей энергии. Реакции – очень ленивые ребята, никогда не полезут в гору, если есть обход. Причем это такая классическая, дистиллированная, патологическая, тупая лень. Умная лень – это когда мы бы долго изучали карту, просуммировали бы все усилия по пути, сравнили бы каждый пень по обеим дорогам, и выбрали бы именно самый рациональный маршрут. Но молекулы так не действуют – они видят только самый ближний холмик на пути и попрутся туда, даже если за этим холмиком следующим препятствием окажется Эверест. И тогда, если предыдущая стадия оказалась обратима, можно вернуться и попробовать другой путь. А если нет – до свидания, сидите там, куда попали по дурости, разглядывайте этот Эверест, говорят, красивый. Любая реакция – это такое путешествие из исходных в конечные, путешествие может быть или совсем коротким – заберись вон на тот холмик, и с ветерком вниз. Это согласованный механизм. А может быть есть путь длиннее, даже намного длиннее, но холмики по дороге все чуть пониже, тогда нам повезло, и проедем по всем этим кочкам куда надо. Это стадийный механизм с одним или несколькими интермедиатами.

Как обычно в органической химии, вероятность направления реакции по тому или иному механизму зависит от совокупности факторов. Здесь мы тоже можем составить такие приоритеты, например, взяв именно стадийный AdE2 механизм как ожидаемый. Это неслучайно, потому что потребностям реальной препаративной химии соответствует именно этот механизм, как более управляемый, дающий более быстрые реакции. Проблемы с побочными (перегруппировками, олигомеризацией, низкой  стереоселективностью) решаются в рамках каждой конкретной реакции. Или не решаются, но тогда от реакци просто отказываются, и подбирают другой путь синтеза, благо сейчас методов очень много и есть из чего выбрать. Толковый синтетик тем и отличается от бестолкового, что всегда готов к проблемам на любой стадии, и сразу представляет, как будет их обходить.

  • первое и самое главное – если первым интермедиатом является достаточно стабилизированный карбокатион (третичный или содержащий мезомерные доноры), реакция почти наверняка выберет путь через карбокатион; если карбокатион недостаточно стабилизирован (вторичный), вопросы остаются
  • второй по важности фактор – кислотность реагента или, точнее, среды. Сильные кислоты будут пытаться сделать карбокатион, даже если он недостаточно стабилизирован. Обычно это приводит к перегруппировкам, если такие есть и рядом с вторичным одной перегруппировкой можно попасть в третичный.
    • кислотный катализ – можно рассматривать просто как дополнение к фактору кислотности. Если самой присоединяющейся кислоте не хватает кислотности, очень часто добавляют кислоты Льюиса или сильные протонные кислоты, или нечто твердое, обладающее поверхностной кислотностью, типа силикагеля.
  • третий по важности фактор – полярность и сольватирующая способность среды, этот фактор сильно играет в пользу карбокатионного пути, и точно играет против согласованного, потому что полярная среда обычно разрушает агрегаты молекул; не дает молекулам собраться в шайки, которые сообща нападают на бедный олефин.

Поэтому, например, этилен или трифторметилэтилен просто не имеют шансов реагировать по AdE2 ни в какой системе, потому что первичных или дестабилизированных акцепторами карбокатионов просто не бывает – это гипотетические частицы с огромной энергией.

Простые алкены, протонирование которых должно дать крайне неустойчивый, но всё же мыслимый вторичный карбокатион будут реагировать в согласованном механизме, но их легко можно принудить к стадийному, например, использовав сильную кислоту, или катализ кислотой Льюиса. Так обычно и делают. Проблема с перегруппировкой очень сильно мешает, когда есть возможность за один прыжок перегруппироваться в третичный или стабилизированный по-другому карбокатион. Если такого нет, то присоединение идет довольно чисто и часто используется.

Разветвленные алкены или алкены, образующие стабилизированные карбокатионы будут почти всегда реагировать в стадийном механизме даже в малополярной среде. Перегруппировки и прочие радости почти гарантированы, если, конечно, для них есть возможности в структуре.

И последнее. В реальной химии редко бывают чистые и всем ожиданиям соответствующие механизмы. Классические механизмы всегда формулируют и доказывают для специально подобранных модельных систем. Но знать и понимать классические механизмы важно для того, чтобы понимать наши ожидания в конкретных реакциях. Это экономит массу времени и помогает не делать глупых реакций. Если бы мы до сих пор не разбирались в механизмах и делали все наобум как в 19 веке, большинство органической химии оставалось бы химией осмоления.

Галогенпроизводные, спирты

Стереоселективность реагента трифенилфосфин-бром
Почему при использовании PPh3 и Br2, по сравнению с другими способами) не происходит перегруппировок в случае неопентилового спирта? И вообще, почему эта реакция более стереоселективна?

Реагенты на основе соединений трёхвалентного фосфора (фосфинов и иногда фосфитов) очень часто используются дя того, чтобы аккуратно делать реакции алифатического нуклеофильного замещения строго по механизму SN2, там где это возможно. Для третичных алкильных субстратов это невозможно, поэтому такие реагенты не помогут. Для вторичных и неопентильных это возможно, только обычно очень медленно, поэтому это ровно то, что нужно.

Принцип действия всегда основан на изготовлении прямо на месте очень хорошей уходящей группы, которая и обусловиливает сильное ускорение реакции замещения. Хорошая уходящая группа получается потому что фосфор чрезвычайно любит во-первых, пятивалентное состояниее и никогда не упускает возможности в него перейти. Во-вторых, в пятивалентном состянии фосфору очень нравится образовывать связи с кислородом, причем желательно это кислород больше ни с кем не делить. В соединениях 5-валентного фосфора такие связи встречаются очень часто: фосфорная кислота, фосфаты, фосфиты, гипофосфиты, окиси фосфинов и так далее – очень устойчивая и очень выгодная связь потому что она а) довольно короткая; б) сильно полярная – разница электроотрицательностей фосфора и кислорода велика и это хорошо; в) она имеет дополнительное ионное взаимодействие, которое еще больше стабилизирует связь. Связь не двойная, хотя её так часто рисуют по старой традиции и лени рисовать заряды. И это хорошо, потому что двойные связи всегда дестабилизированы, а одинарные нет, а тут еще и столько дополнительных фишек. Раньше еще такие связи называли семиполярными, но это устаревший термин, и рисовали стрелочкой (не рекомендует ИЮПАК и правильно делает).

Соединения трифенилфосфина с галогенами – одни из первых этого ряда. Сделали их потому что старинные реагенты – треххлористый и трехбромистый фосфор – очень капризные и агрессивные, легко дают побочные продукты, в сложных случаях приводят к перегруппировкам, хотя в простых их продолжают использовать, это дешево и сердито. Пятихлористый фосфор – еще хуже, пятибромистый просто неустойчив.

Реагент получают просто – берут третичный фосфин, проще всего устойчивый и нелетучий кристаллический трифенилфосфин и обрабатывают эквивалентов галогена, хлора или брома. При этом получается как будто аддукт, но это галофосфониевая соль, второй атом брома становится противоионом. Тогда добавляют ДМФА как растворитель и спирт, и или перемешивают или иногда несколько часов нагревают. Первое, что происходит – замещение на атоме фосфора через гипервалентное промежуточное соединение в виде тригональной бипирамиды, которое спонтанно распадается, тем самым бром или хлор меняются на алкокси-группу. Честно говоря, при этом выделяется 1 эквивалент хлористого или бромистого водорода, но в растворе ДМФА это довольно слабые кислоты и хлопот с кислотно-катализируемыми перегруппировками не вызывают.

Вот эта штука – алкоксифосфониевый катион дальше подвергается нуклеофильному замещению тем галогенидом, который и образовался на стадии замещения на фосфоре (ну или раньше, при образовании фосфорного реагента). Реакция идёт строго по SN2-механизму, и уходящей группой становится окись фосфина, чертовски устойчивая молекула, которая тянет ΔG° процесса замещения вниз, обеспечивая недюжинную движущую силу. К тому же это ещё и нейтральная молекула, а не ион, и для неё не нужна сольватация, ей и так хорошо. Собственно в этом и весь фокус.

Оптически активные спирты чистенько обращаются, как и положено в SN2-замещении. Не устаю повторять истину истин – нет SN2-замещения без обращения, и Павел Иванович Вальден пророк его. Естсественно, для того чтобы экспериментально увидеть вальденовское обращение, нужно замещение на стереогенном центре. Кстати, поскольку в этом случае стереохимия обусловлена механизмом, а не просто благоприятным сочетанием факторов, то такие реакции принято называть стереоспецифическими, а не просто стереоселективными. Это гораздо круче. Иногда, в особо опасных случаях когда спирт не только вторичный, но и c хорошей провокацией на перегруппировку (рядом разветвление), добавляют пиридин для того чтобы дополнительно понизить кислотность (протонированный пиридин совсем слабая кислота). В химии не бывает ничего абсолютного и ни одно решение не работает всегда.

Особо доставляет веьма лёгкая реакция с неопентиловым спиртом – вот что значит хорошая уходящая группа. И никакой перегруппировки, и это свидетельствует об одном – в условиях реакции нет возможности и даже намёка на образование карбокатиона. Безусловно, совсем уж чудес не бывает, и реакционную смесь нагревают, в случае получения хлорпроизводного даже довольно жестоко – при температуре кипения ДМФА, а это за 150°, но оно того стоит – выход почти количественный.

Альфа-элиминирование и немного о карбенах - 15.01.2022
Справедливо ли суждение: Если нет beta протона (например, в хлористом метиле, бромистом неопентиле или в бензилбромиде), то засунув сильное основание и слабый нуклеофил (необязательно) , такое как LDA или трет-бутилат калия, пойдет альфа-элиминирование с образованием карбена? Зачем вообще нужны карбены?

Суждение правильное, но не всё так просто. Но начнём с конца. Карбенов разных много, химия карбенов велика и удивительна, но когда речь заходит про простые карбены типа галогенкарбенов, алкилкарбенов, фенилкарбенов и т.п., то основная их реакция – циклопропанирование, реакция с алкенами. Синглетные карбены стереоспецифически присоеиняются к двойной связи. Циклопропаны настолько важны и популярны, что одна эта реакция оправдывает существование этих реакционноспособных интермедиатов с огромным запасом. Поэтому как только карбен генерируют, его тут же присоединяют к двойной связи и уже рассматривают получающийся циклопропан.

Способов генерации карбенов тоже очень много. Реакция α-элиминирования – один из первых способов, довольно узкий, но для нескольких важных карбенов полезный. Реакция α-элиминирования далеко не так хорошо изучена как β-элиминирование в первую очередь потому что она намного менее важна. В реакции α-элиминирования образуются короткоживущие частицы, карбены, на которых невозможно остановиться, поэтму мы всегда имеем дело не с одной реакцией, а с последовательностью реакций α-элиминирование-присоединение, или α-элиминирование-внедрение, и к тому моменту как образуется конечный продукт этой последовательности,циклопропан или ещё что-то, уже все забыли про элиминирование и только по косвеным данным можно попробовать понять закономерности стадии элиминирования. Но они, в принципе, достаточно понятны, и что очень важно, сильно отличаются от закономерностей β-элиминирования. В β-элиминировании по самому главному механизму Е2 все происходит согласованно – отщепляется протон, уходит уходящая группа, образуется двойная связь. Поэтому скорость реакций зависит от совокупности факторов – доступности протона (стерики и кислотности), качества уходящей группы, стабилизации образующейся двойной связи. Получается очень сложная многофакторная картина, в которой ни один отдельный фактор не является главным. В частности, хоть основание и отщепляет протон, но его кислотность не имеет определяющего значения – в большинстве случаев мы отщепляем самые обычные протоны от насыщенных атомов углерода, на которых и рядом с которыми нет существенных акцепторных групп. Если бы мы оценили кислотность таких атомов, она оказалась бы чрезвычайно мала, и просто так ни одно основание на свете такой протон бы не отщепило. Элиминирование происходит именно согласованно, отщепление протона и уход уходящей группы происходят одновременно (не обязательно строго синхронно, но точно не стадийно), и именно это позволяет отщепить такие протоны, которые сами по себе отдельно никогда бы и не подумали об отщеплении с образованием карбаниона, тем более такими не очень сильными основаниями, которые обычно используют в элиминировании. Есть еще механизм E1cb, в котором протон именно отщепляется первым, но такой механизм всегда предполагает, что рядом с протоном есть достаточно серьёзная акцепторная группа, которая увеличила кислотность (уменьшила рК) настолько, что протон удалось именно сначала отщепить.

Реакция α-элиминирования отличается прежде всего тем, что в результате получается карбен, обладающий высокой положительной энтальпией образования, поэтому это по определению сильно эндотермический процесс, и вообще вначала трудно понять – это вообще кому нужно, что может заставить нормальную молекулу превратиться в карбен, то есть залезть высоко-высоко на горку. Некоторую компенсацию можно получить, если протон перемещается к сильному основанию – и это значит, что основность элиминирующего основания (выраженная величиной рК) должна быть сравнима или больше чем основность сопряженного основания субстрата – иными словами, мы должны именно отрывать протон, и именно отрыв протона запускает уход уходящей группы (и здесь мы получаем еще некоторую компенсацию затрат в виде энергии сольватации уходящего аниона и образования ионной пары с противоионом). Вывод такой – если мы хотим ожидать карбен α-элиминированием, на придется не скупиться на основность. Нам придется узнать или оценить рК субстрата, чтобы подобрать основание, которое его заведомо перекрывает. Иными словами, α-элиминирование по этому признаку является двухстадийным механизмом, в котором уходящая группа уходит от карбаниона, и тогда можно смело сказать, что для этого типа элиминирования свойствен E1cb-механизм.

Поэтому первый пример такой реакции найден для соединения с весьма приличной СН-кислотностью, хлороформа. Три хлора довольно сильно увеличивают кислотность этого простого производного метана. По разным оценкам рК хлороформа лежит в пределах 16-24 единицы. Не удивляйтесь такому разбросу для такой простой молекулы. Во-первых, оценки сделаны для разных растворителей, и как всегда в протонной среде кислотность больше (а основность сопряженного основания, карбаниона, меньше), чем в апротонной. Измерить константу кислотности точно для хлороформа невозможно, потому что за депротонированием следует элиминирование, что делает перенос протона необратимым, так что возможно только оценить величину по измерениям скоростей реакций, в которых участует стадия детротонирования. Нам это все до лампочки, и оценки достаточно – мы понимаем, что хлороформ вполне можно депротонировать, например, трет-бутилатом калия в трет-бутаноле, что и сделали впервые в 1954 году. Образующийся дихлоркарбен ловили простыми олефинами типа стирола. Впоследствии вообще выяснили, что то же самое вполне способна сделать обычная щёлочь в условиях межфазного переноса, что эффективно увеличивает основность. Эту реакцию мы хорошо знаем. Приблизительно так же можно сгенерировать и использовать дибромкарбен из бромоформа и немного сложнее, но похожим образом дифторкарбен из фтороформа, хотя кислотность фтороформа сильно меньше кислотности хлороформа, но по прежнему в рамках доступного для несложных оснований. А вот из иодоформа ничего не получается.

А вот дальше нас ждут большие трудности. После хлороформа логично попробовать дихлорметан. Два хлора это не три хлора, и кислотность сразу становится сильно меньше. Никто ее не измерял, и можно только прикинуть, что это никак не меньше рК 35, а скорее ближе к 40. И для этого уже ничего лучше литийорганики не придумать. С литийорганикой реакция идёт, и получаются продукты из монохлоркарбена.

А почему не LDA? Во-первых, зачем, потому что уже хорошо работает литийорганика, а это реактивы из банки, а LDA ещё нужно делать, и зачем лишняя морока. Во-вторых, карбены неплохо конкурентно реагируют с нуклеофилами, и диизопропиламин вполне может съедать часть образующегося карбена.

Моногалогенпроизводные (в том числе перечисленные в вопросе) депротонировать не получается – не существует оснований такой силы. Здесь дело пахнет рК порядка 45-50, и тут ни с чем не подъедешь, даже с основаниями Лохманна-Шлоссера. К тому же там много других проблем. Во-первых, вместо депротонирования идёт или замещение (если это хлористый метил или бензил) или обмен галоген-литий. Обмен галоген-литий будет и с бром или иодпроизводными типа того же дибромметана или других дибром или дииодсоединений. Это даст карбены, но не те, что получились бы при депротонировании.

А самая главная проблема состоит в том, что ассортимент простых карбенов вообще очень невелик. Карбены имею секстетный углерод, точно так же как карбокатионы, и поэтому склонны к такой же перегруппировке со смещением гидрида или алкила, но перегруппировка у карбокатионов выгодна только тогда, когда получается более устойчивый карбокатион, а у карбенов – практически всегда, потому что продуктом перегруппировки является обычный алкен.

Из-за этого даже простейшие алкилкарбены, такие как диметилкарбен, практически не изучены, хотя их иногда удается перехватывать еще более быстрыми реакциями, но обычно перегруппировка быстрее. Поэтому даже если бы мы и смогли получить неопентилкарбен, он не успел бы сделать ничего путного.

Бывают ли реакции по механизму SE1 или даже SE1cb и что это такое - 22.01.2022

Может ли быть механизм SE1, и даже точнее, реальная реакция с таким механизмом. Вопрос сильно непростой. Теория механизмзв в органике и вот эти обозначения, к которым мы уже привыкли, возникла в 1930-е в работах Ингольда и Хьюза. И там сразу авансом расписали все возможные механизмы, в том числе и электрофильное замещение, механизмы которого должны были в некотором смысле быть парами к соответствующим механизмам нуклеофильного замещения. И там уже формально и были постулированы возможные механизмы SE1, и SE2, причём у Ингольда эти обозначения относились и к алифатическому и к ароматическому замещению.

Дальше у Ингольда и его ближайших последователенй очень хорошо пошли дела с алифатическим нуклеофильным замещением, и мы с тех пор это усердно изучаем и считаем важнейшей частью фундамента органической химии, но с электрофильным они сосредоточили внимание на ароматическом, а алифатическое отложили в сторону. С ароматическим тоже получилось непросто, потому что там оказались совсем другие механизмы, их оказалось гораздо больше, и ими, особенно нуклеофильными занялись совсем другие. Оставалось алифатическое электрофильное, и до него дело дошло позже всех.

В то время просто не было нормальных реакций алифатического электрофильного замещения, которое можно было изучить. Это неудивительно, электрофильно проще всего заместить протон, и в ароматике это отлично работает,  но в алифатике это считалось невозможным до гораздо более поздних работ Олы c суперкислотами. А если не водород, то замещать можно что-то электроположительное, и это либо металлы, либо металлоиды типа бора, кремния, органической химии которых ещё только предстояло возникнуть. Уходящая группа в электрофильном замещении должна оставлять свои электроны – на выход, но без вещей. Кто такое может вынести? Только электроположительные элементы, хотя, конечно, химия велика, и придумать электрофильное замещение хоть галогенов тоже можно, но это явно не то, с чего стоит начинать исследования. Вся эта химия просто не была тогда толком разработана, нечего было изучать. Поэтому алифатические механизмы SE1 и SE2 подвисли.

А зачем это обязательно нужно? Для того, чтобы органика стала наукой. В науке очень важны системы. Вот у вас очень много реакций, в органике реакций невероятное количество и всё больше и больше. И либо вы их одну за другой изучаете, разбираете, запоминаете, и на каком-то этапе получаете такую многотомную энциклопедию мировой кухни. Хотите узнать, как приготовить фаршированного комара по рецептам аборигенов такого-то атолла – пожалуйста, том 76, страница 423, изучайте, готовьте, если приправы найдёте. В 19 веке и даже до середины 20-го любой серьёзный органик помнил условия конкретных реакций вплоть до температуры, а на лекциях вам давали все вплоть до выходов и извольте запомнить. Запоминали, ничего страшного, это было не так много, и хороший большой учебник типа Каррера или Чичибабина содержал почти всю органическую химию, которая была к тому моменту описана. Эх, время было! Вы могли совершенно точно сказать, реагирует ли такое-то соединение с таким-то реагентом. Если это было описано, то было известно и легко находилось в учебниках или, в худшем случае. в очень небольшом количестве специализированных монографий. Но потом начался очень бурный рост, количество реакций и соединений стало удваиваться каждые пять лет, для каждой реакции появились альтернативы, каждое соединение стало возможно получать не одним, а десятком, а потом и сотней способов, и уже нельзя было точно сказать реагирует или нет – ищите, может уже кто-то заставил, если раньше не реагировало. А может до сих пор не заставил. Конкретные условия и выходы стало учить глупо. Но что взамен? Вообще утверждать, как некоторые делают и сейчас, что возможно все, а раз возможно все, то что бы я ни написал, всё может быть верно. Сейчас это особенно хорошо заходит, потому что можно сделать запрос в какой-нибудь реаксис, и ткнуть в нос распечаткой – вон, видите, осмий на толченых арбузных семечках в присутствии яда гремучей змеи катализирует же гидрирование циклогексана сразу до метониевого катиона. – Позвольте, но это бред! – А вот, написано. – Ссылку смотрели? – А что, обязательно? Обязательно, потому что и статьи бывают, мягко говоря, странные, и надо уметь это распознавать. И базы типа реаксиса кропали и кропают безработные в развивающихся странах по схеме “сто статей в день, иначе на кружку кваса не заработаете” и там некогда разбираться, что действительно в статье написано.

В химии возможно не всё, а только то, что соответствует законам химии. Дело за малым – найти и понять эти законы, понять, насколько они общие, когда работают железно, а когда оставляют зазор для нового развития. В органике статус главных законов имеет система механизмов реакций, и сопутствующих закономерностей. Мы это должны уже понять, и поэтому, в частности, больше не пытаемся получить триметилацетонитрил реакцией трет-бутилхлорида с цианидом, и даже не сильно смущаемся, обнаружив пример такой реакции в реаксисе – мы говорим, что это вздор, ошибка, и даже не лезем проверять ссылку, мало ли идиотов вчера только с ледника на санках съехали. Почему мы так себя ведём? Очевидно, потому что разобрались в механизмах нуклеофильного замещения и поняли что это не сборник анекдотов.

Но чтобы это работало во всех существенных случаях, эта система должна обладать полнотой, то есть охватывать все существенные случаи реакций, и при построении системы необходимо было сделать всё возможное, чтобы ничего не упустить. Поэтому до алифатического электрофильное замещения дело тоже дошло, когда удалось более-менее упорядочить всё остальное. В самом конце своего научного пути в 1960-х к этому пришли и сами Ингольд и Хьюз, но у них уже оказались весьма серьёзные конкуренты.

И не где-нибудь, а у нас на кафедре, И.П.Белецкая и О.А.Реутов, и их сотрудники. Вообще так получилось, что именно в СССР стала очень быстро развиваться металлоорганика, особенно химия элементов главных подгрупп. Это исторически так сложилось, еще в России конца 19 века были основополагающие работы по цинк-органике (Реформатский) и натрийорганике (Шорыгин), да и потом как-то не забывали, сложились школы, накопился опыт. Литий только проспали почти совсем, зато все остальные щелочные металлы вплоть до совсем страшного цезия вообще долго были почти монополией советских химиков. И активно занимались ртутью. Тоже понятно – реакция Кучерова это вообще можно сказать первая органическая реакция катализируемая растворимым комплексом металла, ртути, и роль этой реакции в развитии металлокомплексного катализа переоценить довольно трудно. Да и сложно не признать, что в таком быстром развитии металлорганики не последнюю роль сыграла некоторая отмороженность советских ученых – ни тяжелой и сложной работы не боялись, ни откровенной опасности, иногда на грани со смертельной. С той же ртутьорганикой или оловоорганикой вообще желающих работать было немного, хотя и есть и в Штатах такой кремень как Ричард Ларок, для которого ничего роднее ртути в химии не было и нет.

И вот именно ртуть и оказалась тем элементом, на производных которого удалось получить доказательства разных механизмов электрофильного алифатического замещения. Нужно было изучать кинетику в разных условиях с разными факторами, для этого скорости реакций нужно более-менее удобно измерять, они не должны быть ни слишком быстрыми, ни слишком быстрыми. И фокус как раз в том, что большинство металлоорганики слишком  реакционноспособно, и мы её за это и любим, но кинетику таких быстрых реакций чёрта с два измеришь. Ртуть наоборот образует с углеродом слишком прочные связи и ее производные реагируют чересчур медленно, а часто даже вовсе не реагируют. С измерением кинетики получилось очень хорошо, и это тоже некоторое следствие быстрого развития ядерных исследований в СССР – сделали ядерну бомбу, которой успешно трясут до сих пор, дивя людей, и заодно попутно стали доступны радиоактивные изотопы многих элементов и методы работы с ними, оборудование, методики и все прочее, и очень стал популярны медоды исследований меченых соединений – это очеень быстрый и очень надежный способ измерения кинетики.

Ртутьорганика сама по себе реагирует с электрофилами, но только с очень реакционноспособными, например, галогенами. Расщепить связь C-Hg просто кислотами очень трудно. Но у ртути, да и других элементов есть очень хорошее свойство – они любят дополнительные лиганды, особенно мягкие типа чего-то сернистого или иодид-ион, и тогда реакционная способность сильно увеличивается. Мы активно пользовались этим как минимум один раз, когда разбирали дитианы после умполунга. Но и на скорость реакций замещения такое комплексообразование тоже влияет, и так можно скоростью этих реакций управлять и наблюдать, что происходит при варьировании других факторов.

Пропустим механизм SE2, более-менее понятно, что у реакции замещения должен быть бимолекулярный механизм, и никакой сенсации из этого не добудешь. Просто это будет доказано, и из гипотеза станет установленным фактом. А вот с механизмом SE1 всё сложнее. В этом механизме в скоростьопределяющей стадии должна происходить диссоциация или ионизация субстрата до … карбаниона. Разница между словами диссоциация и ионизация проста – при диссоциации образуются свободные ионы, при ионизации дело может остановиться на тесной ионной паре (часто называют ещё контактной ионной парой, КИП), которая во всех отношениях ведёт себя как настоящая молекула с ионной связью. Но дело это не меняет – в таком механизме долно произойти полное разделение зарядов и образованние хотя бы тесной ионной пары, и анионом в такой паре должен быть карбанион. В этом месте безусловно есть проблема – а ннасколько мы умеем различать сильно ионные молекулы от тесных ионных пар? Вот у нас есть ковалентная связь с 90%-ной ионностью – это уже ионная пара или еще молекула. А ионизацию такой молекулы на остающиеся 10% можно на полном серьёзе рассматривать? У насвообще экспериментальные методы есть для этого? Если честно, то нет. И это чёртова проблема – узнать, где кончаются чисто ионные соединения, и начинаются ковалентные. Литийорганика в растворах вроде бы без вопросов ионная, хоть и ионы эти упакованы в хитрейшей формы агрегаты, и мы без зазрения совести говорим про такие штуковины как про настоящие комплексы лития, используем понятия координационного числа (на здоровье, кстати, в ионных кристаллах типа поваренной соли отлично говорят про координационное число того же натрия или хлора, это понятие никак не зависит от природы связей). А можно тогда говорить про реакцию метиллития в растворе ТГФ с водой как об SE2 реакции? А метилмагнийиодида? А диметилкальция? А триметилалюминия? Ой, стоп – вот она, видимо, разгадка. Пока мы с s-элементами, связи всё время почти чисто ионные или чисто ионные, разницы нет, мы все равно не умеем отличать, и понятие ионных радиусов, лежащее в основе классификации по межатомны расстояниям не обязаны сохраняться с точностью до одной сотой ангстрема. Но стоит нам заехать в 3 группу и дальше (ъоть в длинной, хоть в короткой системе), как природа связей может стать существенно ковалентной, а раз может, значит станет. Иными словами, в первых двух группах мы просто не ищем SE1-механизм, а дальше ищем, и упираемся, как мы уже выяснили, в эксперимент. Нужно найти условия, если такие вообще могут быть, в поиски такой металлоорганики, которая может обратимо ионизоваться с образованием карбаниона (хоть в тесной ионной паре), который и прореагирует дальше быстро с любым электрофилом, да хоть с протонной кислотой. Учитывая всё, что мы знаем про карбанионы, задача выглядит нереальной.

Но вот именно с ртутьорганикой она оказалась реальной, хотя найти пример оказалось очень трудно. Сработали две вещи, обнаруженные как раз тогда. Во-первых, тот самый эффект мягких лигандов – у ртути координационное число 4, а в ртутьорганике остаются два координационных места, на которые ртуть охотно берет один или два анионых лиганда, например, галогенида, и от этого связь ртуть-углерод ослабевает и намного легче ионизуется. Связано это с тем, что ртуть хоть и металл, но один из самых электроотрицательных – ртуть не любит отдавать электроны, и даже очень любит их принимать. Мы это отлично знаем, потому что имено поэтому ртуть так легко и даже бурно соединяется с более электроположительными металлами типа натрия или алюминия, образуя знаменитые амальгамы – ртуть ведет себя как заправский неметалл, с одной только разницей, что дополнительные электроны приходится оприходывать не отдельными атомами ртути, а совокупностью атомов, так что получается нечто совсем удивительное – фактически это раствор катионов металла (например, натрия) в растворе электронов в металлической ртути. При развитой фантазии можно увидеть аналогию с раствором того же натрия в жидком аммиаке.

И вот, если просто ртутьорганику очень тяжело развалить на ионы, то после комплексообразования дело идет намного легче. Это явление назвали нуклеофильным катализом, и с тех пор оно очень много где пригодилось. И второе явление – эффект полярного растворителя. Мы к этому уже совсем давно привыкли – если есть реакция, в которой происходит разделение зарядов, то полярный растворитель очень хорошо этому помогает. Но тогда, а это 1960-е, это была очень свежая мысль в органике – именно тогда появились все эти диметилформамиды, диметилсульфоксиды, гексаметилфосфотриамиды. И вот, Соколов, Белецкая и Реутов сообщают в 1962, что им удалось найти пример реакции, имеющей кинетику первого порядка по субстрату и нулефой порядок по электрофилу. Исследовали реакцию замены ртути на ртуть, используя радиоактивную меченую ртуть в реагенте и ДМФА в качестве растворителя. Естественно, понадобился такой субстрат, при ионизации которго мог образоваться достаточно стабилизированнй карбанион, а сейчас мы уже назовём это енолятом, но это неважно, тогда рисовали карбанионом.

Прочитав эту статью, Ингольд полез на стенку. Раньше его всегда как-то утихомиривал куда более рассудительный Хьюз – я как-нибудь расскажу, что было в начале всей этой науки о механизмах, и почему к фамилии великого основоположника Ингольда всегда стоит прибавлять фамилию его постоянного коллеги и соавтора Хьюза – но тут Хьюз очень невовремя умер, и снимать Ингольда со стенки было некому. Ингольду сильно не понравилось, что у него из под носа увели последний фундаментальный механизм, заканчивавший всю систему механизмов, и он стал искать ошибки в статье Соколова и др. – и надо сказать, таки нашёл, но скорее не ошибку, а неточность, и эта неточность не уничтожила механизма, но дополнила его как раз эффектом галогенида – Ингольд нашел, что в бромиде ртути может быть примесь избыточного бромида. И если бромид добавить специально, то результаты становятся более воспроизводимыми. Механизм устоял, но получил важное добавление и стал называться SE1(Br) или в общем виде SE1(N) –  мономолекулярное электрофильное замещение с нуклеофильным катализом.

Самое интересное, что механизм оказался очень узким и другие хорошие субстраты для него найти трудно, хотя это и не имеет большого смысла, а работать с такой ртутьорганикой непросто, она лабильна. Тем не менее, другие примеры были найдены и не только с немного практически бесмысленной реакцией замены ртути на ртуть, а и для замены ртути на галоген или протон. Бутин и Магдесиева (K.P.Butin, T.V.Magdesieva J.Organomet.Chem., 1985, 292, 47), например, нашли, что при наличии еще акцепторов в кольце, дополнительно стабилизирующих карбанион, протолиз такой ртутьорганики происходит просто в растворе этанола, если есть катализ бромид-ионом. Это очень яркий результат, лучше прочего свидетельствующий в пользу такого механизма, потому что обычно ртутьорганика не то что этанол, а и серную кислоту выносит без проблем – протонная кислота сама по себе не в состоянии расщепить связь C-Hg. Но когда образуется карбанион, проблем нет – даже этанол становится вполне зачётной кислотой.

Большого количества других примеров реакций по этому механизму не найдено, хотя определенные признаки такого поведения были найдены не только для производных ртути, но и олова. Зато обнаруженные в этих исследованиях закономерности, в первую очередь нуклеофильный катализ, очень хорошо заработали в разработке химии кросс-сочетания, особенно с оловоорганикой, реакции Стилле. И попутно возникло еще и понимание, что в полярных механизмах с участием ионов крайне важно понимать разницу между самими ионами и разными типами ионных пар, и это стало очень модной областью исследований минимум на пару десятилетий.

В обычной химии, без металлоорганики в чистом виде этот механизм вряд ли может появиться. Но в несколько видоизменённом виде такой процесс очень часто встречается. Стабилизированный карбанион енолятного типа образуется не только при депротонировании, но и за счёт уходов более сложных электрофугов. Электрофуг – это уходящая группа, уходящая ни с чем – оставляющая пару электронов бывшей связи на том месте, от которого она отвалила. Таких реакций воз и маленькая тележка и мы их знаем. Это, например,

  • декарбоксилирование солей кислот, которое легко происходит, если остающийся карбанион хоть как-то стабилизирован. Особенно хорошо, когда это енолят. Во втором семестре мы будем много этим пользоваться в химии малонового эфира, бета-кетокислот, получения нитрометана.

  • реакция, обратная к альдольной конденсации – ретроальдольная реакция

  • реакция, обратная к сложноэфирной конденсации – по старинному это называется кислотным расщеплением кето-эфиров, но это просто ретро-сложноэфирная конденсация

  • галоформная реакция

Как видим, уходящей группой, электрофугом могут быть диоксид углерода, кетон, сложный эфир. И не надо пугаться того, что стрелочка направлена как бы от уходящей группы – эта стрелочка обозначает смещение пары, а уходящей группе никто не мешает отваливать в противоположную сторону. Но это подсознательно царапает, и многие на этом месте начинают сомневаться. Напрасно, всё правильно.

Во всех этих реакциях карбанион протонируется, и протон (точнее, протонная кислота) и является электрофилом, который замещает все эти не очень простые электрофуги. В органике не очень принято говорить про SE1-механизм в этих реакциях, хотя бы потому что никто особенно не изучал их кинетику в этом контексте. Но в общем сомнений мало, что во всех этих случаях уход электрофуга – скоростьопределяющая стадия, и тогда какие проблемы. Это замещение? Замещение. Электрофильное? Электрофильное. Карбанион есть? Это не карбанион, а енолят. Не важно, это детали – это анион, реагирующий по углероду. А, мы уже химию карбонильных соединений проходили, знаем, что протонирование енолята сначала даёт енол, который уже быстро таутомеризуется в кето-форму. Да, в том-то и дело, что быстро, эта стадия ничего не добавит к механизму и можно её для простоты опустить. Всё, договорились.

И даже чуть дальше пойдём. Вначале вопрос было про SE1cb, и это вызывало некоторую оторопь – как это? Но вот посмотрим хоть на декарбоксилирование, только возьмем исходную кислоту. Или ретро-альдоль, ведь исходным реагентом является альдоль. И в обоих этих случаях мы видим, что реакция происходит не в исходном, а только после депротонирвоания, из аниона. Так это и есть сопряжённое основание. Обозначение типа SE1cb означает, что мономолекулярное электрофильное замещение происходит не в самом исходном, а в его сопряженном основании. Но в хорошо нам известном механизме E1cb это карбанион, а здесь банальный алкоксид. Ну да, там интереснее, но в обозначениях механизма есть обобщение, формализм. Идет реакция из сопряженного основания, а не прямо из исходного, и какая разница, какова природа этого сопряженного основания, алкоксид так алкоксид. Voila.

Ароматичность, антиароматичность

Почему антиароматичность почти всегда - особенность только малых циклов - 1.02.2022
В теме про ароматичность вы упомянули, что молекула с маленьким циклом от 3 до 5 и замкнутой сопряженной системой, имеющая 4n электронов, называется антиароматической. Вот этот диапазон от 3 до 5 вообще условен, или, если это так, где можно прочертить условную грань между антиароматичностью и неароматичностью.

Немного не так. Во-первых, мы не можем обзывать никакую молекулу никакими словами. Молекуле виднее, кто она такая, а мы можем только предполагать что-то осмысленное про неё. С некоторой вероятностью попасть пальцем в небо.

И ещё одно общее соображение. Химия – конкретная, естественная наука. Она изучает не абстрактные вещи, а реальные. Не геометрические или математические объекты, а молекулы. Абстрактный объект может быть любым, реальная молекула должна удовлетворять разнообразным законам и правилам построения структур, мы в 21 веке наконец более-менее разобрались в этих законах и можем очень точно предсказывать, какие нагромождения атомов являются реальными молекулами, а какие нет, и даже более того – неплохо можем предсказывать устойчивость и многие свойства, с определенной долей приблизительности, но в общем очень близко к реальности. Это довольно интересное обстоятельство, про которое почему-то нечасто вспоминают. Ещё 50 лет назад мы могли нарисовать нечто и спросить – а это реальная молекула или фантазия. И не знали как ответить, и часто пытались найти ответ, просто пытаясь это синтезировать, на что уходили годы. Таких историй полно в химии. К счастью, это не был бесполезный труд – на таких отчаянных попытках создали множество новых методов синтеза и методов работы со непростыми веществами. Но, как минимум в последние 20-25 лет так уже не делают. Сначала делают расчёт интересующей молекулы, используя всё более и более продвинутые методы, и надежность таких расчетов стала достаточно велика, чтобы точно сказать – вот это не надо синтезировать, это неустойчивая молекула; вот это можно попробовать поймать в каких-то специальных условиях, а вот это должно быть вполне устойчиво, и давайте думать о конкретном синтезе. Но, и опять это надо понимать, расчеты дают нам ожидаемую структуры молекулы, геометрию, оценку энтальпии образования и т.п., но об интепретации расчетов, в том числе о навешивании ярлыков “ароматический”, “антиароматический” мы должны договориться сами.

В применении к рассматриваемой теме это, например, значит, что нет проблем нарисовать абстрактный антиароматический объект хоть в сорокачленном цикле с 40 электронами. Но реально такого объекта быть не может. Надо только понять а) почему; б) а где верхний предел реального, не 40, конечно, это ежу понятно, а сколько, 20? 16? 12? 8,7,6,5,4,3? А может нет такого предела, не в смысле, что антиароматическим может быть любой цикл, это точно не так, а в том, что это происходит постепенно, и в циклах нескольких размеров антиароматичность понемногу уходит. А что это вообще значит – антиароматичность уходит. Так можно было бы сказать, если бы была количественная мера антиароматичности, и тогда молекула могла бы как надувной матрас понемногу выпускать антиароматичность – типа, слишком сильно надули, щас лопнет, пробочку открыли, стравили немного, вот теперь хорошо, не лопнет, поплыли. Но мы про это ничего не знаем. Мы даже про ароматичность ничего такого не знаем, не знаем, как сравнивать две молекулы. Мы иногда говорим что-то типа “вот фуран, он менее ароматичен, чем бензол”, все кивают головами, соглашаются, даже могут какие-то аргументы привести. Все довольны, улыбаются, думают о прекрасном, царит любовь и взаимопонимание. Но тут кто-то наивный, юный, раззадорившись спрашивает: “А пиридин? Пиридин более или менее ароматичен, чем бензол?”. Повисает неловкое молчание, окружающие с интересом рассматривают доски пола, деревья за окном, люстру на потолке; кто-то краснеет, кто-то бледнеет, остальные про себя думают, ну как вот человека воспитывали, что элементарных приличий соблюсти не может и неприличных вопросов вслух не задавать, не ставить в неловкое положение уважаемых людей.

Вот в этом месте как раз и надо остановится, и еще раз понять, что имеется в виду под понятием “антиароматичность”. Это понятие как бутдо специально устроено так, чтобы на нём спотыкаться и падать в разные заботливо вырытые на ровном месте ямы. Первая составляющая коварства этого понятия состоит в его явной противоположности понятию “ароматичность”. Как бы нас подталкивают к простому решению – поймите, что такое ароматичноcть, и антиароматичность тут же приложится сама. Но это приблизительно то же самое, как пытаться определить порок через добродетель. Разберитесь с тем что такое добродетель, живите в ней, и тогда не будет проблем с пороками. Так говорят всевозможные лицемеры, особенно последователи всевозможных религиозных доктрин. Классный совет, но непереводящееся обилие закорнелых педофилов, патологических лжецов и ненасытных жуликов среди последователей самых разных религиозных деноминаций показывает, что рецепт этот как минимум не даёт автоматических результатов и нуждается в более подробных разъяснениях. С ароматичностью и антиароматичностью приблизительно то же самое. Антиароматичность не следует из ароматичности, и мы никак не сможем понять, что это такое, просто разобравшись в ароматичности. Понятием, противоположным (или дополнительным) к ароматичности явно является не антиароматичность, а неароматичность. А антиароматичность – это нечто особенное, оригинальное, непредставимое из общих соображений, потребовавшее полвека для хотя бы частичного прояснения. И это очень интересная особенность некоторых молекул, из которой следуют иногда совершенно уникальные свойства.

Главным источником проблем является, как ни странно, то самое “правило Хюккеля”, которое единогласно считается теоретической основой понятий ароматичность и антиароматичность. Здесь сразу же начинаются проблемы, возникающие от того, что нам кажется, что это такое строгое высказывание, обоснованное безупречными математическими или физическими доказательставами. На самом деле основой правила Хюккеля является абстракция – оно основано на представлении о том, что существуют циклические сопряжённые молекулы, имеющие форму правильных многоугольников, и тогда для π-электронов в таких молекулах можно получить приближенное, но, что очень важно, не численное, а аналитическое решение уравнения Шредингера – прямо формулу, а не столбик цифр – и увидеть в расположении молекулярных орбиталей и их заполнении очень важную закономерность. Здесь возникает первый фокус: в Природе и правда есть такие молекулы – сам Эрих Хюккель, чистый физик-теоретик, с подачи своего старшего брата-органика Вальтера искал объяснения необычных свойств двух таких молекул – бензола и циклопентадиенильного аниона. И нашёл очень красивое объяснение как раз в виде закономерности (4n+2) электронов на π-системе, хотя сам Хюккель увидел только одно значение этого ряда – число шесть. Оттуда и идет эта теория. Только спустя почти 20 лет уже другим пришло в голову, что закономерность может быть более общей и описывать намного больше молекул. И тут же сразу было забыто, а точнее, отодвинуто на задний план первое условие вывода Хюккеля – перестали требовать, чтобы циклы были правильными многоугольниками, решили, что раз само правило выведено из очень приближенной теории, то почему бы не пренебречь ещё чем-нибудь. Для решения уравнения Шредингера Хюккель пренебрег практически всем, кроме как раз симметрии, а последователи Хюккеля решили пренебречь и ей тоже – представляете себе, на каком основании стоит ароматичность!

Но! У ароматичности всё же есть очень солидная основа. Ведь молекулы, удовлетворяющие решению Хюккеля реально существуют. Мы уже выяснили, что это бензол и циклопентадиенильный анион. После войны обнаружили циклопропенилий и тропилий, правильный треугольник и семиугольник. На страничке про ароматические ионы можете прочитать, что в конце концов нашли примеры правильных многоугольников с 4n+2 π-электронами от 3-х до 9-членных циклов. И тогда у вас есть отличная теория, которая буквально говорит следующее:

  • а) есть теория, предсказывающая особые свойства плоских циклов, имеющих вид правильных многоугольников с π-системами, содержащими 4n+2 электрона;
  • б) есть реальные примеры таких систем с числом электронов 2, 6, 10 и размером цикла от 3-х до 9-ти, блестяще подтверждающие теорию;
  • в) тогда мы имеем право попробовать сделать первое обобщение – правильность многоугольника не обязательна, и если есть сопряженная циклическая π-система, как-то отклоняющаяся по форме от правильного многоугольника (например, содержащая атомы разных элементов, что неизбежно влечет различия в длинах связей), надеемся, что не сильно, то если в ней правильное число электронов, то мы можем ждать от такой системы свойств и поведения, ранее доказанного для тех реальных правильных молекул, хотя может быть и не в такой полноте и с какими-то отклонениями;
  • г) и мы можем даже пойти ещё дальше – продлить ряд 4n+2 дальше, за пределы чисел 2, 6, 10  – и предположить, что у чисел 14, 18, 22, 26 и т.п. тоже есть потенциал обнаруживать необычные циклические сопряженные молекулы со свойствами и поведением, похожими на те, что мы обнаружили у идеальных представителей из пункта (б) и, возможно, обнаружили у неидеальных представителей из пункта (в), причём понятно, что никаких идеальных многоугольников для циклов больше 10 просто быть не может (сейчас просто поверьте, но это весьма ясно следует из того, что в таких циклах неизбежно возникает сильное напряжение, которое помножает на ноль выгоду от ароматичности), так что мы будем уже искать хотя бы геометрически неправильные циклы, или даже составные циклы (полициклы) – и уже тем более свыкаемся с мыслью, что особенности поведения и свойств могут быть еще более слабые, но мы надеемся всё же их заметить и доказать.
  • д) ну, раз уж мы так далеко ушли и нас пока не остановили – то гулять так гулять! – сделаем последнее допущение. До сих пор мы стояли на том, что цикл должен быть плоским. Это следует из того, что нам нужно максимальное сопряжение, а в начале мы вслед за Хюккелем ещё и настаивали на правильности многоугольника, а это подразумевает плоскостность, а дальше мы начали понемногу сдавать позиции, но отчаянно цеплялись за максимум подобия идеалу. Хорошо, и наше последнее допущение будет таким: цикл не обязательно должен быть идеально плоским, если какие-то силы препятствуют этому, но это должны быть именно посторонние силы, потому что сама ароматичность обязательно пытается выпрямить цикл, сделать его плоским. Это очень важное допущение, оно помогло впервые найти чрезвычайно важные примеры ароматических молекул с циклами больше девяти, так называемые метаноаннулены Фогеля. И мы уже готовы увидеть дальнейшее ослабление свойств и особенностей, но по прежнему надеемся, что их проявление будет достаточно ясным.
  • е) как мы знаем, есть четыре группы признаков ароматических молекул, условно разделяемые на структурные, химические, энергентические и магнитные. Мы уже понимаем, что в полноте своей  эта совокупность признаков присуща только самым лучшим представителям, наиболее близким к идеалу, и чем больше отклонений мы допускаем, тем слабее проявляются эти признаки. В конце концов сдаются все кроме магнитного, и поэтому именно за магнитный признак цепляются те, кто продолжает искать необычные ароматические системы. Более того, под магнитным признаком в современной химии имеют в виду часто уже даже не особенности реальных спектров ЯМР, а чисто расчётные характеристики

Вот так приблизительно и выглядит ситуация с ароматичностью. Мы видим очень ясное основание – теорию и реальное существование объектов, точно соответствующих теории. И очень большое количество частично отклоняющихся от идеала молекул, которые и правда существуют во множестве, и для которых мы видим некоторые особенности свойств и поведения – о том, что это за свйства можно прочитать на страничке про ароматичность – это принято называть признаками ароматичности (структурный, химический, энергетический, магнитный) – и мы знаем, что реальные молекулы могут проялять не все признаки, проявлять признаки слабо, проявлять только один признак – но всё равно, обнаружив очередную такую молекулу, мы каждый раз поднимаем палец к небесам, на которых обитает Эрих Хюккель (а это был очень хороший человек, сохранивший достоинство и честь в очень тяжёлых обстоятельствах, и великий учёный) и возглашаем как приговор: Ароматично! К Хюккелю в рай! А все остальные молекулы пусть сдохнут, нам и дела до этого никакого нет.

А теперь посмотрим на антиароматичность. Во-первых, зададим вопрос – а она тоже следует из теории Хюккеля? И да и нет. Из уравнений, полученных Хюккелем для сопряженных циклов, правильных многоугольников сразу следовало, что у таких молекул есть важное отличие в заполнении молекулярных орбиталей – у них есть две орбитали с одинаковой энергией (вырожденные орбитали) на каждой из которых сидит по одному электрону, то есть это такие двойные радикалы, триплеты. Но что это значило тогда понятно не было. Проблема в том, что ни тогда, ни после не существовало и не существует молекул, удовлетворяющих этому описанию: сопряженные циклы, правильные многоугольники с числом π-электронов равном четырём, и тем более более далеких из прогрессии 4n (4, 8, 12, 16). Тогда была известна одна неуловимая молекула – циклобутадиен. Это соединение пытались получить многие уже в 19-м веке, начиная с самого Кекуле, но не могли. Появилось даже такое понятие “проблема циклобутадиена”, и многие исследователи пытались внести свой вклад в эту проблему, или даже – вдруг повезёт – решить её, получить циклобутадиен, понять наконец, что это за зверь. Долго ничего не получалось. Потом вдруг выяснилось, что существуют вполне устойчивые комплексы циклобутадиена с разными переходными металлами, их количество быстро перевалило за несколько десятков, а потом и сотен, это уже давно совершеннейшая рутина. Но комплексы циклобутадиена не имеют никакого отношения к проблеме циклобутадиена (если заинтересуетесь, я разбираю эту проблему в своих лекциях по переходным металлам). И только сильно во второй половине прошлого века начали получаться сами циклобутадиены, и выснилось, что незамещённый циклобутадиен действительно крайне неустойчивое соединение, которое можно изучать только спектроскопически и только изолировав его в низкотемпературных матрицах. Как обычное вещество, даже кратковременно, вытащить его не получалось.

Но почему? Потому что Хюккель получил для такой молекулы немного странное решение, или просто потому что это очень сильно напряжённый цикл – у двойных связей углы должны быть 120º, а в квадрате или прямоугольнике – 90º, огромное напряжение. Есть и другие причины, по которым циклобутадиен должен быть крайне неустойчив даже если бы не было никакой антиароматичности, например, сильнейшее отталкивание двух параллельных и очень близких друг к другу двойных связей. Ах, они же делокализованы, как у бензола. Или нет? Это самое неприятное, что только можно придумать – в одну сторону работает сразу много факторов, и что из них важнее?

И вот только тогда, в середине 1960-х, спустя 30 лет после статьи Хюккеля появляется оформленная гипотеза антиароматичности и само это слово, в работах Рона Бреслоу, который раньше был тем самым исследователем, запустившим обобщение концепции ароматичности начиная с открытия совершенно невероятного по всем меркам соединения – устойчивой соли циклопропенилия. Как видим, уже здесь нет никакой параллельности – первоначальная работа Хюккеля не предполагала никакой антиароматичности, она только говорила – получите что-то такого типа, посмотрите, а это правда триплетный бирадикал. Но когда к середине 1960-х количество исследований стало очень велико и стало ясно, что там дело не просто в бирадикале, а в чём-то более серьёзном – возникла гипотеза антиароматичности и само это слово. Именно Бреслоу предположил существование этого параллельного мира – мира молекул, которых нет. Или пока нет, или вообще нет – в этом момент это еще не ясно, но вырисовывается очень интересная картина: в органике есть ряд молекул и ионов, которые отчаянно сопротивляются всем попыткам не то что их получить, но хотя бы как-то поймать в каком-нибудь процессе хотя бы в качестве реакционноспособных интермедиатов. И все эти объекты имеют общее – это циклы с сопряженной π-системой и 4-мя электронами на ней. Заметьте, о большем количестве электронов из той же прогрессии (8, 12, 16 и т.п.) речь вообще пока не идёт.

Остановимся здесь ещё раз. И еще раз повторим – теория Хюккеля предсказывает, что сопряженные циклические системы, представляющие собой плоские правильные многоугольники, с 4-мя электронами в цикле (а также с 8, 12, 16 и т.п., но это пока вилами на воде писано) могут иметь какие-то проблемы с устойчивостью, но какие точно, из общих соображений не вполне понятно. Теория Хюккеля предсказывает, что для всех таких систем характерно нечто общее – две одинаковые по энергии высшие молекулярные орбитали, на которых нужно расположить два электрона. Эту закономерность часто выражают с помощью мнемонического правила, известного как круг Фроста (точнее, круг Мусулина-Фроста, потому что эту штуку нарисовал в качестве дипломной работы студент Фроста Борис Мусулин, которому просто поручили найти геометрический образ аналитических решений Хюккеля). Напомню, как это выглядит для циклобутадиена в приближении Хюккеля (когда это квадрат).

Начинаем заполнять. Электронов у нас четыре, на нижнюю кладём два, на две одинаковые полочки надо положить еще два. В таких случаях обычно предписывается расположить их по одному и с одинаковым спином.

Почему? Потому что все помнят правила Гунда – в случае заполнения орбиталей с одинаковой энергией более устойчивой (обладающей меньшей энергией) формой будет та, у которой больше мультиплетность (то есть та, у которой больше неспаренных электронов с одинаковым спином). Поэтому Хюккель предсказывает, что такие молекулы будут триплетами (триплет – это когда два неспаренных электрона). В этом месте нормальный органический химик говорит – ну нет, это фигня какая-то, нормальная молекула не может же быть триплетом – триплеты это какие-то возбужденные состояния, фотохимия, мы, нормальные органики, ни черта в этом не смыслим и поэтому сильно не любим. Тут сразу возникает два конфуза. Первый состоит в том, что триплет вовсе не обязательно означает нечто эфемерное, возбужденное, страшно неустойчивое. Обычный кислород вокруг нас – триплет, и мы его любим, жить без него не можем, а если бы кто-то предложил нам дышать синглетным кислородом, то, во-первых, выяснилось бы, что это короткоживущая возбуждённая форма, и во-вторых, сильно токсичная, мы бы немедленно скончались. Поэтому такие молекулы (4-х электронные циклы) могли бы спокойно быть триплетами. Само слово триплет вовсе не означает ничего страшного, хотя, конечно, триплет – это свободный радикал, а свободный радикал предполагает повышенную реакционную способность, но это уже другая история. Органических свободных радикалов, в том числе триплетных бирадикалов полно и работать с ними умеют. Когда это осознали, триплеты у потенциально антиароматических молекул, прежде всего, у циклобутадиена это стали искать специально. Но, не нашли. Точнее, нашли, но не сразу, а когда нашли, выяснилось, что это отдельная проблема, напрямую с поведением антиароматических молекул не связанная. Не там искали, или проблема в другом?

И здесь всплывает вторая часть конфуза. Она такая двойная. Во-первых, рекомендую найти в хорошем учебнике или просто английской википедии правило Гунда, и перечитать его, обращая внимание на все слова. Есть там хоть что-то о молекулах? Нет. Правило Гунда трактует заполнение уровней у атомов, и никакой Гунд нигде не написал, что это вообще универсальное правило, закон Природы, и ему должна подчиняться каждая тварь. Гунд и не мог этого написать, потому что он был ученым, а не фантазёром, и формулировал свои правила на основе только что возникшей тогда теории строения атома, достаточно строгой и даже не требовавшей никаких расчетов. А для молекул правило Гунда не годится? Да кто ж его знает. В отличие от атомов, никакой общей теории молекул не существует. Никаких формул, описывающих все молекулы, не существует. Поэтому приходится обратиться к опыту. Опыт говорит нам – иногда точно годится – именно поэтому возникает триплетный кислород как основное состояние, и история про триплетные карбены, да и еще много чего. И в этом момент возникает непреодолимое желание обобщить – а вдруг прокатит, может моим именем назовут, будет правило не Гунда, а Меня (или ладно, Гунда-меня)! Фигушки! Не работает так наука, нет в ней идиотов рискованные и ничем не обоснованные обобщения делать правилами и принципами. В молекулах много других взаимодействий, которых и близко нет в атомах, и правило Гунда скорее работает как исключение, для довольно простых молекул. Никто нам заранее не может гарантировать, что циклобутадиен это ровно то, что предсказывает теория Хюккеля – триплет.

Почему это действительно важно? Дело в том, что те же циклобутадиены давно получили. Если на циклобутадиен навесить объёмистые группы типа трет-бутилов или триметилсилилов получаются вполне нормальные вещества, даже вполне устойчивые при комнатной температуре и даже при нагревании, и в них нет никаких признаков свободных радикалов (это очень просто устанавливается с помощью чрезвычайно чувствительной спектроскопии ЭПР). Сам циклобутадиен – да, только при низкой температуре, а матрице, где молекулы изолированы друг от друга. Но это значит просто что эти молекулы очень реакционноспособны, это должно иметь своё объяснение, но из общих соображений не вполне понятно, почему это должно что-то говорить об антиароматичности. Но вот что важно – все эти молекулы не являются правильными четырёхугольниками, квадратами. Это прямоугольники, двойные связи локализуются на коротких сторонах прямоугольника, а соединяющие связи становятся по длине даже не обычными простыми, а еще немного более длинными как будто их кто-то ещё подрастянул. Что случилось с несчастной молекулой, почему она не хочет быть квадратом?

Ответ опять состоит из двух частей. Одна из которых использует другой знаменитое правило из квантовой науки – теорему Яна-Теллера (или эффект Яна-Теллера, это два разных ученых, и Ян – это не имя Теллера). Слово “теорема” здесь имеет не совсем тот смысл, какой мы знаем из математики. Теорема описывает физическое (а посколько здесь физический объект это молекула или кристалл, то и химическое) явление. Соответственно, доказать строго это утверждение нельзя, хотя можно дать очень умное и очень внушительное теоретическое обоснование, но можно попробовать опровергнуть, обнаружив реальную систему, которая откажется подчиняться. Но обычно подпадающие под описание молекулярные системы (молекулы, кристаллы) добросовестно следуют теореме. Теорема говорит – если у вас есть молекула или что-то типа этого и у этой молекулы достаточно высокая симметрия, чтобы в ней появились вырожденные электронные состояния, то такая молекула неустойчива и будет стремиться исказиться, чтобы снять вырождение.

Сразу вспомним важные вещи. Вырождение – это когда есть две или три (больше не бывает, молекулы это объекты реального, трёхмерного мира) орбитали с одинаковой энергией. Такие орбитали могут быть только у молекул, имеющих достаточно высокую симметрию, делащую неразличимыми (в квантовой науке говорят – “смешивающую”) две оси координат – тогда будут дважды вырожденные орбитали. Или все три оси – тогда трижды. Про трижды сразу забудем, потому что мы обсуждаем плоские объекты, а плоский объект по определению отличает ось z от осей x и y. Поэтому у ароматических и антиароматических молекул могут быть только дважды вырожденные орбитали, и для этого нужно чтобы у молекулы была ось симметрии более высокого порядка чем два. Три уже годится, или четыре, или пять, или шесть и т.п. Хоть тысяча, но орбитали будут дважды вырожденные. А какие объекты имеют такие оси? Правильные многоугольники и правильные пропеллеры. Пропеллеры пусть летят к чёрту, а вот правильные многоугольники – это ровно то что надо. Всё ближе и ближе разгадка. Или только кажется.

У молекулы, являющихся правильными многоугольниками есть дважды вырожденные орбитали. Собственно мы это отлично знаем по кругу Фроста для всех случаев от трех атомов углерода до любого числа, имеющего смысл – там все орбитали, кроме самой нижней и иногда еще и самой верхней дважды вырожденные. У всех молекул, описываемых теорией Хюккеля молекулярные орбитали выглядят похоже, как-то так. Циклобутадиен – один из самых маленьких объектов, у него только одна двойная полочка, у других молекул больше. Но нужно еще одно усилие – теорема говорит не о вырожденных орбиталях (она вообще сформулирована в более общей форме и никак не использует молекулярные орбитали, поскольку появилась тогда, когда метод МО был в пелёнках, как-то возбуждал только немногих химиков, а не таких мощных физиков как Ян и Теллер, отец водородной бомбы), а о вырожденных электронных состоянних. С точки зрения молекулярных орбиталей понять, какое электронное состояние является вырожденным, а какое нет, можно довольно просто. Вот перед нами стопочка молекулярных орбиталей и мешочек (кожаный, с бантиком) с электронами, и там их чётное количество, равное общему числу полочек. В мешочке у электронов спин не определен, поэтому это наша забота называть спин, когда вынимаем электрон из мешочка и ставим на полочку. Начинаем, как нас учили, снизу доверху, каждые раз дополняя пару. Когда две полочки одинаковые по высоте, если электронов еще много просто не паримся, ставим две пары. И вот так мы доходим до момента, когда кошелёк почти пуст, прям чувствуется, что там осталось самое больше пара, а у нас очередная двойная полочка. Как быть? Если мы помним Гунда, мы назовем два осташихся электрона одинаковыми по спину и поставим их по одному на каждую полочку. Отлично, это легко сделать и даже секунду думать не придется, потому что есть только один способ это сделать. А раз только один, значит это электронное состояние – триплет, не является вырожденным, и ему никакого дела нет до теоремы Яна-Теллера. Чёрт! Зачем надо было головы морочить всякими отцами водородных бомб. У нас свой есть, точно не хуже, и уж точно посимпатичнее.

Так, стойте, а что если мы первый из последней пары электрон поставим на одну из полочек. А второй – спин так ноготком подковырнем (я всегда чувствовал, что спин это такой тумблерок малюсенький на электроне) и – на ту же полочку и примостим. Ой. А вторая полочка что, пустая, чем провинилась. Она ведь только по энергии такая же, а вообще это совершенно другая орбиталь, просто радикально другая, ортогональная. Значит, у нас возникает проблема, на какую полочку ставить пару. Проблема – с ума сойти, потому что ни в какой инструкции по заполнению полочек и даже в Книге Бытия никаких намеков на это нет – на какую хотите, на такую и ставьте. А от этого зависит, какая электронная структура будет у получающейся молекулы – каким будет распределение электронной плотности и так далее. О, боги, зачем вы так издеваетесь над смертными! Я не могу решить, а вдруг от этого выбора изменится всё – вся химия, вся жизнь. Вот этот страшный, экзистенциальный выбор и есть вырождение электронных состояний. Два состояния – пара на одной полочке и пара на другой – различны, но имеют одинаковую энергию. И никак невозможно решить, на какой остановиться. Обратим внимание, что так же было бы, если бы на две полочки у нас был бы только один электрон или три электрона – но это радикалы (молекулы с нечётным числом электронов), а с такими мы договорились не связываться. А вот когда электрона 4, то проблем нет – как их ни ставь в конце получается одно и то же. Поэтому у нас не было проблем с нижележащими двойными полочками.

И вот тут-то и приходит на помощь, даже на спасение теорема Яна-Теллера. Хотя спасение это тоже не сразу покажется спасением, а только на один шаг отсрочит выбор. Она говорит – да поставьте вы эту чертову пару куда хотите. Но имейте в виду – это неустойчивая структура, она не будет существовать как настоящая молекула, в минимуме потенциальной энергии. Вместо этого она немного подергается – у любой молекулы много колебательных степеней свободы – найдёт подходящую, да как исказится, использовав это движение, так чтобы новая молекула уже не имела элементов симметрии порядка выше второго и все вырожденные орбитали разошлись бы по энергии, и тогда пара с чистой совестью займет нижележащую. У каждого многоугольника будут свои способы исказиться. Поэтому займемся опять циклобутадиеном. Вот, квадрат можно превратить в прямоугольник. Умники, чёрт возьми – но вы опять нам оставляете решение на какую из полочек поставить пару. А ведь прямоугольники будут при этом разные. Потому что орбитали разные. Давайте их пометим цветом.

И ведь в этом месте в спор маститых физиков, обитающих во Вселенной, сразу встрянет химик, который скажет – и я это докажу как нефиг делать, просто пару соседних атомов помечу изотопами. Небожители на пару секунд материализуются из облаков кварк-глюонной плазмы, презрительно поморщатся и спросят – а что, разве не ясно, что это снимет вырождение? Ну и что? И какой из двух изомеров поедет вниз? Отстань, зануда, это задачка для первокурсника – скажут небожители, – окончательно дематериализовавшись. Додумаем за них. Видимо, здесь придется вспомнить еще про теорию вероятности. Если нам достанется одна-единственная молекула в состоянии такого выбора, она с равной вероятностью исказится так или иначе, а предсказать заранее как нельзя – в том и вырожденность исходного электронного состояния. А если молекул, как всегда, очень много – то часть туда, часть сюда, и поровну, насколько мы умеем считать миллионы триллионов до последней молекулы. Так, это уже какая-то осмысленная картина.

Осталось понять, почему не сработало правило Гунда и мы поставили пару на одну полочку – вместо триплета сделали синглет. А потому что нам никто не обещал, что оно сработает не для атома, а для  довольно серьёзной многоатомной молекулы с непростой структурой. Там много разных взаимодействий, которые надо учитывать, и крайне примитивный метод Хюккеля, в котором пренебрегли все, чем могли, а потом и почти всем остальным (в этот момент никакого другого выхода не было и величие Хюккеля в том, что он рискнул и получил важнейшие результаты на этом уровне) просто не может этого учитывать. Правильное решение – синглет в случае циклобутадиена, да, видимо, и всех других хюккелевских антиароматических прототипов имеет меньшую энергию чем триплет – получили только тогда, когда обрушили на эту задачу всю мощь самых современных методов квантовой химии.

Но и это еще не все. Мы выяснили, что молекула типа циклобутадиена не может существовать в виде квадрата, а искажается, превращаясь в прямоугольник. Но так-то она может существовать? Да, безусловно, и существование вполне стабильных производных это подтверждает. Но сам незамещенный циклобутадиен в матрице ровно такой, но почему не удается его разморозить? Что его так беспокоит, что старается он прореагировать хоть сам с собой? Ответ можно легко найти в такой науке как химическая кинетика. Что такое по-настоящему устойчивая молекула? Это не праздный вопрос, потому что даже двухатомная молекула устойчива только до определенных пределов, и если дать жару, обязательно развалится. У любой молукулы есть путь, обычно не один, к превращению в другие молекулы, к распаду. Каждый такой путь – реакция, у каждой реакции есть скорость, скорость зависит от энергии активации (и еще аррениусовского фактора, но здесь это не важно), чем ниже энергия активации, тем больше скорость превращения одной молекулы в другую или другие. Если энергия активации мала, значит скорость велика, не жилец молекула, глазом не успеем моргнуть и нет её, а была ли, может нам показалось. Прямоугольный циклобутадиен – это молекула, она находится в минимуме потенциальной энергии. И перед ней барьер, на вершине которого тот самый вырожденный синглет – оказывается, это не настоящая молекула, а переходное состояние между двумя прямоугольными. А по другую сторону – другой прямоугольник. А велик ли барьер? Когда применили всю мощь современных методов оценили в величину менее 10 ккал/моль. Для кинетики – это очень мало. Реакции с такими барьерами активации шустро идут даже при хороших минусах, а скорость таких реакций колоссальна. Получаем очередной приговор, – рано радовались, что удалось уйти от вырождения, ведь оказывается вас приговорили мотаться туда-сюда с бешеной скоростью всю жизнь, а у молекулы жизнь может быть велика – представьте, что ее пульнули в космос и сказали – когда доберешься вон до той галактики, есть шанс с кем-нибудь встретиться, тут всего ничего, сто миллионов световых лет, да смотри не промажь, а то до следующей остановки еще столько же, а скорость черепашья, тепловая. Впрочем, там настолько холодно, что даже такой маленький барьер, скорее всего, станет непреодолимым (я в этом не уверен, надо бы прикинуть, да лень сказки всякие так подробно разбирать – пусть её летит как хочет).

О боги, как вы жестоки – это покруче будет трудовых подвигов некоего Сизифа! Так вот в чем проблема антиароматических молекул – их вынудили вечно пытаться убежать от идеальной антиароматичности по Хюккелю, от правильного многоугольника, но убежать удается недалеко, и неумолимые законы кинетики заставляют вновь и вновь с огромной скорость повторять этот путь, и так пока не удастся найти какой-нибудь другой путь превращения. Они и находят – например, встречают другую такую же горемыку и дают 2+2-димер. Вудвард и Гоффман учат нас, что такая реакция запрещена в основном состоянии. Но слово “запрещена” не надо понимать буквально, как будто речь идет об отвратительном и смертельно ядовитом французском сыре – здесь это всего-навсего значит, что это реакция с большой энергией активации и малой скоростью. Но разве о такой чепухе кто-нибудь вспомнит, если есть возможность уйти от этого бесконечного метания. Двойные связи в прямоугольных циклобутадиенах достаточно дестабилизированы, чтобы уже большую часть этого “запретного” барьера отыграть. И тогда мы понимаем, к чему приговорили циклобутадиен с четырьмя объемистыми заместителями – колбасит его не хуже, а убежать некуда – друг в друга рогами упираемся. Давно пора принять законы о жестоком обращении с молекулами и учредить общество защитников молекул, чтобы на корню пресекать такие бесчеловечные вещи как синтез стерически затрудненных циклобутадиенов. И на пожизненное, на пожизненное без права на УДО, как те молекулы, которых вы заставляете так мучиться.

И в этом месте, наконец, мы вплотную подошли к ответу на вопрос – почему антиароматичность – это удел только небольших циклов и почти всегда счёта в 4 электрона. Да просто потому, что у таких маленьких циклов нет возможности исказиться настолько, чтобы действительно далеко уйти от хюккелевской антиароматичности. Хорошо было бы достичь хороших минимумов, желательно сделать неплоским цикл, включить в энергию активации значительные деформации, да и даже вообще нарушить сопряжение в цикле. Но для этого нужно иметь возможность больших неплоскостных искажений. Увы, в циклах 3,4,5, построенных из по определению плоских ненасыщенных фрагментов это невозможно просто по соображениям банальной геометрии – увы, молекулы до сих пор пляшут под дудку Эвклида и вынуждены солюдать законы элементарной геометрии – треугольник всегда плоский, если две плоскости имеют три общие точки не на прямой, то это одна плоскость и т.д. И в этих циклах и находятся три первые антиароматические системы Хюккеля – циклопропенильный анион, циклобутадиен, циклопентадиенильный катион. Все эти вещи известны, все искажены каждая своим способом, каждая мучается этой бесконечной изомеризацией и мечтает о покое. Но нет у них покоя. Интересно, что однажды смогли сделать рентгеноструктурный анализ тетра-трет-бутилциклобутадиена при комнатной температуре и получили правильный квадрат – но это всего лишь усреднённая структура – время регистрации дифрактограммы огромно и мы просто видим среднее для положения каждого атома. Не буду это подробно разбирать, надеюсь однажды доделать полную версию странички про ароматичность-антиароматичность и там посмотрим на приключения других беглецов от хюккелевой антиароматичности с картинками.

Начиная с цикла 6 и далее возможности убежать гораздо дальше возникают. Здесь очень показателен циклооктатетраен. Когда ему показали плоский циклооктатетраен Хюккеля и объяснили, на что это его обрекает, он просто послал все к богам, выгнул спину ванной, подкорректировал длины связей, и стал нормальным олефином, вообще без проблем и каких-то воспоминаний о том, как однажды чуть не влип в историю. Мы говорим с обидой – неароматический он.

Пусть так, зато спокойно. Именно так спокойно. Поэтому мы и называем циклобутадиен (реальный, прямоугольный) антиароматической системой, а циклооктатетраен – неароматической системой. Циклобутадиен носится вокруг этого антиароматического квадрата, а циклооктатетраен один раз от него уходит – и навсегда. Нет у циклооктатетраена-ванны изомеризации в другую ванну через антиароматический правильный октагон-вырожденный синглет. Там не только барьер огромный, но и вообще нет такого пути изомеризации. Кстати, если циклооктатетраен перевязать посредине одной простой связью получим 8-электронную систему с двумя 5-членными циклами, и ей уже особенно некуда бежатть, и это очень проблемная молекула, пентален, имеющая типично антиароматические заскоки. Так что с 8-ю электронами все-таки можно, если циклы маленькие. Видим, что геометрия здесь важнее. Цикл поменьше – циклогептатриенильный анион. То же самое, складывается, выводит одну из связей и сопряжения – становится даже вполне стабилизированным карбанионом аллильного типа, вообще ничего особенного. В 6-членном цикле должен быть дианион – это уже частица чисто гипотетическая, но по расчетам это тоже книжечка такая – два противоположных атома выходят из сопряжения, регибридизуются в тетраэдр. Вот собственно и все. Понятно, что дальше нас вообще ничего не ждет – в больших циклах и с большим счетом. Там и с ароматичностью все не так весело, а ароматичность хотя бы выгодна, а антиароматичность – это проклятие, от которого надо убежать и желательно подальше.

Итак, еще раз повторим, что такое реальная антиароматичность.

  • антиароматические молекулы по теории Хюккеля – триплетные формы сопряженных  циклов, имеющих форму правильных многоугольников и счет электронов 4n, не существуют как стабильные молекулы (триплетный бирадикал тоже молекула), нет ни одной такой реальной молекулы в основном состоянии (хотя возбуждённые формы такие и именно такие есть и это отдельная очень интересная история, но здесь мы не обсуждаем возбужденные формы).
  • реальные молекулы, удовлетворяющие критериям Хюккеля, по всей видимости, всегда представляют собой вырожденные синглеты, и из-за этого приобретают врожденную неустойчивость, подвергаясь искажению с образованием менее симметричных молекул за счет удлинения и сокращения связей, регибридизации, и прочих дозволенных искажений
  • маленькие молекулы этого типа с 3-5 атомами в цикле и 4 электронами по геометрическим причинам не могут исказиться достаточно сильно, и поэтому вынуждены с огромной скоростью самопроизвольно изомеризоваться из одной искаженной формы в другую и обратно, с   хюккелевской правильной антиароматической формой как переходным состоянием очень быстрой изомеризации – прекратить это безобразие можно только за счет реакций, нарушающих сопряжение, и все такие молекулы бешено реакционноспособны в таких реакциях, из-за этого с ними работать можно или в низкотемпературных матрицах или обвесив крупными заместителями. Поэтому мы называем такие молекулы антиароматическими несмотря на то. что единственное их занятие в жизни – как раз убежать от ненавистной антиароматичности.
  • молекулы покрупнее, с 6 и более атомами в цикле и 8-ю и более электронами очень легко искажаются гораздо сильнее, навсегда уходя от хюккелевского антиароматического состояния и никак не используя его в изомеризации; у таких молекул вообще нет никаких проблем ни с устойчивостью, ни с антиароматичностью, и они ведут себя как обычные олефины, карбокатионы, карбанионы – кто как называется, тот тем и является. Поэтому мы называем такие молекулы неароматическими.
  • поскольку химики на выдумки хитры, им иногда удается состряпать все же более крупную сопряженную молекулу с антиароматическим счетом электронов, напялив такой цикл на что-то жесткое, не дающее уворачиваться, например, на другой цикл , иногда даже ароматический. Такие молекулы есть, они всегда довольно сложны, и часто показывают какие-то признаки, напоминающие об антиароматичности. Чаще всего это глубокий цвет (цвет в длинноволновой области спектра – косвенный признак дестабилизации), антиароматические сдвиги в ЯМР, необычная реакционная способность. Это очень интересные штуки и мы их когда-нибудь обсудим.

Да и вообще, антиароматичность намного интереснее ароматичности, как яркий порок намного интереснее занудной добродетели, и это не последний текст про это. И не первый, наверное, ведь вся мировая литература только об этом и пишет, даже если пытается сделать вид, что ее очень интересует пейзаж.

Циклоалканы

Что такое циклоалканы с большими циклами - 29.01.2022
 как можно синтезировать высшие циклоалканы, в которых в состав цикла входят 20,30,40,50 и т.д. атомов углерода?

Первой моей реакцией, когда я прочитал этот вопрос было: О боги, какая тоска, это же так банально! Но немного поразмыслив, я пожалуй, скажу, что это один из самых интересных вопросов из тех, что уже задали. Интересен он прежде всего тем, что невольно касается довольно важной вещи – зачем могут понадобиться соединения с большими циклами и есть ли в них что-то особенное.

Сначала чисто формальный ответ: да, циклоалканы с большими циклами известны, и самый большой, скорее всего, был получен уже давно, в 1985 году и содержал… 288 атомов углерода (S. K. Lee, G. Wegner, Makromol. Chem. Rapid Commun. 1985, 6, 203), и по ИЮПАКу это надо бы назвать циклооктаоктаконтадиктан. С тех пор, насколько я знаю, рекорд не побит, да и трудно себе представить, кому это могло бы понадобиться, хотя это и довольно несложно сделать, но сейчас мы поймём, что большого смысла в этом нет, всё и так понятно.

А циклы меньшего размера известны вообще весьма давно. Циклы до 34, чётные, получил великий основоположник химии макроциклов и стероидов Леопольд Ружичка (швейцарский химик, хорват по происхождению; последний предвоенный нобель 1939 года, который пришлось вручать уже когда началась Вторая мировая, и нобеля Ружичке привезли с доставкой на дом, потому что ехать из Швейцарии в Швецию было уже сложно). Ружичка – ученый старой немецкой школы, что, в частности значит, что в 20-страничной статье будет одна схема реакции, а всё остальное словами. И ещё это значит, что методы будут старинные. Ружичка известен тем, что взял, наверное, самую старинную органическую реакцию – термическое разложение солей карбоновых кислот, которой ещё в начале 19 века впервые получали соединения, которые полвека спустя назовут кетонами, а тогда называли ацетонами – и решил применить её для полуения циклических кетонов с большим размером цикла. Эта реакция проста как всё старинное – берут соль кислоты с двух, трех или четырехвалентным металлом, и просто греют. У нас почему-то эту реакцию обозвали пиролитической кетонизацией, видимо, для солидности. Будем попроще и скажем, что это просто термическое разложение или, как у Ружички, сухая перегонка солей карбоновых кислот. Хотите быть круче Ружички? Ну-ну, но нобелевку у него не отберут и вам не отдадут, поэтому забудьте, ради всего хорошего, про дурацкую пиролитическую кетонизацию.

Обычно берут соли щелочноземельных металлов или железа. И получают несложные кетоны. А если берут соли дикарбоновых кислот, то получают циклические кетоны, но только 5- и 6-членные, и с небольшим выходом 7-членные. Всё, что больше, практически не получается. Ружичка в огромной серии работ перед войной сделал несколько важных вещей. Во-первых, нашёл, что если взять другие металлы, то выходы получаются лучше, и начинают образовываться и циклические кетоны с большими циклами. Сначала он основился на солях тория, а самые большие кетоны сделал из солей иттрия. Почему иттрия? Просто перебором получилось, по-другому тут не проехать. Сама реакция почти наверняка имеет свободнорадикальный характер, продукт получается при рекомбинации ацильного и алкильного радикалов, но скорее всего, настоящий механизм сложнее, хотя это трудно установить, потому что изучать реакцию, идущую в твёрдой фазе при большой температуре малореально даже сейчас, а сейчас этот старинный метод уже никому особенно не интересен. Радикалы в этой реакции, скорее всего, обруются где-то в недрах разрушающейся кристаллической решетки разлагающейся соли, превращающейся в кристаллическую решетку оксида металла, и пока они оттуда выбираются, успевают рекомбинировать внутримолекулярно. Видимо, в таких условиях эти гибкие цепочки с точками на концах как-то стеснены, связаны с образующимся оксидом металла, и это и дает эффект увеличения вероятности образования большого цикла. То, что химия там, очень возможно, совсем нетривиальная, показывает то, что побочно образуются продукты перегруппировок, а это значит, что там могут не только радикалы участвовать. Дьявольски наблюдательный и дотошный химик Ружичка – нобелевки лохам и халтурщикам не дают! – обнаружил и еще одно: в остатке после выделения основного продукта он умудрился найти небольшие количества димерного дикетона с вдвое большими циклами – радикалы рекомбинировали бимолекулярно голова-к-хвосту. Всё это получается с очень низкими выходами, а с какими тогда не указывали, хотя желающие сами могут прикинуть, разобравшись в методиках их статей, где все количества даны по весу, состав фракций точно непонятен, но, ясно, что выходы низкие и очень низкие; обычно Ружичка начинает с полутора кило исходной кислоты, а масса получившихся фракций – от грамм до десятков грамм. Собственно это не так важно, потому что больше этим методом никто пользоваться не будет, а достижения Ружички бесспорны.

И вот, этим малость допотопным методом за 10 лет Ружичка настрогал кетоны и дикетоны с циклами до 34 атомов углерода. И восстановил их, тоже по-простому, Клемменсеном в циклоалканы до 34 углеродов (циклотетратриаконтан). И всё это тщательно изучил самыми простыми способами тех времен – измерил плотности, показатели преломления, твердые – поплавил. Всё очень аккуратно, с максимумом знаков после запятой, потому что иначе различия между такими близкими соединениями не установить. И обнаружил одну важную вещь, которую с тех пор никто не опроверг – начиная с некоторого размера, приблизительно с 20-22 атомов углерода, свойства перестают значимо меняться и соединения становятся похожи. Ниже разберёмся, что это значит, и почему это так важно.

С времен Ружички появились более эффективные способы синтеза больших циклов, с помощью которых получили циклоалканы большего размера, вплоть до 288 атомов, естественно, не все подряд. Используют, как правило, один из двух методов. Сразу надо сказать, что никто не пытается получить индивидуальные чистые большие циклы в каждом синтезе – это трудно и не имеет большого смысла. Вместо этого используют реакцию, которая дает смеси продуктов с большим шагом, например, 20 атомов углерода, и это позволяет довольно легко разделить смеси продуктов на фракции, скорее всего хроматографией, потому что после где-то 40 атомов углерода летучесть становится настолько малой, что перегнать это даже в высоком вакууме невозможно. И не будем забывать, что вакуум – это когда вещества очень мало, а высокий вакуум – это когда вещества почти вообще нет, поэтому при перегонке нельзя просто использовать очень глубокий вакуум – это уже становится не перегонкой, а молекулярной возгонкой, там больше нет фазового перехода (кипения), просто индивидуальные молекулы вылетают из одной фазы и приземляются на сильно охлаждаемой поверхности – такой процесс не годится для фракционирования, если только летучести веществ в смеси не различаются на порядки. Но хроматография всегда есть, у неё много разных видов, разделить можно почти всё – одна проблема, это очень малопроизводительно. Это важно понимать, чтобы представлять одну простую вещь – получить такие соединения можно и это даже не очень сложно, но практического смысла в этом немного – если что-то даже окажется интересным,  организовать наработку в ощутимых количествах дудет очень сложно.

Какие реакции используют? В принципе, в синтезе макроциклов вообще используют самые разные реакции. Главная проблема в таких реакциях – очень малая вероятность встречи реакционных центров на концах длинной цепи, с которой конкурирует реакция тех же центров на двух цепях с образованием нециклического димера. Используют практически всегда один приём – высокое разведение, то есть берут мало исходных и много растворителя – в низкой концентрации скорость бимолекулярной реакции (образования нециклического димера) уменьшается быстрее скорости мономолекулярной реакции (циклизации) – и относительный выход макроциклизации вырастает. Только чудес не бывает – при уменьшении концентрации оба выхода падают, но выход продукта циклизации падает медленнее. Поэтому в таких реакциях и выходы в процентах всегда невелики, а уж выходы в единицах массы и вообще редко достигают граммов – чтобы получить больше понадобятся колбы или реакторы объёмами в десятки или сотни литров, а эт уже не лабораторный синтез. И конечно же, это очень дорого.

Среди конкретных реакций особенно любят химию ацетиленов, например, такую хорошо нам известную реакцию как окислительное сдваивание ацетиленов – реакцию Глазера-Эглингтона-Хея. Ацетилены хороши тем, что часть молекулы находиится в ацетиленовых фрагментах, жестких и прямых – это снижает подвижность частей молекулы и повышает вероятность встречи реакционных центров. Кроме того, скорее всего, медь сначала собирает ацетилены в своей координационной сфере, и когда происходит само сдваивание, оба фрагмента уже сближены. Именно так получили тот самый рекордный 288-углеродный цикл. Сначала из небольших кусочков сшивали линейные молекулы, причем каждый ход отбирали димер, иногда ещё и тример, а все остальное выбрасывали, потому что разделять это непросто. Реакции делали в приличной концентрации, чтобы в основном получались бимолекулярные продукты, а не циклизация.

Дальше выделенные ацетилены пускали в ту же реакцию, только при большом разведении – на 2 грамма исходного брали больше 2.5 литров растворителей пиридина и эфира, чтобы получить несколько десятков милиграмм продукта циклизации, но это вполне приличный для таких реакций выход – около 5-6%. Дальше продукты просто гидрировали.

Ещё один очень популярный способ делать большие циклы – это каталитический метатезис олефинов. Метатезис мы кратко разбираем в конце курса, и там в основном говорим про достижения этой реакции после открытия специальных селективных катализаторов Граббса и Шрока. Такой метатезис чрезвычайно активно применяют для синтеза не очень больших макроциклов не более 30 атомов углерода, а дальше он не очень хорошо работает, да и не так уж это нужно. Такой селективный метатезис применяют к циклизации, когда на длинной цепочке на концах висят винильные группы. Но когда иногда хотят быстро настрогать циклов побольше, применяют более простой вариант метатезиса, известный уже с 1970-х когда берут доступный циклоалкен (а доступны и в больших количествах циклы с 8 и 12 атомами углерода – это циклоолигомеры бутадиена) и добавляют простой катализатор метатезиса, а это обычно какие-то предшественники простых карбеновых комплексов молибдена или вольфрама, в этом случае через некоторое время образуется равновесная смесь возможных продуктов метатезиса, а из циклоалкена это в основном димерные, тримерные, тетрамерные циклы. Смесь разделяют и метатезис повторяют с продуктами первого метатезиса. Так довольно быстро можно наработать весьма приличные количества больших циклоалкенов или циклоалканов (после гидрирования). Безусловно, чудес не бывает, и все это равновесные смеси, и там много побочных, например, линейных олигомеров, выходы невелики, но так можно вполне наработать граммы или даже десятки граммов

В общем, делаем вывод, что никакой проблемы в получении циклоалканов, циклоалкенов, а значит и много чего ещё нет. То есть проблема, конечно, была бы, если бы эти соединения реально кому-нибудь понадобились бы не в исследовательских, а в практически применимых количествах. Но это маловероятно, потому что, как оказалось, большие циклоалканы – довольно банальные вещества.

Зачем они могли бы реально понадобиться? Ну, например, действительно для того, с чем связал свой вопрос его автор – с ротаксанами и катенанами. Не будем про это пока ничего, просто заметим, что все такие любопытные штуки становятся возможными, когда внутрь одного цикла можно что-нибудь засунуть. То есть внутри цикла должно быть место для другой молекулы, хотя бы не очень большой. В хорошо знакомые нам циклы – от трёх до восьмичленных – ровно ничего засунуть нельзя, там нет места, атомы имеют размер. Мы знаем всякие меры размера атомов от ковалентных до ван-дер-ваальсовых радиусов. Для того, чтобы понять, есть ли место рядом с молекулой или внутри молекулы, нужны именно последние. Они не такие маленькие, если в структуре их показать, то мы увидим, что молекулы это не какие-то проволочные каркасики, а такие довольно упитанные хрюшки и продукты их переработки – колбасы разной степени толщины вплоть до знаменитой болонской мортаделлы (запрещена в Российской федерации).

И вот, после 10 атомов углерода внутри циклов возникает свободное место, и его становится всё больше, и среди циклов до 20 атомов углерода мы знаем много примеров соединений, которые используются как раз как макроциклы для того, чтобы внутрь что-нибудь засовывать – достаточно вспомнить хотя бы краун-эфиры. Почему внутри появляется место? Чтобы это понять получше пришлось бы как следует разобраться в такой науке как конформационный анализ. На страничке про стереохимию нежестких молекул я попытался эти вещи обсудить хотя бы поверхностно, и тут надо просто это попробовать применить. Мы знаем несколько вещей: а) что насыщенные цепочки гибкие; б) что в них происходит заторможенное вращение вокруг простых связей: в) что это вращение связывает между собой конформеры; г) что каждая простая связь стремится попасть к конформер с минимумом энергии, и что если таких связей много, то каждая будет стремиться это сделать; д) что если у атомов углерода с каждой стороны двойной связи только одна следующая связь идет не на атом водорода, то такой фрагмент предпочтет анти-конформацию, а не гош-конформацию.

Хорошо, когда цепочка нормальная нециклическая, то этого легко достичь и наилучшей конформацией всей цепочки является прямой зигзаг, где по всем связям достигнута анти-конформация. И там же мы обсудили то, что в жидкости из-за теплового движения, верх берет не энергия, а энтропия, и цепочки извиваются, зигзаг ломается, несколько атомов переходят в гош-конформации, и всё это так и кишит. Но если раствор или жидкий алкан медленно и аккуратно охлаждать, он закристаллизуется, и наилучшая конформация зигзаг выморозится из всего множества чуть менее выгодных конформаций, и в кристалле мы увидим эти зигзаги. Это проверяли экспериментально, и обнаружили что это верно даже для весьма длинных алканов, но начиная с некоторой уже очень большой длинны даже в кристалле берет верх энтропия и возникает разупорядоченность, потому что цепочки складываются в складки на отдельных гош атомах. В какой-то момент путем расчетов даже выяснили, что лучше всего этой цели соответстует поворот, состоящий из гош-гош-анти-гош-гош последовательности. Так ведут себя нормальные алканы.

А вот если у нас цикл, то в цикле мы не можем так просто по связям использовать анти-конформации. Цикл надо замкнуть, а анти-конформация разводит атомы на концах на максимальное расстояние. Мы пока не изучали конформаций циклоалканов, но то, что циклогексан это кресло знают нынче все. Кресло – это гош-гош-гош-гош-гош-гош, один гош и ничего кроме гоша. Кресло циклогексана считается наилучшим среди конформаций всех циклоалканов (имеются в виду не очень большие циклоалканы, до 10-12 атомов), но мы уже видим, что в нем есть большой изъян – оно всё гош, а гош имеет вклад гош-отталкивания, но в циклогексане зато нет других всяких гадостей, и это идеал среди обычных циклов. Да и по-другому его всё равно не построишь. Быстренько попрёмся вверх по размеру цикла, пока вообще без картинок и расшифровки – и увидим, что как с увеличением размера цикла некоторые связи получат возможность встать в анти-конформацию, но очень долго число таких связей будет мало, и в молекулах, в конформациях алициклов преобладают гоши – надо же цикл замыкать, на это дано не так много атомов, а цикл замыкать умеют только гоши. Всплакнём, скажем как это несправедливо, но нет худа без добра – и большого-пребольшого добра: гоши раздвигают атомы создают мягкий поворот к замыканию цикла, и чередуясь с редкими анти-связями дают циклу размер – он становится похож на большое кольцо, только такое жамканое, потому что связи не в плоскости лежат, а ходят вверх-вниз. Вот это те самые кольца, которые мы называем словом краун, корона, и в которые запихиваем катионы калия, и которые нахлобучиваем венком из колючей проволоки на катионы цезия. Блеск! Возможности! Комплексы гость-хозяин, ротаксаны, катенаны. Сразу скажем, что такие циклы можно строить не только из sp3-атомов, но если туда засунуть несколько sp2 или sp-атомов, то они шире раздвигают ту часть кольца, в которой сидят, и можно получить кольца еще побольше с дырой пошире. Но мы тут обсуждаем циклоалканы, и дошли до момента, а что будет если дальше увеличивать размер кольца.

А просходит вот что. При увеличении количества атомов, все большее их количество может принять выгодную анти конфигурацию. Когда их становится достаточно много, выигрыш от такой конформации становится существенным. Когда это происходит? Это можно приблизительно прикинуть, если понять, что цикл все равно надо замыкать, а для этого нужно минимум два полных поворота на 360 градусов. А лучший поворот в насыщенной цепочке мы уже знаем – это гош-гош-анти-гош-гош, итого пять атомов, а поскольку поворота нужно два, то десять, и между двумя такими поворотами можео вставить две цепочки-зигзаг, ну а чтобы это было ощутимо в таких цепочках должно быть хотя бы по несколько атомов, ну хоть четыре-пять. Итого выходим на число 20, с которого цикл должен стремиться выстроиться именно так. Именно в районе этого числа атомов в цикле еще Ружичка обнаружил то, что свойства выходят на плато – начиная с таких циклов все становится одинаковым. И это было подтверждено гораздо позже и в расчетах, в моделировании конформаций методами молекулярной механики, а потом и квантовой химии. А для типичного такого циклоалкана однажды умудрились сделать рентгеноструктурный анализ (H.F.Kay, B.A.Newman, Acta Crystallogr.,Sect.B:Struct.Crystallogr.Cryst.Chem. 1968, 24, 615 – код структуры в базе CCDC – CTTCON) – это очень непросто, так как получить хороший кристалл для таких легкоплавких, смахивающих скоре на воск соединений непросто, но и не невозможно, если руки у экспериментаторов приделаны правильным способом. Вот что получилось.

Красивая штука. Кто бы мог подумать, что большой циклоалкан может так красиво сложиться. Но это строго обусловлено энергетикой – это самая выгодная конформация. Цикл огромный, и казалось бы, в нём должна быть чёртова уйма конформаций. Не самых выгодных – конечно много, но самая выгодная вот она. Мы, конечно, должны понять, что поскольку атомы одинаковые, им трудно вручить предписание о том, что велено такому быть первым гошем в повороте, такому вторым гошем, такому – анти в повороте, остальным дать вольную на встраивание в анти-зигзаг. В кристалле уж каждая молекула как замёрзнет, так и замёрзнет; кого застанет злая судьба на роли второго гоша в левом повороте, тому так и быть. Но в жидкости все это придет в движение, но главным движением будет такая велосипедная цепь – повороты будут перемещаться синхронно со скольжением зигзага, хотя конечно же особенно при повышении температуры эта двойная колбасень начнет извиваться, ломаться, выворачиваться – больше атомов смогут побывать гошами, организовав извивы цепи. Но вот что важно – в наилучшей конформации два зигзага подходят очень близко друг к другу и зазор там минимальный – в него не поместится даже самый малый атом. Это отлично видно, если навернуть ван-дер-ваальсовы шарики на атомы. Нет больше дыры в середине макроцикла, а есть такая узкая щель, куда и пальца не просунешь, прищемит. И в растворе будет ровно это, хоть вся колбасень и придет в движение, но все равно все конформации будут похожи на эту. Вывод совершенно парадоксальный – в больших насыщенных циклах, начиная где-то с 20-22 атомов дыра посредине цикла не увеличивается, а сжимается, конформационное поведение становится совершенно однообразным и таким и сохраняется. А когда цикл становится уж совсем огромным, сильно больше 100 атомов, энтропия берет своё и эта штука ломается еще раз поворотами и складывается в такой садовый шланг, и в таком положении продолжает извиваться за счет непрерывного перемещения поворотов – и больше места внутри не становится. Такие очень большие циклы ведут себя очень похоже на очень длинные нециклические алканы.

Итого, вопрос привел нас к довольно интересным вещам – во-первых, оказалось, что большие молекулы делать можно, и это не обязательно смеси, полимеры со статистическим распределением компонентов. Но особенно большого интереса они не представляют, потому что они ведут себя очень похоже, никакого интересного интерьера не появляется, и зачем тогда мучения, ведь общий закон химии суров – чем больше цикл, тем меньше выход. И к тому, что и в таких огромных молекулах нет никакого хаоса, конформации – великая вещь,и в борьбе энергии с энтропией обретают молекулы свою форму, иногда весьма затейливую.

Соединения азота

Реакции Лёйкарта-Валлаха и Эшвайлера-Кларка - 19.03.2022
Вопрос: можно ли в реакции Лейкарта-Уоллоха заменить формамид на ДМФА или его замещенные аналогии? А в реакции Эшвейлера-Кларка формальдегид на какое-нибудь другое карбонильное соединение, чтобы вместо метила получить амин с другими заместителями? Есть ли способы повесить лишь одну метильную группу?

Реакция Лёйкарта или Лёйкарта-Валлаха – исторически первый метод восстановительного аминирования. И мы знаем, как важны для синтеза аминов реакции восстановительного аминирования, важнее нет ничего. Поэтому открытие Рудольфа Лёйкарта (или Лейкарта, но правильно Лёйкарта, Leuckart), что бензальдегид реагирует при нагревании с формамидом или формиатом аммония с образованием бензиламина, ди- и трибензиламинов, трудно переоценить – с этого и начинается химия восстановительного аминирования. Сам Лёйкарт до конца исследование не довел, и вторая работа была опубликована в 1890 году, уже после его ранней смерти. Дальше и прямо сразу в большой серии работ в 1891-1905 годах реакцию развил и довел до препаративного уровня Отто Валлах, мощный немецкий химик с большим списком достижений в синтезе и химии терпенов.

В современном синтезе реакция Лёйкарта-Валлаха уже скорее анахронизм, чем полезный препаративный метод. У нас есть гораздо более мягкие и селективные методы восстановительного аминирования, которые мы и используем и всячески рекомендуем как методы первого выбора. Реакция Лёйкарта-Валлаха имеет очень низкую селективность, требует жёстких условий, потому что с разумной скоростью идёт только при сильном нагревании, в некоторых случаях такой режим предполагает герметичную аппаратуру – в маленьких количествах это толстостенные запаянные трубки, работать в которых современные химики давно разучились, да и найти заготовки непросто. А вот метод Эшвайлера-Кларка для метилирования аминов весьма полезен и сейчас, и рекомендуется для этой цели потому что обычно не дает четвертичного аммония, образования которого почти невозможно исключить при заместительном метилировании иодистым метилом или метилтозилатом. Можно заметить, что в совсем современной химии опять стали популярны простые методы, не использующие сложных реагентов, производных переходных металлов, так называемые атом-экономичные. И к реакции Лёйкарта-Валлаха опять обратились и стали пытаться избавить её от недостатков. В конце коротко расскажу о работах в этой области.

Рудольф Лёйкарт – самый первый, тот, кто открыл реакцию, все остальные поодиночке вносили какие-то улучшения и изменения. Совсем молодой человек, проживший очень короткую жизнь, но оставивший аж две именные реакции, работал с такими монстрами ранней органической химии как Адольф фон Байер и Виктор Мейер. Сразу после 35-го дня рождения с ним приключилась ужасная история – он поехал в родительский дом в Лейпциге на троицкие каникулы немного отдохнуть и упал с балкона, сильно поломался, разбил голову и через несколько дней скончался, не приходя в сознание. По всей видимости, он просто не выдержал нагрузки, работая рядом с великими и видимо пытаясь добиться таких же достижений; переутомился, попал в депрессию и сорвался. Но не исключено и то, что свою роль сыграло и то,  что ранние химики вообще не соблюдали никаких предосторожностей в работе, в лабораториях не было никакой вентиляции кроме естественной, а Лёйкарт работал с разными аминами и сернистыми соединениями, среди которых много токсичных и биологически активных веществ; так что не исключено и какое-то отравление, ухудшение здоровья, в котором он не мог признаться, так как надо было работать как лошади; знакомые и родственники потом вспоминали, что молодой учёный стал замкнут и искал уединения. Печальная история. Лёйкарт, судя по опубликованным работам, мог стать одним из крупнейших органиков второй половины 19 века. И поучительная – в науке надо работать много, иначе точно ничего не выйдет, но если чувствуете, что темп вам не по силам, лучше займитесь чем-нибудь попроще. Жизнь одна, и наукой не органичивается; наука, что в 19 веке, что сейчас штука довольно жестокая, испытывающая на прочность без сентиментов. Лёйкарт хоть в историю химии попал, а сейчас можно вообще не за понюшку табака пропасть, если не повезёт и неправильно распорядитесь своими ресурсами.

Отто Валлах, самый знаменитый из этих четырех. Именно Валлах, а не Уоллох. Валлах – немец с еврейскими корнями, фамилия Валлах весьма распространена среди евреев восточной и центральной Европы. Отто Валлах – нобелевский лауреат 1910 года, один из основоположников химии терпенов. Ему повезло прожить свою длинную и очень плодотворную жизнь до прихода к власти нацистов, он умер в 1931 году, в возрасте 84 лет, прямо накануне. В 1933 почти немедленно после прихода к власти нацисты выгнали из университетов всех ученых хоть с минимальным еврейским следом в родословной, в том числе и всех нобелевских лауреатов, упомянем только такие великие фигуры в истории химии и химической промышленности как Габер и Вильштеттер, а за евреями быстро последовали и люди левых взглядов да и просто не проявлявшие достаточного рвения в прославлении режима. Так что Валлаху гарантированно досталась бы та же судьба, проживи он несколько лет больше, а узнать на старости лет долгой и полной достижений жизни, что ты изгой и враг народа, невероятно тяжело. В короткий период между 1933 и 1939, когда выживших уже стали просто убивать всеми способами, непосредственно жизни почти ничего не угрожало и можно было легко эмигрировать в Швейцарию, Англию, Швецию, но большинство таких изгнанных очень быстро умирали сами, не выдержав травли и унижения. Унижения легко переносят люди пустые и никчёмные, которые легко приспосабливаются к любым обстоятельствам. Но люди гордые, по настоящему заслуженные, ничего кроме славы и пользы своей стране не приносившие, не могут перенести такого предательства. Им бы не торопиться, пожить немного ещё, чтобы увидеть как всю дрянь смывает в канализацию истории, а справедливость торжествует. Увы, когда случается такая трагедия, что твоя страна погружается в пучину тирании и чванливой тупости, многим кажется что это надолго, если не навсегда.

Вильгельм Эшвайлер, довольно скромный немецкий химик рубежа 19-20 веков, более ничем примечательным не прославившийся. Ханс Кларк, английский несмотря на немецкое имя химик 20 века, точнее биохимик, довольно крупный, и в органическую химию его занесло чисто для решения одной практической задачи.

 Реакция Лёйкарта-Валлаха

Реакция альдегида или кетона с источником амино-группы (обычно это ион аммония или формамид) и восстановителем, муравьиной кислотой. Добавлять муравьиную кислоту, причём в избытке придумал как раз Валлах, и это оказалось очень важной модификацией, позволившей сильно снизить температуру реакции до вполне пристойных 150-160°С, в то время как с формамидом или формиатом аммония, который при нагревании тоже в основном переходит в формамид, приходилось многие часы держать более 200°С. Муравьиная кислота еще сильно снижает реакции осмоления за счет альдольной конденсации, так как создает слабокислую среду, исключающую основный катализ конденсации, но недостаточную для кислотного. И это стандартная методика, пригодная в большинстве случаев, и с ароматическими и с алифатическими альдегидами или кетонами. Важно, чтобы альдегид или кетон не были слишком летучими, поэтому этот метод вообще не применяют для соединений с числом атомов углерода меньше 5. Формиат аммония используют чаще формамида,и обычно с лучшими результатами, и если готового формиата аммония нет, просто в избыток муравьиной кислоты добавляют карбонат аммония (напомню, что под “карбонатом аммония” понимают смесь кислого карбоната аммония и карбамата аммония, потму что такой соли как нейтральный карбонат аммония быть просто не может так как основность карбонат-иона достаточна для депротонирования иона аммония).

Очень важно то, что селективность реакции невелика и в ней образуются из альдегидов смеси первичных, вторичных и третичных аминов даже если мы берем значительный избыток аммиачного азота над альдегидом. Из кетонов тоже образуются смеси моно и дизамещённых аминов. Если сами соберетесь что-то делать по этой реакции, обязательно ищите конкретную методику, которую кто-то уже отладил так, чтобы получалось в основном что-то конкретное. И поэтому же я строго не рекомендую пользоваться этой реакцией при решении задач. Ведь мы уходим от заместительных методов к восстановительному аминированию именно для того, чтобы иметь большую селективность, но в реакции Лёйкарта-Валлаха селективность не лучше, чем в замещении, а часто и хуже, потому что контролировать процесс, идущий в вязкой плохо перемешиваемой жидкости при температуре за 150 грудусов очень трудно. Поэтому я оставлю этот текст в ответах на вопросы и не буду переносить его на страничку методов. И ещё нужно обязательно напрячь здравый смысл, чтобы оценить, нет ли в структуре исходного карбонильного соединения каких-то групп, не имеющих шансов выжить при многочасовом нагревании с источником нуклеофильного азота. Сопряженные еноны и енали, например, сразу надо не подпускать даже на пушечный выстрел. Впрочем для этого типа соединений и с другими реакциями восстановительного аминирования проблем немало.

Механизм реакции вполне понятен и без специального изучения. Карбонильное соединение и источник аминного азота в условиях реакции образуют имин, который и восстанавливается гидридным переносом от формиат-иона. Формиат – очень хорошо известный восстановитель. отдающий электрофилу свой атом водорода с парой электронов, и аддукт сразу захватывает воду. А вода в такой жаркой жиже откуда? Воды всегда полно, и в муравьиной кислоте, и в солях аммония, и в формамиде, она и выделяется в реакциях, и поскольку реакцию ведут или в закрытой системе или в открытой, но с обратным холодильником, она никуда не уходит.  Формиат превращается или в углекислоту, или в гидрокарбонат, который связывает аммиак, образуя карбамат, и карбамат аммония частично возгоняется из смеси, забивая обратный холодильник – эта особенность реакции Лёйкарта-Валлаха всегда всех сильно раздражает, отчасти с ней можно бороться, если брать побольше муравьиной кислоты, но и это не всегда помогает, поэтому приходится делать вантуз из подручных материалов и время от времени прочищать засор в холодильнике, иначе его окончательно забьёт и вышибет из колбы. И за это тоже эту реакцию недолюбливают. Ещё иногда кроме амина образуется амид муравьиной кислоты, потому что или образующийся амид формилируется муравьиной кислотой, или формамид работает как нуклеофил вместо аммиака. В таких случаях продукт еще приходится гидролизовать нагреванием с разбавленной кислотой. Ещё один очевидный вопрос – как можно писать аммиак в такой горячей смеси – он же улетит. Частично улетит, но обычно и формиат аммония и формамид берут в избытке, а диссоциация происходит медленно, и аммиак успевает вступать в реакцию.

Можно ли в реакции использовать другие амины или источники других аминов? Можно, конечно, но так делали довольно редко, а в современной химии тем более никогда. Вместо формамида иногда используют диметилформамид, и это даёт диметиламино-группу. В принципе, эта реакция даже довольно селективна, и дает единственный продукт, но делать ее настолько заморочно – это многочасовое нагревание, обычно с отгонкой воды, а иногда и образующегося амина, что современным химикам, не привыкшим к многочасовому стоянию рядом с пышущей жаром тягой, отойти нельзя, такие подвиги не кажутся привлекательными, хоть в этом и есть некоторая винтажная романтика – почувствуйте себя Лёйкартом, только с балкона не прыгайте.

Метод Эшвайлера-Кларка

Этот метод является по сути просто частным случаем реакции Лёйкарта-Валлаха, но появился и был дальше разработан совершенно автономно. В фундаментальной статье Кларка работы Лёйкарта и Валлаха не упоминаются вовсе. Всё потому что прототип был другой. В первой и совершенно проходной статье Эшвайлера метиламины образовывались при реакции аминов с избытком формальдегида, в этой реакции явно сам формальдегид, точнее, его аминали были донорами гидрида, но это плохие доноры гидрида и реакция в этом виде оказалась неудачной. Немного позже французский химик Соммле опубликовал очень удобный метод получения триметиламина нагреванием формальдегида, формиата аммония и муравьиной кислоты. Ну – найдите хоть одно отличие от реакции Лёйкарта-Валлаха. Но так бывает – открыли заново и не заметили.

Ну вот Кларк с сотрудниками в 1933 и понял, что это готовый метод метилирования аминов и доказал это экспериментально. Реакцию делают очень просто – берут прямо водный раствор формальдегида, формалин, добавляют амин и 4-5-кратный избыток муравьиной кислоты и просто кипятят несколько часов с обратным холодильником. Эта реакция намного удобнее оригинальной реакции Лёйкарта-Валлаха, потому что греют фактически водный раствор, поэтому температура реакционной смеси не сильно отличается от 100°С. И она очень удобна тем, что если амин первичный, получите диметиламино-группу (нужно взять 2 эквивалента формальдегида с небольшим избытком), а если вторичный – то монометиламино-производное. Реакция практически не дает четвертичных аммониевых солей, за что ее особенно любят в отличие от реакции аминов с иодистым метилом. Единственно, что нельзя сделать – ввести одну метильную группу в первичный амин – даже если взять один эквивалент формальдегида получите смесь монометил, диметил-, и непрреагировавшего амина, которую разделить, конечно, можно, но никто в здравом уме делать этого не будет. В остальном выходы обычно отличные, реакция намного быстрее реакций Лёйкарт-Валлаха несмотря на меньшую температуру – сказывается очень высокая реакционная способность формальдегида. Поэтому в отличие от настоящей реакции Лёйкарта-Валлаха, этот метод очень рекомендуется использовать для метилирования аминов.

 Современные версии реакции Лёйкарта-Валлаха

Реакция Лёйкарта-Валлаха в её оригинальном виде безусловно анахронизм в современной химии. Но у неё есть особенности, которые могут дать ей вторую жизнь. В совсем современной химии возникли новые задачи, и многие задачи стали пересматриваться. Современная химия, достигнув выдающихся успехов в селективности методов, вдруг озаботилась более практическими вещами, в частности, экономичностью, воздействием на окружающую среду, и всем остальным в этом стиле по очень простой причине: всё больше синтезов приходится делать в масштабах не лабораторных, а производственных, так как современной технологии требуются всё больше сложных органических соединений. И тогда вдруг еще недавно великие достижения в том же катализе комплексами переходных металлов становятся не очень-то и достижениями – такие методы очень дороги, требуют вспомогательных производств катализаторов, создают большое количество токсичных отходом и так далее. И исследователи опять стали смотреть на многие классические, чисто органические методы, и стараться найти в них скрытые резервы реакционной способности – ведь мы сейчас гораздо лучше понимаем, как происходят реакции и где стоит искать существенный прогресс.

И вот за последние годы мы имеем несколько статей, в которых   явно реанимируют химию Лёйкарта-Валлаха – восстановительное аминирование с помощью производных муравьиной кислоты. Сама эта химия очень хороша именно в современном смысле – крайне простые реагенты, мало отходов, всё в основном летучая органика, которую легко утилизовать и даже использовать повторно – если реакция использует избыток таких реагентов, просто рециклизуйте непрореагировавшую часть. Внимание стали уделять упрощению системы, и по возможности каталитическому способу активации. В качестве реагента большинство таких работ предлагают формамиды, диметилформамид или другие амиды муравьиной кислоты, они же N-формиламины. То, что формамиды сами по себе могут вызвать восстановительное аминирование знал ещё сам Лёйкарт – он с этого и начинал, но тогда не понимали как идут реакции и не знали как увеличит реакционную способность – а реакции с формамидами требовали очень жестких условий. Валлах решил эту проблему, добавив много муравьиной кислоты, тем самым разведя функции реагентов: муравьиная кислота восстанавливает, формамид или амин дают нуклеофил. И это стало классикой, но современным требования удовлетворять перестало, потому что всё равно жесткие условия, длительное сильное нагревание ограничивают диапазон реакции и вообще выглядят как-то слишком винтажно. Очень важно еще и то, что классическая реакция Лёйкарта-Валлаха уж очень тёплая и ламповая – там буквально с каждым отдельным случаем возились старые химики, каждая методика хранит тепло рук и старинных газовых горелок, в каждом случае нужно строго следовать методике, в каком порядке что прибавлять, как греть, как выделять продукты. Это очень мило, но для современной химии не годится – современные методы должны быть максимально унифицированы и просты по выполнению – ведь нет больше тех химиков, которые десятым чувством чувствовали, что происходит в колбах и относились к веществам как к живым существам со своим характером и капризами.

Осовременивать метод принялись стандартным для современной химии способом – поиском каталитической активации с одновременным упрощением состава реакционной смеси и расширением диапазона. Как оказалось, формамиды отлично активируются кислотами, Льюиса или Бренстеда. Точнее скажем так, реакция карбонильных соединений с третичными формамидами ускоряется в присутствии кислот, и тогда формамиды и берут на себя обе функции – и восстановителя, гидридного переносчика, и источника аминной части.

Первым в этом ряду был иранский профессор Шарок Саба, работающий в США (D.O’Connor, A.Lauria, S.P.Bondi, S.Saba Tetrahedron Lett. 2011, 52, 129). Метод у него получился издевательски простой – нагревайте альдегид или кетон с формиатом аммония и вторичным амином, но используя толуол для непрерывного удаления воды с помощью обычной техники водоотделения с насадкой Дина-Старка. Метод,  прямо скажем, во-первых, странноватый – непонятно, почему мы не получаем просто первичный амин из аммония. Скорее всего, это имеет объяснение – при нагревании добавленный амин быстро вытесняет летучий аммиак, и дальше реакция идет уже без аммония, но фактически с формиатом добавленного амина. И для современной химии даже такое усложнение, как использование азеотропной отгонки воды, нежелательно. Поэтому метод фурора не произвёл.

Китайские исследователи сообщали (L. Yang, J. Lin, L. Kang, W. Zhou and D.-Y. Ma, Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 485), что кислоты Льюиса катализируют реакцию альдегидов и кетонов с диметилформамидом и другими формамидамию Лучшей кислотой Льюиса оказался ацетат цинка, Реакция идет в присутствии воды, но при хорошем нагревании, таком же как в классической реакции Лёйкарта-Валлаха, и очень длительном. Если честно, ума не приложу, в чём достижения этой работы, потому что отличия от самых первых работ Лёйкарта минимальные, видимо, добавление ацетеата цинка даёт возможность немного снизить температуру. Эта работа довольно ярко показывает, что в современной химии помимо огромных достижений и прорывов продолжает накапливаться в общем-то всякая второразрядная туфта, крайне слабо отличающаяся от химии 19 века, но красиво обставленная пафосными речами про катализ, устойчивое развитие и прочие дежурные примочки. Единственный полезный результат этой работы, на мой взгляд, явная демонстрация того, откуда берется водород для восстановления, что и было сделано с помощью дейтерированного ДМФА.

Вьетнамский профессор Т.В.Нгуен, работающий в Австралии (вот так устроена современная наука – полный Вавилон) с сотрудниками  (T. V. Nguyen et al,  Chem. Commun., 2020, 56, 1-4) нашел, что не только ДМФА, но и самые разные формамиды отлично реагируют с альдегидами и кетонами при условии активации сильной кислотой, трифторметансульфоновой, в каталитическом количестве 10 мольных процента, особенно если реакцию вести в очень модном современном растворителе гексафторизопропаноле (HFIP), отличном доноре водородной связи. Протонная кислота активирует формамид и делает его переносчиком гидрида. Так и хочется нарисовать что-то внутримолекулярное, но не будем увлекаться.

Формамиды очень легко получить формилированием вторичных аминов этилформиатом (реакция переамидирования сложных эфиров) и авторы работы догадались совместить. Так получился метод, в котором идет восстановительное аминирование карбонильных соединений вторичным амином в растворе этилформиата.

Ждите ещё подобных работ. Скоро в ход пойдут картофельные очистки, а реакции станут делать в помойном ведре, но в очень-очень маленьком, как у Дюймовочки. Одна проблема с этой современной химией – её никто не пробовал в реальных синтезах в нормальной колбе, а не в блоке крошечных пузырёчечков с прямым вводом реакционной смеси в хромато-масс-спектрометр. Может работает, а может нет. Выглядит довольно привлекательно.

Разное

Реакция Михаэлиса-Арбузова - 25.02.22
можете тогда, пожалуйста, вкратце (или не совсем) рассказать про реакцию Арбузова, зачем она нужна кроме как для дальнейшего использования в реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса; если этот процесс термодинамический, может ли побочно при присоединении триалкилфосфита к RX от фосфора отвалиться алкоксильный фрагмент с получением трехвалентного фосфора и дальнейшими нуклеофильными превращениями (иначе говоря, почему (RO)3R’P+ X- вроде как стабилен и его можно выделить, хотя может это и отдельный вопрос, не знаю)? Почему для этой реакции обычно берут какие-то галогенпроизводные (бром, хлор, а можно ли взять тозилат, например)? И немного в сторону (не обижусь, если не ответите, просто интересно): работает ли похожая реакция Перкова с производными карбоновых кислот, например, со сложными эфирами (иначе говоря, почему триэтилфосфит с этил хлорацетатом дает продукт реакции Арбузова, а не продукт реакции Перкова или что-то еще сложнее, типа (RO)2P(=O)-C(=O)-CH2Cl) )?

Написал наконец про Арбузова. Получилось немало, поэтому завожу новый раздел в меню -Разное- и выкладываю там целую страницу про эту реакцию, основы химии фосфора, и много вокруг.