Ответы
Алканы, алкены, алкины, диены
Присоединение по Харашу к ацетиленам - 14.01.2022
Это интересный и непростой вопрос. Ответ на него можно разделить на две части: да, химия такая есть; нет, использовать её пока не получается, хотя не исключено, что в будущем её всё-таки кто-нибудь приручит, но пока ещё, насколько я знаю, никто не пробовал.
Напомню, о чём речь. При присоединении HBr к олефинам иногда наблюдается так называемый эффект Хараша – присоединение идёт против правила Марковникова. Эффект ярко проявляется только для терминальных монозамещённых алкенов (алкенов-1, моноалкилэтиленов), зато уж у них проявляется так ярко, что становится проблемой как раз найти условия присоединения по Марковникову, потому что даже следы перекисей в олефинах, а от этих следов чрезвычайно трудно избавиться, переключают присоединение в свободнорадикальное, антимарковниковское. Но а) эффект не наблюдается или наблюдается очень слабо для всех остальных олефинов: б) наблюдается только для реакций в малополярных средах, а присоединение в полярных средах или в присутствии катализаторов, кислот Льюиса всегда идет чисто как электрофильное, по Марковникову, и никакие следы перекисей на это не влияют. Присоединение по Харашу в алкилэтиленах хорошо известно, досконально изучено, и даже иногда применяется в практических синтезах, хотя и редко.
Вот и возникает вопрос, а что там у алкинов – проявляется ли у них, хотя бы у таких же алкилацетиленов, эффект Хараша, и если проявляется, используют ли его в реальной практике. Сразу можно сказать, что этот эффект упоминается как минимум в одном популярном учебнике и даже с некими подробностями, а также очень кратко в нескольких обзорах по присоединению к кратным связям. К сожалению, настолько кратко, что понять, насколько это существенный эффект понять трудно. Попробуем тем не менее.
Сначала напомню общие вещи.
Поскольку тройная связь, как мы знаем, штука весьма богатая энергией, дестабилизированная, то присоединение к тройной связи почти всегда выгодно (у реакций отрицательная и часто большая ΔHº и ΔGº), но скорости таких реакций при этом могут быть невелики, если в механизме присоединения получается очень богатый энергией интермедиат. Когда мы сравниваем присоединение к алкенам и алкинам, всегда нужно иметь в виду две вещи:
- тройную связь сломать выгоднее, чем двойную, потому что тройная связь относительно более дестабилизирована, чем двойная, и намного;
- но если мы хотим узнать, наколько быстро (относительно) идет та или иная реакция присоединения, нужно сравнить то, что получается сразу после присоединения, а это может быть карбанион, если присоединился нуклеофил; радикал – если радикал; карбокатион или мостиковый ион – если электрофил. Или сразу конечный продукт, если присоединение согласованное.
Поэтому ацетилены легче олефинов (с теми же или близкими заместителями – никогда не забывайте про заместители и не пытайтесь сравнивать несравнимое!) вступают в реакции
- нуклеофильного присоединения (винильные карбанионы обычно стабильнее алкильных)
- присоединения по согласованным механизмам, например, гидроборирования, но не только – в органике пруд пруди согласованных механизмов и реакций.
Ацетилены тяжелее олефинов вступают в реакции электрофильного присоединения, если образуется мостиковый ион. Винильный (он же открытый) карбокатион в присоединении к ацетиленам, кажется, вообще никогда не образуется, потому что это чрезвычайно невыгодно.
Химия радикального присоединения к алкинам, как ни странно, очень плохо изучена, поэтому приходится использовать скудную и разрозненную информацию. В радикальном присоединении ацетилены, из общих соображений, должны быть вполне реакционноспособны, но, видимо, менее реакционноспособны, чем сравнимые олефины. Винильные радикалы менее устойчивы, чем алкильные, и хотя разница не так велика, но она добавляет заметный вклад в энергию активации первой стадии реакции, и не может не сказаться на скорости реакции. Но если не сравнивать с олефинами, а брать сами ацетилены, то радикальное присоединение должно быть для них выражено. Должны мы, по идее, видеть и свободнорадикальное присоединение HBr. Из этого, по идее, должно следовать, что это очень полезная реакция, и её все пользуются. Смотрим всякие препаративные руководства, многотомные Синтезы органических препаратов и Органические реакции, где собрана вся практически полезная органическая химия – и не находим ни одного примера свободнорадикального гидробромирования алкинов. А реакция при этом упоминается.Кажется, что-то пошло не так, и давно. Попробуем разобраться.
Наc ждёт крайняя скудность информации. И её же некоторая противоречивость. Важно понять, что реакции ацетилена и ацетиленов с галогенами исследовали, потому что это путь к практически полезным веществам, винилгалоганидам и полигалогеналканам, так что считать, что этим просто мало занимались было бы глупо. Занимались, исследовали. Ну и где всё это?
Что точно известно. Во-первых, мы должны понимать, что присоединение по Харашу вылезает на первый план и успешно конкурирует и даже забивает обычное электрофильное, только если это последнее достаточно медленно. Во ровно поэтому у олефинов это и проявляется только на моноземещенных алкенах и только в малополярных средах. Донорные заместители и полярные среды стабилизируют карбокатионы и несимметричные мостиковые ионы, основные интермедиаты электрофильного присоединения, и в таких случаях конкурировать с электрофильным присоединением у свободнорадикального не получается. Но по этой логике алкины должны быть просто великолепными кандидатами на эффект Хараша, потому что электрофильное присоединение галогеноводородов (ограничимся HBr, потому что ни для HCl, ни для HI свободнорадикальное присоединение не работает в принципе) к ацетиленам – медленная реакция. Не относительно медленная, а просто даже очень медленная. Понятно почему – при этом должен был бы получаться винильный катион, а это просто безобразно невыгодно. Без катализа обычно солями ртути эти реакции идут очень плохо и просто не используются, хотя просто так HBr всё же присоединяется, но – долго и только если созданы огромные концентрации реагентов, реакцию если и делают, то без растворителя, именно чтобы получить максимум возможной концентрации.
При этом, давно и хорошо известно, что в присутствии перекисей алкилацетилены гораздо быстрее реагируют с HBr, и собственно Хараш это первый и исследовал в 1935 году (M. S. Kharasch, J. G. McNab, M. C. McNab J. Am. Chem. Soc. 1935, 57, 2463) – как только он открыл перекисный эффект в присоединении HBr к олефинам, совершенно естественно было попробовать и ацетилены. Вот он и попробовал на самом простом алкилацетилене. И сразу выяснил, что крайне трудно остановиться на моноприсоединении, и это естественно – галогеноводороды присоединяются к алкенам быстрее, чем к алкинам в электрофильной реакции, а в радикальной, видимо, скорости может и различаются но не сильно, поэтому по мере расходования исходного обязательно будет вовлекаться в реакцию и продукт первого присоединения. Поэтому Хараш решил присоединять до упора, и вот что выяснил. Слово “выяснил” тут будет довольно неуместно, потому что скорее надо сказать, что запутал – статья так криво написана, что ее не смогли понять даже следующие исследователи, которые год спустя решили перепроверить работу Хараша, но не смогли этого сделать, потому что не поняли, что именно надо проверять. Но у меня для вас нет другой химии, давайте разбираться в этой. Я специально решил все это изложить в таком виде, чтобы было понятно, что в химии во многих уголках до сих пор царит совершенный бардак, который в своё время развели знаменитые химики, и это никого не волнует, но важно это понимать, чтобы иметь представление о том, чем можно пользоваться, а чем нет. Хараш делал реакции так: брал метилацетилен, замораживал его на вакуумной линии до -78°, намораживал туда сухой HBr, он при этой температуре жидкий до соотношения 1:2 и оставлял на 4 дня при комнатной температуре. В разные опыты добавляли либо ингибиторы радикальных реакций типа дифениламина, либо перекись. Надо ещё заметить, что в качестве перекиси Хараш обожал использовать аскаридол, – это такое соединение, выделенное из мексиканского растения, известного как трава Богородицы или иезуитский чай – природная перекись, которую в старой медицине использовали как средство, выгоняющее глистов (откуда и название), пока не выяснилось, что это сильный канцероген, пусть лучше будут глисты. Ещё раз – на 4 дня при комнатной температуре. Столько времени нужно для завершения реакции. Небыстрая реакция. В статье еще написано, что реакционную смесь с пероксидом месили не при -78, а при -40, но это не температуры реакции, как часто думали те, кто ссылался на эту статью после, а температура смешения, что неудивительно, так как надо было смешать два газообразных при н.у. вещества; в реакции не использовали раcтворителя. И вот что вышло:
Ну и как это можно понять? Во-первых, электрофильное присоединение – медленная реакция, идёт как положено. Вторая реакция – присоединение к винилбромиду тоже медленная. Чисто электрофильная реакция дает первый продукт, дважды марковниковский. Добавление перекиси полностью изменяет направление. Это может означать только одно – включается свободнорадикальный механизм и эта реакция намного быстрее электрофильной. Если бы это было не так, получалась бы смесь, но у Хараша в статье написано, что выходы по обоим путям количественные. А почему второй бром идет на другой углерод? Предположим, что это тоже свободнорадикальное присоединение, как ни странно, свободнорадикальные реакции довольно чувствительны к стерике, и атом брома не может подобраться к атому водорода на том же углероде, где уже сидит бром. Впоследствии это полностью подтвердится.
Итак, первый вывод: сам Хараш показал, что терминальные алкилацетилены (на примере метилацетилена, но позволим себе обобщить) ведут себя в реакции с HBr в присутствии перекисей точно так же как терминальные олефины: включается свободнорадикальный механизм присоединения, образуется антимарковниковский продукт, и эта реакция намного быстрее обычной электрофильной.
Осталось всё таки добиться, чтобы можно было присоединять не два, а один моль HBr, потому что продукт двух присоединений – совершенно банальное соединение, которое проще получить присоединением брома к алкену. И кроме того нужно разобраться в разных важных деталях.
За это дело берётся другой известный исследователь, Ньюланд (C.A.Young, R.R.Vogt, J.A.Nieuwland. J. Am. Chem. Soc., 1936, 58, 1806). Это тот самый, кто открыл реакцию димеризации ацетилена в винилацетилен в присутствии странного комплекса одновалентной меди, то есть тоже интересную, но малополезную реакцию. Ньюланд по следам Хараша исследовал алкилацетилены и нашел, что при стоянии они, как и олефины, тоже образуют немаленькие количества перекисей, и если взять алкилацетилен “из банки с полки”, то там можно найти до 1% гидроперекисей. Это неудивительно, пропаргильные радикалы тоже стабилизированы, хотя и не так хорошо как аллильные, потому что граничные структуры разные и та, которая алленильная, вносит меньший вклад в стабилизацию, чем две одинаковые аллильные.
Ньюланд взял гексин из банки, определил там содержание гидроперекиси, получилось около полпроцента, и просто булькал через алкин сухой HBr при охлаждении смеси льдом, как только отбулькал (тогда не мелочились и реакции ставили грамм на сто сразу), сразу перегнал и определил продукты. Прям как в нашем практикуме – вакуумная перегонка, показатели преломления, всё вот это, и никаких спектров и прочих радостей тогда просто не было. Результат – довольно хорошо получился 1-бромгексен-1 (неизвестный диастереомер) и чуть-чуть 1,2-дибромгексана. А когда от перекиси отчистились, реакция страшно замедлилась, и при 15 грудусах булькать пришлось полдня, при этом получился 2-бромгексен и 2,2-дибромгексан. Результат вполне подтверждает наблюдения Хараша с метилацетиленом. Но и говорит, что продукт присоединения против Марковникова одного моля HBr можно получить препаративно. И даже средство от глистов можно не использовать. И еще говорит, что в присутствии перекиси реакция действительно намного быстрее, чем в отсутствие.
Единственная существенная разница – ацетилены намного легче отчистить от перекиси, чем алкены, точнее, для переключения реакции в режим Хараша нужно у ацетиленов немаленькое количество перекиси, около полпроцента, и даже несложная процедура очистки уничтожает эффект перекиси. У алкенов этот эффект проявляется уже при следовых количествах перекиси, и добиться такой чистоты алкена необычайно трудно – во множестве экспериментов даже вроде бы тщательно отчищенные от перекиси алкены все равно давали Хараша, и с этим была связана очень забавная перебранка в литературе, когда разные умники пытались опровергнуть Хараша, рассказывая как они тщательно чистили свои алкены, а все равно получался продукт против Марковникова, и даже теории строили весьма комические, почему Хараш не прав. Сели в лужу все, Хараш был прав и есть прав. Даже когда описание экспериментов у Хараша кажется простоватым, можете быть уверены, что всё многократно перепроверено, и комар носа не подточит, и если определяли состав только по показателю преломления, будьте уверены, что опыты воспроизводили пока показатель не сходился в 4-м знаке. Рефрактометры, естественно, были отлично настроены и отъюстированы ежедневно и давали резкую границу свет-тень толщиной в волос – не тот металлолом, который стоит у нас в практикумах. Вот Хараш как-то умудрялся очиститься от перекисей там, где другие исследователи позорно проваливались.
Итак, идёт всего-то 1936 год, где-то разворачивает массовые репрессии товарищ Ежов, а где-то Ньюланд с сотрудниками подтверждают то. что для алкилацетиленов тоже работает эффект Хараша и получаются продукты гидробромирования против Марковникова. Вроде все красиво, можно пользоваться. Но – мы пока не знаем, какой диастереомер образуется и стереоселективна ли эта реакция. Мы как-то привыкли не пренебрегать этим в реакциях образования двойной связи. Увы, в 1936 это еще было очень непросто сделать, особенно если в молекуле нет функциональных групп. Поэтому пришлось подождать.
В 1958 году Скелл и Аллен сделали исследование (P.S.Skell, R.G.Allen J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5997), отголоски которого в очень искаженном виде попали в один популярный учебник. Они опять взяли метилацетилен и подвергли его свободнорадикальному присоединению HBr при низкой температуре, -78º. При такой температуре никакое химическое инициирование не работает, так как ни один инициатор просто не распадется на радикалы. Поэтому инициировали фотохимически, и поскольку HBr – бесцветное вещество, инициировать пришлось ультрафиолетовой лампой (не чисто УФ, а лампой для загара, которая дает мягкий ультрафиолет на границе с видимым). Не самая безупречная тактика, таким излучением легко вызвать и другие реакции, но облучали быстро при сильном охлаждении, поэтому можно считать, что кроме инициирования ничего другого не происходит. И получили смесь моно и бис-аддукта (70/30), и для моноаддукта определили стереоизомер – оказался практически чистым цисом. Цисом? Почему? А стерика? Тогда надо понять, как выглядит радикал, участвующий в реакции. Присоединение атома брома может дать два диастереомерных винильных радикала, цис и транс (считаем по метилу и брому). Очевидно, что продукт при минусах получается из цис-радикала. Поскольку реакция отрыва атома водорода радикалов обычно считается очень быстрой, соотношение продуктов должно отражать равновесные концентрации двух форм радикала. Осталось понять две вещи: а) почему цис устойчивее транса; б) насколько быстро работает это равновесие.
На мой взгляд, цис устойчивее транса за счет гиперконъюгации. Когда мы сравниваем две похожие частицы, мы должны понять, чем они различаются и на одной чашке весов положить всё, что дестабилизирует, а на другую всё, что стабилизирует. И посмотреть, что перетянет и насколько. Надо понимать, что в цис-радикале цис-расположение метила и брома никуда не делось, и это дестабилизирующее взаимодействие. В транс-радикале этого нет. Дальше, в обоих есть стабилизирующее взаимодействие – гиперконъюгация с метилом, но это одно и то же и там и там. Но у цис-радикала есть еще гиперконъюгация с СН-связью рядом, а гиперконъюгация максимальна, если взаимодействующие орбитали лежат в одной плоскости и направлены в одну сторону, и это ровно тот самый случай. Значит этот стабилизирующий вклад гиперконъюгации в цис-радикале перевешивает дестабилизирующее цис-взаимодействие метила и брома. Мы уже как-то в теме про стереохимию нежестких молекул обсуждали, какая разница в энергиях (для изомеров близкой структуры можно пренебречь энтропией) нужна для того, чтобы в равновесной смеси преобладал более выгодный компонент. Грубо, на глазок, пары килокалорий на моль хватит, чтобы пр -78 градусах преимущество стало сильно больше 95% минимум (перестраховываюсь). Хорошо, гиперконъюгация спокойно даст и больше, так что смело можем взять и 99%, а это близко к чистому продукту, точно как у авторов той статьи.
Вот и отлично. Итак, на этот момент мы знаем, что в терминальных алкинах а) работает эффект Хараша; б) даже в чём-то удобнее, чем в алкенах, потому что здесь его легче выключить, если не надобен; в) в качестве бонуса еще и стереохимия чистая. Правда никак не удается избавиться от весьма дурацкого двойного аддукта, но это не большая беда, монобром от диброма отделит перегонкой даже иной ударник вводного концентра, а уж после пары настоящих задач в практикуме это вообще не проблема.
Но те же Скелл и Аллен тут же показали, что стоит сделать реакцию при комнатной температуре или небольших минусах, стререоселективность летит к черту – получается смесь цис и транс уже со сравнимыми выходами (цис все равно преобладает). Увы, оказывается в условиях этой реакции что-то заставляет продукты изомеризоваться. У этих авторов про то почему это происходит написан совершенный вздор, а я думаю, что дело проще – в условиях свободнорадикальной реакции никак не избежать образования небольшого количества молекулярного брома, просто за счет рекомбинации радикалов. А галогены отлично изомеризуют алкены просто за счет обратимого присоединения-отщепления.
А что там еще про винильные радикалы, раз мы уж сюда залезли. Такие радикалы образуются при свободнорадикальном присоединении всяких радикалов к алкинам. А реакций таких известно немало, и гидробромирование далеко не единственная реакция. Даже такая простая реакция как хлорирование хлором очень легко переключается в свободнорадикальный режим и светом и перекисями, потому что электрофильное хлорирование тоже очень медленная реакция. Есть ещё целый воз более современных реакций, в которых к тройным связям присоединяются радикалы, производные от фосфора, серы, селена, теллура. Почти всегда наблюдается преимущественно продукт, соответствующий цис-радикалу, то есть продукт анти-присоединения, что очень похоже на то, что наюлюдается в гидробромировании, например:
Иными словами, это вполне общее явление. Но главное в этом то, что винильные радикалы довольно легко изомеризуются. В этом их отличие от винильных анионов, которые полностью сохраняют конфигурацию, и это позволяет отлично использовать винильные литий и магний-органические соединения с полным сохранением стереохимии. Радикалы намного легче выворачиваются и в реальности находятся в очень быстром равновесии цис-транс, причём барьер инверсии совсем маленький, несколько ккал/моль, так что состав продуктов реакции просто соответствует соотношению цис и транс-радикала в этом равновесии. Такая изомеризация называется инверсией, и проходит через sp-гибридный радикал, скорее всего как переходное состояние, сопровождаяь регибридизацией.
AdE2 и AdE3 механизмы присоединения - 16.01.2022
Если я правильно понял, речь в вопросе идёт не про все вообще реакции электрофильного присоединения, а про кислотно-катализируемые реакции типа гидрогалогенирования, гидратации, присоединения протонных кислот. Ограничимся пока этим.
Дано: некий олефин, к которому надо приделать в электрофильном присоединении нечто, имеющее вид HY, где Y – некоторый нуклеофил. Возможны в первом приближении два пути реакции. В первом к олефину сначала присоединяется протон – то есть олефин ведет себя как основание Бренстеда-Лоури, образуется карбокатион, который забирает из реакционной смеси нуклеофил. Частично забирает, частично с ним происходят всякие гадкие вещи – перегруппировки, или вместо нужного нуклеофмла он хватает всякую дрянь, потому что карбокатион, как нам хорошо известно, совершенно неселективен, и для него нет хороших и плохих нуклеофилов, а есть просто нуклеофилы – какой встретит с тем и соединится. К тому же, этот механизм в чистом виде должен быть совершенно нестереоселективен – давать смесь син- и анти-присоединения. Это механизм, который обычно называют бимолекулярным потому что в скоростьопределяющей стадии происходит как раз протонирование, скорость которого зависит от концентрации кислоты (или в более общем случае от кислотности, которая все равно связана с концентрацией кислоты).
С чистым двухстадийным механизмом всегда были сложности: например, перегруппировка осуществлялась только частично, не так как в других способах генерации того же карбокатиона. Или проявлялась хоть и частичная, но вполне выраженная, обычно анти-стреоселективность. Такие вещи обычно пытаются объяснить малым временем жизни карбокатиона, очень быстрой второй стадией, тем, что в момент протонирования, больше вероятность того, что нуклеофил окажется с противоположной стороны от протонирующей кислоты, сопряженное основание которой экранирует подход. И прочей беллетристикой. В химии много таких, довольно смешных оправданий того, что красивая картинка механизма в действительности здорово глючит. Обычно какое-то время исследователи пытаются как-то все это примирить, потом деньги на гранте кончаются, на то же больше не дают, и про проблему забывают. Так устроена реальная наука, не ждите от неё кристально ясных теорий, каждая буква которых подтверждена сотнями железобетонных экспериментальных доказательств.
Во втором, олефин встречает несколько молекул HY, которые то ли совсем не разделились на ионы, то ли разделились, но остались в виде тесных ионных пар, слипшихся в более крупный агрегат. Олефин, тем не менее, умудряется прореагировать со всем этим мотком молекул, да так, что карбокатион не образуется, а сразу происходит согласованное перераспределение связей и получается продукт реакции без образования промежуточных частиц по дороге. Это согласованный механизм, с более высокими кинетическими порядками по кислоте, отражающими средний размер агрегатов. Это может быть и три, и четыре, и часто даже что-то дробное и переменное, но есть негласная конвенция на это плевать и обозначать это AdE3. Потому что если не плевать, то получается совсем невразумительная история, можно написать два десятка статей и даже книжку, но понять, что из этого следует не сможет всё равно никто. Бывают и другие формулировки механизма с увеличенной молекулярностью по электрофилу – дополнительные молекулы помогают отходу аниона после протонирования, но все равно вторая стадия наступает быстро, стадий не разделяются и воспринимаются как единый согласованный, хотя и сильно несинхронный процесс.
Важно, что в этом механизме перегруппировок и прочих гадостей от карбокатиона вообще не ждут, а стереохимия очень близка к чистому анти-присоединению. В этом механизме беллетристики ещё больше, и глючит он тоже славно – в первую очередь тем, что и перегруппировки случаются, хотя, по крайней мере, точно не в той степени как в настоящем стадийном механизме. Молекулярность может быть более трёх, и очень легко изменяется даже при небольшом изменении условаий. Но это легко объяснить сильной несинхронностью. Нормальных людей ещё очень раздражают эти картинки беспорядочно роящихся вокруг олефина молекул кислоты, но во-первых, это действительно легко объяснить тем, что эти молекулы действительно агрегированы – олефин просто с ходу въехал в один такой агрегат, ну и там идут разборки, заканчивающиеся продуктом реакции. Во-вторых, в современной химии такие пути реакции стали моделирвоать квантово-химическими расчетами и получаются вполне убедительные доказательства, что такое реально может соответствовать пути с наименьшей энергией.
Как понять, какой механизм у конкретной реакции? Надо выразиться точнее: какой механизм я ожидаю, считаю наиболее вероятным. Потому что реакция пойдёт, если пойдёт, по тому механизму, который сама выберет, а выберет она путь наименьшей энергии. Реакции – очень ленивые ребята, никогда не полезут в гору, если есть обход. Причем это такая классическая, дистиллированная, патологическая, тупая лень. Умная лень – это когда мы бы долго изучали карту, просуммировали бы все усилия по пути, сравнили бы каждый пень по обеим дорогам, и выбрали бы именно самый рациональный маршрут. Но молекулы так не действуют – они видят только самый ближний холмик на пути и попрутся туда, даже если за этим холмиком следующим препятствием окажется Эверест. И тогда, если предыдущая стадия оказалась обратима, можно вернуться и попробовать другой путь. А если нет – до свидания, сидите там, куда попали по дурости, разглядывайте этот Эверест, говорят, красивый. Любая реакция – это такое путешествие из исходных в конечные, путешествие может быть или совсем коротким – заберись вон на тот холмик, и с ветерком вниз. Это согласованный механизм. А может быть есть путь длиннее, даже намного длиннее, но холмики по дороге все чуть пониже, тогда нам повезло, и проедем по всем этим кочкам куда надо. Это стадийный механизм с одним или несколькими интермедиатами.
Как обычно в органической химии, вероятность направления реакции по тому или иному механизму зависит от совокупности факторов. Здесь мы тоже можем составить такие приоритеты, например, взяв именно стадийный AdE2 механизм как ожидаемый. Это неслучайно, потому что потребностям реальной препаративной химии соответствует именно этот механизм, как более управляемый, дающий более быстрые реакции. Проблемы с побочными (перегруппировками, олигомеризацией, низкой стереоселективностью) решаются в рамках каждой конкретной реакции. Или не решаются, но тогда от реакци просто отказываются, и подбирают другой путь синтеза, благо сейчас методов очень много и есть из чего выбрать. Толковый синтетик тем и отличается от бестолкового, что всегда готов к проблемам на любой стадии, и сразу представляет, как будет их обходить.
- первое и самое главное – если первым интермедиатом является достаточно стабилизированный карбокатион (третичный или содержащий мезомерные доноры), реакция почти наверняка выберет путь через карбокатион; если карбокатион недостаточно стабилизирован (вторичный), вопросы остаются
- второй по важности фактор – кислотность реагента или, точнее, среды. Сильные кислоты будут пытаться сделать карбокатион, даже если он недостаточно стабилизирован. Обычно это приводит к перегруппировкам, если такие есть и рядом с вторичным одной перегруппировкой можно попасть в третичный.
- кислотный катализ – можно рассматривать просто как дополнение к фактору кислотности. Если самой присоединяющейся кислоте не хватает кислотности, очень часто добавляют кислоты Льюиса или сильные протонные кислоты, или нечто твердое, обладающее поверхностной кислотностью, типа силикагеля.
- третий по важности фактор – полярность и сольватирующая способность среды, этот фактор сильно играет в пользу карбокатионного пути, и точно играет против согласованного, потому что полярная среда обычно разрушает агрегаты молекул; не дает молекулам собраться в шайки, которые сообща нападают на бедный олефин.
Поэтому, например, этилен или трифторметилэтилен просто не имеют шансов реагировать по AdE2 ни в какой системе, потому что первичных или дестабилизированных акцепторами карбокатионов просто не бывает – это гипотетические частицы с огромной энергией.
Простые алкены, протонирование которых должно дать крайне неустойчивый, но всё же мыслимый вторичный карбокатион будут реагировать в согласованном механизме, но их легко можно принудить к стадийному, например, использовав сильную кислоту, или катализ кислотой Льюиса. Так обычно и делают. Проблема с перегруппировкой очень сильно мешает, когда есть возможность за один прыжок перегруппироваться в третичный или стабилизированный по-другому карбокатион. Если такого нет, то присоединение идет довольно чисто и часто используется.
Разветвленные алкены или алкены, образующие стабилизированные карбокатионы будут почти всегда реагировать в стадийном механизме даже в малополярной среде. Перегруппировки и прочие радости почти гарантированы, если, конечно, для них есть возможности в структуре.
И последнее. В реальной химии редко бывают чистые и всем ожиданиям соответствующие механизмы. Классические механизмы всегда формулируют и доказывают для специально подобранных модельных систем. Но знать и понимать классические механизмы важно для того, чтобы понимать наши ожидания в конкретных реакциях. Это экономит массу времени и помогает не делать глупых реакций. Если бы мы до сих пор не разбирались в механизмах и делали все наобум как в 19 веке, большинство органической химии оставалось бы химией осмоления.
Ацетилен-алленовая перегруппировка - 23.12.2022
Вместо ответа я решил поподробнее рассмотреть ацетилен-алленовую перегруппировку, поскольку всё, что про это пишут в учебниках, мне кажется довольно неудовлетворительным и часто запутывающим дело. Это очень интересная реакция, которая заодно много говорит о том, как устроены равновесия изомеризации, а одно из применений этой реакции – ацетиленовый зиппер – вообще без сомнения одно из самых эффектных превращений в синтезе 20-го века (сейчас таких фокусов уже стало очень много, но начиналось всё именно оттуда). Получилась отдельная страница.
Нуклеофильное присоединение к ацетилену - 3.10.2023
Если на конкретных примерах, то почему можно присоединять, например, спирты к алкинам? Ведь у алкинов тройная связь, где достаточно высокая электронная плотность, а у спиртов – неполноценные пары электронов на кислороде, тоже “концентрация минуса” большая. Как спирту удается прорваться через этот “тор” из двух пи-орбиталей двойной связи, а не оттолкнуться от нее?
Ацетилен действительно присоединяет нуклеофилы. В этом месте лучше это не обобщать на любые алкины. Проблема в том, что эти реакции идут в довольно жёстких услвоиях в присутствии сильных оснований, и в таких условиях неизбежна ацетилен-алленовая перегруппировка, в тех случаях, когда есть альфа-протоны, конечно. То есть мы сразу убираем из рассмотрения почти все алифатические алкины. Если таких протонов нет, то реакции возможны, но понятно, что это будут частные случаи. А вот реакции самого ацетилена хорошо изучены и даже имеют применение – даже можно сказать так, что это едва ли не единственные промышленные реакции ацетилена, которые применялись и до сих пор применяются, потому что там образуются ценные вещества, а хороших альтернатив нет.
Лучше всего известны реакции спиртов.
Эти реакции открыл еще в 1920-х сам Вальтер Реппе, гениальный химик на службе у дьявола, и это было еще в те годы, когда он работал честно и ничего не придумывал, как пошло с того момента, когда он стал работать на нацистскую Германию и увлёкся очковтирательством в колоссальных масштабах – пожалуй, ему стоит отдать мировую премию за жульничество в науке, поставленное на промышленные рельсы. Хохма в том, что это очень способствовало тому, что во время войны в Германии так и не смогли реализовать несколько очень важных с военной точки зрения процессов, в частности, так и не получили нормальный способ получения бутадиена и каучука. Да здравствуют жулики! Но с присоединением нуклеофилов все было нормально, поэтому эти процессы до сих пор и используются, потому что им почти невозможно найти хорошую замену, а продукты – виниловые эфиры, винилпирролидон, винилсульфиды нужны в больших количествах.
Спирты присоединяются к ацетилену в весьма жёстких условиях – это не лабораторный, а именно промышленный метод. В процессе Реппе используют раствор KOH в соответствующем спирте, его подают сверху в колонну синтеза, наполненную каким-нибудь стеклянным барахлом (просто битыми трубками или чем-нибудь специально сделанным, типа бусин, колечек и т.п.) и под давлением подают ацетилен, обычно разбавленный азотом. Такой способ снижает взрывчатость ацетилена под давлением, а когда он попадает в колонну, в основном уже растворяется в спирте, в газовой фазе остается в основном азот, а растворенный ацетилен не опасен. Реакции идут при температурах более 120°, обычно 140-160°. Но реакции экзотермичны, и часть тепла приходится отводить, чтобы не было перегрева, но это проблемы проектирования реакторов. В лаборатории (обычной, не промышленной) повторить это не просто трудно, а почти невозможно – взлетите на воздух почти с гарантией.
Итак, мы видим, что реакции требуют жестких условий – нагревания, давления. Выходы кстати невелики, но с этим поступают очень просто – ацетилен снизу реактора отбирают и подают обратно, так за много проходов достигают неплохой производительности. Что всё это значит? Значит, что у реакции маленькая константа скорости, а следовательно высокий барьер активации. Это очень важное наблюдение, потому что оно непосредственно относится к теме вопроса. Сначала только разберем саму реакцию. Очевидно, что сами спирты – очень слабые нуклеофилы и они к ацетилену не присоединяются. К тройной связи присоединяется алкоксид – намного более сильный нуклеофил. Алкоксид образуется в смеси за счет обратимого депротонирования щёлочью. Мы знаем, что гидроксид-иод – более слабое основание, чем алкоксиды, но разница pK там не более двух единиц, поэтому небольшая равновесная концентрация алкоксида в смеси есть. Она и присоединяется, а образующийся винильный карбанион это уже очень сильное основание, которое моментально депротонирует следующие молекулы спирта. Гидроксид поэтому это катализатор реакции. Тем не менее, обычно его берут немало, просто потому что из-за разницы в основностях иначе не получится заметной концентрации алкоксида в начале реакции.
Теперь разберёмся, почему алкоксид присоединяется к ацетилену, но не присоединяется к этилену и другим обычным алкенам (но присоединяется к электронодефицитным алкенам, но это отдельная история). Учимся заодно корректно мыслить в химии.
Тезис 1. Если алкоксид это нуклеофил, то то, с чем он реагирует это электрофил.
В этой конкретной реакции электрофил. В другой он может быть и нуклеофилом. Например, в реакции с бромом ацетилен это нуклеофил, потому что бром это электрофил. Ничто заранее не задано. Есть соединения, которые обычно бывают нуклеофилами или электрофилами. И есть такие, которые могут быть и тем, и другим, в зависимости от того, с чем реагируют.
Молекула может быть электрофилом, если в какой-то конкретной реакции смещение электронной плотности может предоставить вакантную орбиталь для нуклеофила, и это может быть хотя бы относительно выгодно. Вот, уже хорошо, потому что мы понимаем, что при взаимодействии нуклеофила и тройной связи, происходит смещение электронной плотности на дальний атом углерода – образуется винильный карбанион. Винильные карбанионы относительно выгодны, потому что атом углерода в sp2-гибридном состоянии лучше воспринимает лишнюю электронную плотность. Мы это обсуждали.
Здесь, как и всегда в химии, очень важно слово “относительно”. Относительно чего? Например, двойной связи в этилене. Она проявляет намного меньшую электрофильность в реакциях с нуклеофилами, и не реагирует с алкоксидами. Почему? Одну причину мы видим – потому что смещение электронной плотности и образование карбаниона – а здесь это будет sp3-гидридный алкильный карбанион, намного менее выгодно.
Тезис 2. Размер, то есть сила, имеет значение.
Для того чтобы ацетилен стал электрофилом, нужен достаточно сильный нуклеофил. Со спиртами ацетилен не реагирует – слабоваты как нуклеофилы. А с алкоксидами реагирует – уже посильнее нуклеофилы, хорошо, но чтобы реакция шла с разумной скоростью, нужно нагревание и веьма сильное. Обратим внимание ещё и на то, что с гидроксид-ионом тоже не реагирует, в такой реакции получился бы виниловый спирт, который немедленно перегруппировался бы в ацетальдегид, немедленно вступивший бы в самоконденсацию, но ничего этого не наблюдается. Гидроксида ведь в смеси точно больше, чем алкоксида, но гидроксид – более слабый нуклеофил. А если еще сильнее взять нуклеофил? Тем лучше, но не перестарайтесь, потому что мы знаем проблему (ещё нет, но скоро узнаем) – более сильные нуклеофилы очень даже запросто могут оказаться очень сильными основаниями, и тогда вместо присоединения они будут депротонировать ацетилен.
И с этиленом этот фокус тоже работает. Только для этилена со сдвигом в сторону более сильных нуклеофилов. С этиленом не реагируют ни спирты, ни алкоксиды, даже в жестких условиях. Но, например, карбанионы, а это очень сильные нуклеофилы – реагируют. Бутиллитий или метиллитий отлично присоединяются к этилену, при этом получается новый карбанион (сами нарисуйте), он присоединяется к следующей молекуле этилена, и так далее – это называется анионной полимеризацией, и это чрезвычайно важная реакция в истории полимеризации и заодно и металлоорганических соединений.
Тезис 3. В химии важно всё и нельзя абсолютизировать что-то одно.
Ответ на вопрос: Как же ацетилен может взаимодействовать с алкоксидом, там же везде избыток электронной плотности, она же отталкивается? – прост. Это только одно из взаимодействий. Оно действительно плохое, хотя и не нужно преувеличивать. Молекула ацетилена практически неполярна, там есть очень маленькие заряды из-за слабой полярности связей C-H, но поскольку молекула симметрична, там даже диполя нет. Поэтому чистая электростатика здесь дает ничтожный вклад, и даже скорее хороший, потому что есть еще и такая вещь как поляризация, а она всегда выгодная. Но это очень слабо. Проблема с отталкиванием электронных пар скорее имеет не электростатическую, а квантовую природу – это из-за принципа Паули, весьма неприятная штука, которая заставляет электроны в одинаковых квантовых состояниях на пространственно близких атомах очень сильно нервничать, потому что они категорически не хотят оказаться в одной области пространства. И мы бы имели огромные проблемы, если бы просто попытались вколотить отрицательно заряженный атом в ацетилен. Например, взяли бы атом неона, дали бы ему еще один электрон (это нестабильно, но на секунду забудем) и со всей дури стали бы его вколачивать. Ничего бы у нас не вышло – возникла бы колоссальная сила отталкивания.
Но в нашем случае при приближении алкоксида начинается перестройка связей, электронная плотность смещается, меняются квантовые состояния электронов. И вместо отталкивания, возникают силы, отвечающие за ковалентные взаимодействия. Можно, например, на это дело посмотреть так. Нуклеофил это пара на ВЗМО. Электрофил это низшая свободная орбиталь. Для ацетилена это одна из двух разрыхляющих орбиталей π-связей. И здесь ещё один момент. Вы писали про то, что плотность у ацетилена это тор. Это не совсем так, а точнее, это хорошая картинка для изолированной молекулы ацетилена – когда невозможно различить направления, кроме одного – оси молекулы. Тогда вы не можете сказать, куда тычут р-орбитали и представляете поэтому пи-плотность бочкой. Но как только к ацетилену подъезжает другая молекула или ион, разница направлений сразу возникает: одно – это направление подхода, второе – перпендикулярное к нему. Умно выражаясь, это значит, что снимается вырождение орбиталей. И мы имеем полное право рисовать обычные восьмерки. И отделить одну π-связь от другой. Вот что у нас выйдет, если мы попробуем представить себе, сильно упрощая всякие детали, что происходит с важными орбиталями при присоединении нуклеофила и образовании винильного карбаниона. Поскольку мы нуклеофил определяем однозначно, от нуклеофила нам нужна высшая занятая, и для атомов с неподеленной парой это очень просто – гибридная орбиталь (мы во втором периоде!) на атоме с отрицательным зарядом. Ацетилен в этой реакции – электрофил, значит нам нужна нижняя свободная, и это разрыхляющая π-орбиталь. Комбинируем и смотрим. Видим, что основное взаимодействие НСМО-ВЗМО порождает связывающую орбиталь новой сигма-связи C-O. Но в процессе не остается неизменной и бывшая низшая занятая ацетилена – она, как видим, локализуется на втором углероде как гибридная орбиталь, несущая пару, то есть карбанион (реально там все немного сложнее, нужно добавить антисвязывающую на связи С-О, и это будет изображать гиперконъюгацию и стабилизацию карбаниона, но это не очень важные захламляющие детали). Из этой картинки мы очень ясно видим, что происходит и почему ацетилен – электрофил: потому что его НСМО способно принять электронную плотность от нуклеофила и создать связывающую орбиталь новой связи. Оказывается, именно это в свою очередь вызывает превращение ВЗМО ацетилена в несвязывающую с парой карбаниона, то есть то самое смещение электронной плотности. Очень хорошо – мы просто посмотрели на проблему с двух сторон и убедились, что что в лоб, что по лбу, всё работает.
Примечание:
В этой картинке многих смущает, почему ВЗМО нуклеофила оказалось выше НСМО ацетилена. Во-первых, эта картинка просто схематически показвает только как комбинируются и превращаются орбитали в ходе реакции, и мы вообще не интересуемся конкретными энргиями орбиталей. Во-вторых, если бы даже захотели, это ничего бы не дало, потому что сами величины энергий орбиталей очень сильно зависят от огромного количества факторов, включая метод расчета, базис и так далее, так что без особенных преувеличений можно считать эти величина произвольными и не имеющими никакого собственного смысла. Смысл имеют только разницы в энергии орбиталей в рамках одной молекулы или связанного комплекса молекул, то есть если бы мы захотели нарисовать такую картинку с некоторым количественным смыслом, пришлось бы делать расчет не отдельно ацетилена и отдельно иона алкоксида, а сначала связать их в предреакционный комплекс (а такие не всегда удается найти на координате реакции) или сразу в переходное состояние, но это никак бы нам не дало ничего нового, кроме большой мороки. Поэтому не ищите в этой картинке ничего, кроме очень приблизительной качественной картины просходящего с электронной структурой.
Почему ацетилен с этой точки зрения является электрофилом? Потому что имеет доступную НСМО. Доступную – значит подходящую по энергии для некоторых нуклеофилов (а для других – нет). А этилен? То же самое, но нуклеофил нужен еще сильнее (что в свою очередь соответствует дестабилизации ВЗМО нуклеофила, то есть повышению энергии). Не забывайте только, что это чисто качественная картина, показывающая причины реакции, но не показывающая никаких количественных характеристик. Здесь все относительно и проясняется путем сравнений: ацетилен против этилена; алкоксид против спирта; и так далее. Так работает химия – никогда нет абсолютных предсказаний, но всегда мы имеем дело со сравнениями похожего и судим словами больше-меньше, лучше-хуже, быстрее-медленнее.
Тезис 4. Любая реакция это преодоление трудностей, больших или меньших.
Эти трудности и есть причина барьера активации, а размер трудностей определяет величину этого барьера – высоту, энергию активации, и непосредственно связан с константой скорости реакции. Для иллюстрации механизмов мы часто рисует так называемые профили потенциальной энергии вдоль координаты реакции, то есть такого перемещения атомов, которое соотвествует перестройке структуры от реагентов к продуктам. Эти профили почти всегда выглядят как такая горка, иногда с одним перевалом через вершину, иногда с небольшим углублением после вершины с еще одним перевалом и быстрым спуском уже к продуктам. Углубление у вершины – это короткоживущий интермедиат, мы с такими уже знакомы, например, в электрофильном присоединении это карбокатионы или мостиковые ионы, а вообще таких будет еще много. В интересующей нас реакции присоединения нуклеофила это винильный карбанион, который быстро находит себе протон и превращается в продукт присоединения нуклеофила. Нарисуем приблизительно такой профиль для типичной реакции. Это не количественный график, а такой набросок, показывающий типичные черты. Итак, это реакция с интермедиатом – винильным карбанионом. Почему ямка для интермедиата всегда мелкая? Потому что они по определению короткоживущие, а это соответствует неглубокому минимуму, из которого легко выбраться в обе стороны. Если бы ямка была глубокой, то мы бы в ней застряли, интермедиат получился бы устойчивым и долгоживущим, и пришлось бы систему оттуда выкуривать температурой или катализом. В нашем случае винильный карбанион чревычайно легко протонируется (потому что это очень сильное основание) и мухой вылетает из своей ямки в сторону продукта.
Для нас сейчас самое главное это первый склон этого профиля – мы видим довольно крутой подъём, ведущий к переходному состоянию. Почему и что это значит? Это значит, что для того, чтобы реакция осуществилась, нужны значительные затраты энергии и в этом и кроется секрет скорости реакции – почему она медленная, а не быстрая. Медленная – именно и значит, что добраться снизу до переходного состояния непросто – там многое мешает. Что? А вот в частности и то, что сближение ацетилена и аниона нуклеофила должно преодолеть отталкивание – только те молекулы смогут сблизиться, которые имеют некоторый запас энергии. Вы в этом месте, возможно, возмутитесь – но это же кинетическая энергия, а не потенциальная! Это энергия теплового движения молекул. Верно, но при сближении и преодолении отталкивания она и превращается в потенциальную, создавая вклад в преодоление барьера активации.
А ещё там что? Смотрим на схематическое изображение переходного состояния, которое из общих соображений делают так, чтобы показать, что в молекулах должно измениться, чтобы достичь этого состояния. Мы видим, что в винильном карбанионе произошла регибридизация из sp в sp2, что сопровождается изменением длин связей, изменением углов – атомы водорода отгибаются в стороны. Меняется порядок связи, происходит смещение электронной плотности – всё это требует затрат энергии, потому что любая геометрия молекул, не соотвествующая их обычной геометрии невыгодна, и чтобы ее достичь хотя бы кратковременно нужно затратить энергию. В кинетике этот вклад называют структурной реорганизацией, и именно он дает максимальный вклад в общую величину энергии активации. Нужно понимать простую вещь – это не сознательное изменение, у молекул нет мозгов, и они не планируют перевал по пути к продуктам. Фокус в том, что атомы в молекулах и так все время ходят ходуном – это колебания атомов, их много разных, и есть отдельная теория, которая их описывает. Есть и такие, которые, например, отгибают атомы водорода. Важно то, что амплитуда таких колебаний зависит от запаса потенциальной энергии в молекулах, эта энергия все время приходит и уходит при столкновениях молекул, когда кинетическая энергия теплового движения превращается в внутреннюю потенциальную энергию (и обратно). Отдельные молекулы случайно получают больше чем другие, и именно такие молекулы могут ближе добраться до перевала, переходного состояния. Если не хвататет энергии, и до верху добираются совсем единицы, мы повышаем температуру, средняя кинетическая энергия растет, и становится больше молекул с достаточным избытком энергии. Так работает кинетика, и так молекулы добираются до переходного состояния, после чего им уже сам черт не брат и можно с ветерком лететь к продуктам, потому что там энергию нужно не брать, а отдавать – а это в условиях теплового равновесия не просто, а очень просто – лишняя энергия, как говорят, рассеивается в среде, повышая среднюю кинетическую энергию всех молекул, то есть температуру.
Какой отсюда вывод? Их много, но в связи с вопросом, на который я сейчас отвечаю, главный один: да, при сближении молекул для возможной реакции, им приходится преодолевать всякие препятствия, в том числе и отталкивание. Но в этом и есть главная фишка кинетики – чтобы реакция произошла, нужно преодолеть барьер активации. Если бы барьера не было (а такое бывает, но только с высокореакционными частицами, которые случайно вырвались на свободу и получили возможность приставать к обычным молекулам), то реакции шли бы моментально, и вместо более-менее устоявшегося мира, мы имели бы ад, в котором непрерывно и с бешеными скоростями идут все возможные реакции (это привело бы к равновесию, но участникам этого равновесия было бы невесело – им всё равно пришлось бы превращаться друг в друга со скоростями колебаний атомов).
Какие еще нуклеофилы реагируют с ацетиленом
Напомню, что и с другими ацетиленами тоже, но там всегда нужно думать о возможных побочных реакциях, которые могут сильно испортить картину. Таких реакций немало. Мы уже поняли, что нуклеофилы нужны получше. Поэтому азотистые нуклофилы вполне годятся, они обычно сильнее кислородных, просто потому что прочность образующейся связи C-N в среднем больше, чем прочности связей углерод-кислород. Здесь мы попадаем в область, которой еще не касались, но просто забегая вперед заметим, что нуклеофильность – свойство сложное, сосоящее из нескольких важных составляющих – это и прочность образующейся связи, и основность (у атомов второго периода основность и прочность связи элемент-углерод изменяются приблизительно одинаково, поэтому можно ограничиваться только одной из этих характеристик), и доступность неподеленной пары. Поэтому и тенденции весьма затейливые – нужно учитывать многое и не запутаться.
С азотистыми нуклеофилами тоже нужно быть осторожными. Если взять обычные амины, то с ними все очень сложно. Это не очень сильные нуклеофилы, а продукты тоже странные, нестабилизированные енамины, возможно много всяких неожиданностей. Но иногда получаются довольно занятные вещи. Например, еще в 1940-х было найдено (C. Gardner, V. Kerrigan, J. D. Rose and B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc., 1949, 789), что ацетилен реагирует с триметиламином, реагирует тяжело, в закрытом сосуде, под давлением, при нагревании с очень низким выходом образуя весьма знаменитое вещество нейрин (neurine), четвертичную соль винилтриметиламмоний гидроксид в водном растворе. Низкий выход обусловлен не только низкой скоростью реакции, но и разложением продукта в условиях возникающей высокой основности (гидроксиды четвертичных солей весьма сильные основания). Но сам факт такой реакции поразителен и очень много говорит о настоящей реакционной способности ацетилена по отношению к нуклеофилам – она весьма значительна, если удается подобрать условия реакции. Так бывает в химии, почти по известному анекдоту: если вы не любите слонов, значит вы не умеете их готовить. Если вы думаете, что вещество А никогда не реагирует с веществом В, значит вы еще не нашли условий (а это, в свою очередь, значит, что не нашли механизма превращения). Сразу замечу, что это очень опасное утверждение, и есть несколько совершенно объективных критериев, которые нельзя обойти, которые действительно могут запретить такую реакцию, что бы вы ни делали, например, большое положительное ΔGº (небольшое то же самое не помешает, у вас получится равновесие, из которого можно будет выбраться с помошью Ле Шателье) . Собственно, то же самое со слонами – как бы вас самих не приготовили раньше, чем вы попробуете как-то обидеть слона. Но некоторая доля истины в этом есть. Вот и реакция ацетилена с триметиламином про это. Практической пользы в ней ноль, но сам факт очень интересен. (на схеме ошибка в названии: правильно нейрин, а не неурин).
Самый важный азотный нуклеофил в реакции с ацетиленом это не амин, а амид, даже точнее лактам – пирролидон. Амиды – очень слабые нуклеофилы, зато их можно обратимо депротонировать с образованием анионной формы, которая является значительно более сильным нуклеофилом даже несмотря на очень сильную делокализацию заряда. Эту реакцию открыл тоже еще сам Реппе, и это действительно один из его важнейших вкладов в химию и промышленность. Хотя и с тем неприятным осадком, что открытие это было сделано в 1939 году. При взаимодействии с ацетиленом под давлением и в присутствии KOH из пирролидона получается N-винилпирролидон. Эта реакция очень хороша тем, что пирролидон превосходно растворяет ацетилен, так что можно вообще обойтись без газовой фазы, а в растворе ацетилен почти совсем безопасен. Дальше винилпирролидон радикально (на схеме обозначен обобщённый инициатор) полимеризуется в очень интересный полимер, поливинилпирролидон, PVP.
Этот полимер отлично растворим в воде и в таком виде используется в множестве применений, связанных со стабилизацией коллоидов, суспензий и прочих дисперсных систем, так что областей использования необозримое количество. Но самым первым было использование для замены плазмы крови, под названием Перистон это вещество использовалось в военных госпиталях, и по воспоминаниям, сохранило жизни десятков тысяч солдат и офицеров немецкой армии. В этом месте на ум приходит что угодно, только не благодарность спасителю. Правда в более спокойные времена выяснилось, что это не лучший заменитель с кучей побочных эффектов, и от него отказались. Но куча других приложений только растёт, так что это очень важный продукт промышленного синтеза, и получают его до сих пор по методу Реппе.
Другие реакции смотреть не будем. Их еще немало. Попадутся, посмотрим. Пока важно то, что ацетилен действительно реагирует с хорошими нуклеофилами, обычно в присутствии сильноосновного катализатора, в промышленности это почти всегда KOH. Но реакции медленные, поэтому для того, чтобы получить хорошие выходы приходится использовать ацетилен под давлением, и при довольно высоких температурах, и часто с рециклизацией непрореагировавшего. Это промышленная, а не лабораторная химия.
Галогенпроизводные, спирты
Стереоселективность реагента трифенилфосфин-бром
Реагенты на основе соединений трёхвалентного фосфора (фосфинов и иногда фосфитов) очень часто используются дя того, чтобы аккуратно делать реакции алифатического нуклеофильного замещения строго по механизму SN2, там где это возможно. Для третичных алкильных субстратов это невозможно, поэтому такие реагенты не помогут. Для вторичных и неопентильных это возможно, только обычно очень медленно, поэтому это ровно то, что нужно.
Принцип действия всегда основан на изготовлении прямо на месте очень хорошей уходящей группы, которая и обусловиливает сильное ускорение реакции замещения. Хорошая уходящая группа получается потому что фосфор чрезвычайно любит во-первых, пятивалентное состояниее и никогда не упускает возможности в него перейти. Во-вторых, в пятивалентном состянии фосфору очень нравится образовывать связи с кислородом, причем желательно это кислород больше ни с кем не делить. В соединениях 5-валентного фосфора такие связи встречаются очень часто: фосфорная кислота, фосфаты, фосфиты, гипофосфиты, окиси фосфинов и так далее – очень устойчивая и очень выгодная связь потому что она а) довольно короткая; б) сильно полярная – разница электроотрицательностей фосфора и кислорода велика и это хорошо; в) она имеет дополнительное ионное взаимодействие, которое еще больше стабилизирует связь. Связь не двойная, хотя её так часто рисуют по старой традиции и лени рисовать заряды. И это хорошо, потому что двойные связи всегда дестабилизированы, а одинарные нет, а тут еще и столько дополнительных фишек. Раньше еще такие связи называли семиполярными, но это устаревший термин, и рисовали стрелочкой (не рекомендует ИЮПАК и правильно делает).
Соединения трифенилфосфина с галогенами – одни из первых этого ряда. Сделали их потому что старинные реагенты – треххлористый и трехбромистый фосфор – очень капризные и агрессивные, легко дают побочные продукты, в сложных случаях приводят к перегруппировкам, хотя в простых их продолжают использовать, это дешево и сердито. Пятихлористый фосфор – еще хуже, пятибромистый просто неустойчив.
Реагент получают просто – берут третичный фосфин, проще всего устойчивый и нелетучий кристаллический трифенилфосфин и обрабатывают эквивалентов галогена, хлора или брома. При этом получается как будто аддукт, но это галофосфониевая соль, второй атом брома становится противоионом. Тогда добавляют ДМФА как растворитель и спирт, и или перемешивают или иногда несколько часов нагревают. Первое, что происходит – замещение на атоме фосфора через гипервалентное промежуточное соединение в виде тригональной бипирамиды, которое спонтанно распадается, тем самым бром или хлор меняются на алкокси-группу. Честно говоря, при этом выделяется 1 эквивалент хлористого или бромистого водорода, но в растворе ДМФА это довольно слабые кислоты и хлопот с кислотно-катализируемыми перегруппировками не вызывают.
Вот эта штука – алкоксифосфониевый катион дальше подвергается нуклеофильному замещению тем галогенидом, который и образовался на стадии замещения на фосфоре (ну или раньше, при образовании фосфорного реагента). Реакция идёт строго по SN2-механизму, и уходящей группой становится окись фосфина, чертовски устойчивая молекула, которая тянет ΔG° процесса замещения вниз, обеспечивая недюжинную движущую силу. К тому же это ещё и нейтральная молекула, а не ион, и для неё не нужна сольватация, ей и так хорошо. Собственно в этом и весь фокус.
Оптически активные спирты чистенько обращаются, как и положено в SN2-замещении. Не устаю повторять истину истин – нет SN2-замещения без обращения, и Павел Иванович Вальден пророк его. Естсественно, для того чтобы экспериментально увидеть вальденовское обращение, нужно замещение на стереогенном центре. Кстати, поскольку в этом случае стереохимия обусловлена механизмом, а не просто благоприятным сочетанием факторов, то такие реакции принято называть стереоспецифическими, а не просто стереоселективными. Это гораздо круче. Иногда, в особо опасных случаях когда спирт не только вторичный, но и c хорошей провокацией на перегруппировку (рядом разветвление), добавляют пиридин для того чтобы дополнительно понизить кислотность (протонированный пиридин совсем слабая кислота). В химии не бывает ничего абсолютного и ни одно решение не работает всегда.
Особо доставляет веьма лёгкая реакция с неопентиловым спиртом – вот что значит хорошая уходящая группа. И никакой перегруппировки, и это свидетельствует об одном – в условиях реакции нет возможности и даже намёка на образование карбокатиона. Безусловно, совсем уж чудес не бывает, и реакционную смесь нагревают, в случае получения хлорпроизводного даже довольно жестоко – при температуре кипения ДМФА, а это за 150°, но оно того стоит – выход почти количественный.
Альфа-элиминирование и немного о карбенах - 15.01.2022
Суждение правильное, но не всё так просто. Но начнём с конца. Карбенов разных много, химия карбенов велика и удивительна, но когда речь заходит про простые карбены типа галогенкарбенов, алкилкарбенов, фенилкарбенов и т.п., то основная их реакция – циклопропанирование, реакция с алкенами. Синглетные карбены стереоспецифически присоеиняются к двойной связи. Циклопропаны настолько важны и популярны, что одна эта реакция оправдывает существование этих реакционноспособных интермедиатов с огромным запасом. Поэтому как только карбен генерируют, его тут же присоединяют к двойной связи и уже рассматривают получающийся циклопропан.
Способов генерации карбенов тоже очень много. Реакция α-элиминирования – один из первых способов, довольно узкий, но для нескольких важных карбенов полезный. Реакция α-элиминирования далеко не так хорошо изучена как β-элиминирование в первую очередь потому что она намного менее важна. В реакции α-элиминирования образуются короткоживущие частицы, карбены, на которых невозможно остановиться, поэтму мы всегда имеем дело не с одной реакцией, а с последовательностью реакций α-элиминирование-присоединение, или α-элиминирование-внедрение, и к тому моменту как образуется конечный продукт этой последовательности,циклопропан или ещё что-то, уже все забыли про элиминирование и только по косвеным данным можно попробовать понять закономерности стадии элиминирования. Но они, в принципе, достаточно понятны, и что очень важно, сильно отличаются от закономерностей β-элиминирования. В β-элиминировании по самому главному механизму Е2 все происходит согласованно – отщепляется протон, уходит уходящая группа, образуется двойная связь. Поэтому скорость реакций зависит от совокупности факторов – доступности протона (стерики и кислотности), качества уходящей группы, стабилизации образующейся двойной связи. Получается очень сложная многофакторная картина, в которой ни один отдельный фактор не является главным. В частности, хоть основание и отщепляет протон, но его кислотность не имеет определяющего значения – в большинстве случаев мы отщепляем самые обычные протоны от насыщенных атомов углерода, на которых и рядом с которыми нет существенных акцепторных групп. Если бы мы оценили кислотность таких атомов, она оказалась бы чрезвычайно мала, и просто так ни одно основание на свете такой протон бы не отщепило. Элиминирование происходит именно согласованно, отщепление протона и уход уходящей группы происходят одновременно (не обязательно строго синхронно, но точно не стадийно), и именно это позволяет отщепить такие протоны, которые сами по себе отдельно никогда бы и не подумали об отщеплении с образованием карбаниона, тем более такими не очень сильными основаниями, которые обычно используют в элиминировании. Есть еще механизм E1cb, в котором протон именно отщепляется первым, но такой механизм всегда предполагает, что рядом с протоном есть достаточно серьёзная акцепторная группа, которая увеличила кислотность (уменьшила рК) настолько, что протон удалось именно сначала отщепить.
Реакция α-элиминирования отличается прежде всего тем, что в результате получается карбен, обладающий высокой положительной энтальпией образования, поэтому это по определению сильно эндотермический процесс, и вообще вначала трудно понять – это вообще кому нужно, что может заставить нормальную молекулу превратиться в карбен, то есть залезть высоко-высоко на горку. Некоторую компенсацию можно получить, если протон перемещается к сильному основанию – и это значит, что основность элиминирующего основания (выраженная величиной рК) должна быть сравнима или больше чем основность сопряженного основания субстрата – иными словами, мы должны именно отрывать протон, и именно отрыв протона запускает уход уходящей группы (и здесь мы получаем еще некоторую компенсацию затрат в виде энергии сольватации уходящего аниона и образования ионной пары с противоионом). Вывод такой – если мы хотим ожидать карбен α-элиминированием, на придется не скупиться на основность. Нам придется узнать или оценить рК субстрата, чтобы подобрать основание, которое его заведомо перекрывает. Иными словами, α-элиминирование по этому признаку является двухстадийным механизмом, в котором уходящая группа уходит от карбаниона, и тогда можно смело сказать, что для этого типа элиминирования свойствен E1cb-механизм.
Поэтому первый пример такой реакции найден для соединения с весьма приличной СН-кислотностью, хлороформа. Три хлора довольно сильно увеличивают кислотность этого простого производного метана. По разным оценкам рК хлороформа лежит в пределах 16-24 единицы. Не удивляйтесь такому разбросу для такой простой молекулы. Во-первых, оценки сделаны для разных растворителей, и как всегда в протонной среде кислотность больше (а основность сопряженного основания, карбаниона, меньше), чем в апротонной. Измерить константу кислотности точно для хлороформа невозможно, потому что за депротонированием следует элиминирование, что делает перенос протона необратимым, так что возможно только оценить величину по измерениям скоростей реакций, в которых участует стадия детротонирования. Нам это все до лампочки, и оценки достаточно – мы понимаем, что хлороформ вполне можно депротонировать, например, трет-бутилатом калия в трет-бутаноле, что и сделали впервые в 1954 году. Образующийся дихлоркарбен ловили простыми олефинами типа стирола. Впоследствии вообще выяснили, что то же самое вполне способна сделать обычная щёлочь в условиях межфазного переноса, что эффективно увеличивает основность. Эту реакцию мы хорошо знаем. Приблизительно так же можно сгенерировать и использовать дибромкарбен из бромоформа и немного сложнее, но похожим образом дифторкарбен из фтороформа, хотя кислотность фтороформа сильно меньше кислотности хлороформа, но по прежнему в рамках доступного для несложных оснований. А вот из иодоформа ничего не получается.
А вот дальше нас ждут большие трудности. После хлороформа логично попробовать дихлорметан. Два хлора это не три хлора, и кислотность сразу становится сильно меньше. Никто ее не измерял, и можно только прикинуть, что это никак не меньше рК 35, а скорее ближе к 40. И для этого уже ничего лучше литийорганики не придумать. С литийорганикой реакция идёт, и получаются продукты из монохлоркарбена.
А почему не LDA? Во-первых, зачем, потому что уже хорошо работает литийорганика, а это реактивы из банки, а LDA ещё нужно делать, и зачем лишняя морока. Во-вторых, карбены неплохо конкурентно реагируют с нуклеофилами, и диизопропиламин вполне может съедать часть образующегося карбена.
Моногалогенпроизводные (в том числе перечисленные в вопросе) депротонировать не получается – не существует оснований такой силы. Здесь дело пахнет рК порядка 45-50, и тут ни с чем не подъедешь, даже с основаниями Лохманна-Шлоссера. К тому же там много других проблем. Во-первых, вместо депротонирования идёт или замещение (если это хлористый метил или бензил) или обмен галоген-литий. Обмен галоген-литий будет и с бром или иодпроизводными типа того же дибромметана или других дибром или дииодсоединений. Это даст карбены, но не те, что получились бы при депротонировании.
А самая главная проблема состоит в том, что ассортимент простых карбенов вообще очень невелик. Карбены имею секстетный углерод, точно так же как карбокатионы, и поэтому склонны к такой же перегруппировке со смещением гидрида или алкила, но перегруппировка у карбокатионов выгодна только тогда, когда получается более устойчивый карбокатион, а у карбенов – практически всегда, потому что продуктом перегруппировки является обычный алкен.
Из-за этого даже простейшие алкилкарбены, такие как диметилкарбен, практически не изучены, хотя их иногда удается перехватывать еще более быстрыми реакциями, но обычно перегруппировка быстрее. Поэтому даже если бы мы и смогли получить неопентилкарбен, он не успел бы сделать ничего путного.
Бывают ли реакции по механизму SE1 или даже SE1cb и что это такое - 22.01.2022
Может ли быть механизм SE1, и даже точнее, реальная реакция с таким механизмом. Вопрос сильно непростой. Теория механизмзв в органике и вот эти обозначения, к которым мы уже привыкли, возникла в 1930-е в работах Ингольда и Хьюза. И там сразу авансом расписали все возможные механизмы, в том числе и электрофильное замещение, механизмы которого должны были в некотором смысле быть парами к соответствующим механизмам нуклеофильного замещения. И там уже формально и были постулированы возможные механизмы SE1, и SE2, причём у Ингольда эти обозначения относились и к алифатическому и к ароматическому замещению.
Дальше у Ингольда и его ближайших последователенй очень хорошо пошли дела с алифатическим нуклеофильным замещением, и мы с тех пор это усердно изучаем и считаем важнейшей частью фундамента органической химии, но с электрофильным они сосредоточили внимание на ароматическом, а алифатическое отложили в сторону. С ароматическим тоже получилось непросто, потому что там оказались совсем другие механизмы, их оказалось гораздо больше, и ими, особенно нуклеофильными занялись совсем другие. Оставалось алифатическое электрофильное, и до него дело дошло позже всех.
В то время просто не было нормальных реакций алифатического электрофильного замещения, которое можно было изучить. Это неудивительно, электрофильно проще всего заместить протон, и в ароматике это отлично работает, но в алифатике это считалось невозможным до гораздо более поздних работ Олы c суперкислотами. А если не водород, то замещать можно что-то электроположительное, и это либо металлы, либо металлоиды типа бора, кремния, органической химии которых ещё только предстояло возникнуть. Уходящая группа в электрофильном замещении должна оставлять свои электроны – на выход, но без вещей. Кто такое может вынести? Только электроположительные элементы, хотя, конечно, химия велика, и придумать электрофильное замещение хоть галогенов тоже можно, но это явно не то, с чего стоит начинать исследования. Вся эта химия просто не была тогда толком разработана, нечего было изучать. Поэтому алифатические механизмы SE1 и SE2 подвисли.
А зачем это обязательно нужно? Для того, чтобы органика стала наукой. В науке очень важны системы. Вот у вас очень много реакций, в органике реакций невероятное количество и всё больше и больше. И либо вы их одну за другой изучаете, разбираете, запоминаете, и на каком-то этапе получаете такую многотомную энциклопедию мировой кухни. Хотите узнать, как приготовить фаршированного комара по рецептам аборигенов такого-то атолла – пожалуйста, том 76, страница 423, изучайте, готовьте, если приправы найдёте. В 19 веке и даже до середины 20-го любой серьёзный органик помнил условия конкретных реакций вплоть до температуры, а на лекциях вам давали все вплоть до выходов и извольте запомнить. Запоминали, ничего страшного, это было не так много, и хороший большой учебник типа Каррера или Чичибабина содержал почти всю органическую химию, которая была к тому моменту описана. Эх, время было! Вы могли совершенно точно сказать, реагирует ли такое-то соединение с таким-то реагентом. Если это было описано, то было известно и легко находилось в учебниках или, в худшем случае. в очень небольшом количестве специализированных монографий. Но потом начался очень бурный рост, количество реакций и соединений стало удваиваться каждые пять лет, для каждой реакции появились альтернативы, каждое соединение стало возможно получать не одним, а десятком, а потом и сотней способов, и уже нельзя было точно сказать реагирует или нет – ищите, может уже кто-то заставил, если раньше не реагировало. А может до сих пор не заставил. Конкретные условия и выходы стало учить глупо. Но что взамен? Вообще утверждать, как некоторые делают и сейчас, что возможно все, а раз возможно все, то что бы я ни написал, всё может быть верно. Сейчас это особенно хорошо заходит, потому что можно сделать запрос в какой-нибудь реаксис, и ткнуть в нос распечаткой – вон, видите, осмий на толченых арбузных семечках в присутствии яда гремучей змеи катализирует же гидрирование циклогексана сразу до метониевого катиона. – Позвольте, но это бред! – А вот, написано. – Ссылку смотрели? – А что, обязательно? Обязательно, потому что и статьи бывают, мягко говоря, странные, и надо уметь это распознавать. И базы типа реаксиса кропали и кропают безработные в развивающихся странах по схеме “сто статей в день, иначе на кружку кваса не заработаете” и там некогда разбираться, что действительно в статье написано.
В химии возможно не всё, а только то, что соответствует законам химии. Дело за малым – найти и понять эти законы, понять, насколько они общие, когда работают железно, а когда оставляют зазор для нового развития. В органике статус главных законов имеет система механизмов реакций, и сопутствующих закономерностей. Мы это должны уже понять, и поэтому, в частности, больше не пытаемся получить триметилацетонитрил реакцией трет-бутилхлорида с цианидом, и даже не сильно смущаемся, обнаружив пример такой реакции в реаксисе – мы говорим, что это вздор, ошибка, и даже не лезем проверять ссылку, мало ли идиотов вчера только с ледника на санках съехали. Почему мы так себя ведём? Очевидно, потому что разобрались в механизмах нуклеофильного замещения и поняли что это не сборник анекдотов.
Но чтобы это работало во всех существенных случаях, эта система должна обладать полнотой, то есть охватывать все существенные случаи реакций, и при построении системы необходимо было сделать всё возможное, чтобы ничего не упустить. Поэтому до алифатического электрофильное замещения дело тоже дошло, когда удалось более-менее упорядочить всё остальное. В самом конце своего научного пути в 1960-х к этому пришли и сами Ингольд и Хьюз, но у них уже оказались весьма серьёзные конкуренты.
И не где-нибудь, а у нас на кафедре, И.П.Белецкая и О.А.Реутов, и их сотрудники. Вообще так получилось, что именно в СССР стала очень быстро развиваться металлоорганика, особенно химия элементов главных подгрупп. Это исторически так сложилось, еще в России конца 19 века были основополагающие работы по цинк-органике (Реформатский) и натрийорганике (Шорыгин), да и потом как-то не забывали, сложились школы, накопился опыт. Литий только проспали почти совсем, зато все остальные щелочные металлы вплоть до совсем страшного цезия вообще долго были почти монополией советских химиков. И активно занимались ртутью. Тоже понятно – реакция Кучерова это вообще можно сказать первая органическая реакция катализируемая растворимым комплексом металла, ртути, и роль этой реакции в развитии металлокомплексного катализа переоценить довольно трудно. Да и сложно не признать, что в таком быстром развитии металлорганики не последнюю роль сыграла некоторая отмороженность советских ученых – ни тяжелой и сложной работы не боялись, ни откровенной опасности, иногда на грани со смертельной. С той же ртутьорганикой или оловоорганикой вообще желающих работать было немного, хотя и есть и в Штатах такой кремень как Ричард Ларок, для которого ничего роднее ртути в химии не было и нет.
И вот именно ртуть и оказалась тем элементом, на производных которого удалось получить доказательства разных механизмов электрофильного алифатического замещения. Нужно было изучать кинетику в разных условиях с разными факторами, для этого скорости реакций нужно более-менее удобно измерять, они не должны быть ни слишком быстрыми, ни слишком быстрыми. И фокус как раз в том, что большинство металлоорганики слишком реакционноспособно, и мы её за это и любим, но кинетику таких быстрых реакций чёрта с два измеришь. Ртуть наоборот образует с углеродом слишком прочные связи и ее производные реагируют чересчур медленно, а часто даже вовсе не реагируют. С измерением кинетики получилось очень хорошо, и это тоже некоторое следствие быстрого развития ядерных исследований в СССР – сделали ядерну бомбу, которой успешно трясут до сих пор, дивя людей, и заодно попутно стали доступны радиоактивные изотопы многих элементов и методы работы с ними, оборудование, методики и все прочее, и очень стал популярны медоды исследований меченых соединений – это очеень быстрый и очень надежный способ измерения кинетики.
Ртутьорганика сама по себе реагирует с электрофилами, но только с очень реакционноспособными, например, галогенами. Расщепить связь C-Hg просто кислотами очень трудно. Но у ртути, да и других элементов есть очень хорошее свойство – они любят дополнительные лиганды, особенно мягкие типа чего-то сернистого или иодид-ион, и тогда реакционная способность сильно увеличивается. Мы активно пользовались этим как минимум один раз, когда разбирали дитианы после умполунга. Но и на скорость реакций замещения такое комплексообразование тоже влияет, и так можно скоростью этих реакций управлять и наблюдать, что происходит при варьировании других факторов.
Пропустим механизм SE2, более-менее понятно, что у реакции замещения должен быть бимолекулярный механизм, и никакой сенсации из этого не добудешь. Просто это будет доказано, и из гипотеза станет установленным фактом. А вот с механизмом SE1 всё сложнее. В этом механизме в скоростьопределяющей стадии должна происходить диссоциация или ионизация субстрата до … карбаниона. Разница между словами диссоциация и ионизация проста – при диссоциации образуются свободные ионы, при ионизации дело может остановиться на тесной ионной паре (часто называют ещё контактной ионной парой, КИП), которая во всех отношениях ведёт себя как настоящая молекула с ионной связью. Но дело это не меняет – в таком механизме долно произойти полное разделение зарядов и образованние хотя бы тесной ионной пары, и анионом в такой паре должен быть карбанион. В этом месте безусловно есть проблема – а ннасколько мы умеем различать сильно ионные молекулы от тесных ионных пар? Вот у нас есть ковалентная связь с 90%-ной ионностью – это уже ионная пара или еще молекула. А ионизацию такой молекулы на остающиеся 10% можно на полном серьёзе рассматривать? У насвообще экспериментальные методы есть для этого? Если честно, то нет. И это чёртова проблема – узнать, где кончаются чисто ионные соединения, и начинаются ковалентные. Литийорганика в растворах вроде бы без вопросов ионная, хоть и ионы эти упакованы в хитрейшей формы агрегаты, и мы без зазрения совести говорим про такие штуковины как про настоящие комплексы лития, используем понятия координационного числа (на здоровье, кстати, в ионных кристаллах типа поваренной соли отлично говорят про координационное число того же натрия или хлора, это понятие никак не зависит от природы связей). А можно тогда говорить про реакцию метиллития в растворе ТГФ с водой как об SE2 реакции? А метилмагнийиодида? А диметилкальция? А триметилалюминия? Ой, стоп – вот она, видимо, разгадка. Пока мы с s-элементами, связи всё время почти чисто ионные или чисто ионные, разницы нет, мы все равно не умеем отличать, и понятие ионных радиусов, лежащее в основе классификации по межатомны расстояниям не обязаны сохраняться с точностью до одной сотой ангстрема. Но стоит нам заехать в 3 группу и дальше (ъоть в длинной, хоть в короткой системе), как природа связей может стать существенно ковалентной, а раз может, значит станет. Иными словами, в первых двух группах мы просто не ищем SE1-механизм, а дальше ищем, и упираемся, как мы уже выяснили, в эксперимент. Нужно найти условия, если такие вообще могут быть, в поиски такой металлоорганики, которая может обратимо ионизоваться с образованием карбаниона (хоть в тесной ионной паре), который и прореагирует дальше быстро с любым электрофилом, да хоть с протонной кислотой. Учитывая всё, что мы знаем про карбанионы, задача выглядит нереальной.
Но вот именно с ртутьорганикой она оказалась реальной, хотя найти пример оказалось очень трудно. Сработали две вещи, обнаруженные как раз тогда. Во-первых, тот самый эффект мягких лигандов – у ртути координационное число 4, а в ртутьорганике остаются два координационных места, на которые ртуть охотно берет один или два анионых лиганда, например, галогенида, и от этого связь ртуть-углерод ослабевает и намного легче ионизуется. Связано это с тем, что ртуть хоть и металл, но один из самых электроотрицательных – ртуть не любит отдавать электроны, и даже очень любит их принимать. Мы это отлично знаем, потому что имено поэтому ртуть так легко и даже бурно соединяется с более электроположительными металлами типа натрия или алюминия, образуя знаменитые амальгамы – ртуть ведет себя как заправский неметалл, с одной только разницей, что дополнительные электроны приходится оприходывать не отдельными атомами ртути, а совокупностью атомов, так что получается нечто совсем удивительное – фактически это раствор катионов металла (например, натрия) в растворе электронов в металлической ртути. При развитой фантазии можно увидеть аналогию с раствором того же натрия в жидком аммиаке.
И вот, если просто ртутьорганику очень тяжело развалить на ионы, то после комплексообразования дело идет намного легче. Это явление назвали нуклеофильным катализом, и с тех пор оно очень много где пригодилось. И второе явление – эффект полярного растворителя. Мы к этому уже совсем давно привыкли – если есть реакция, в которой происходит разделение зарядов, то полярный растворитель очень хорошо этому помогает. Но тогда, а это 1960-е, это была очень свежая мысль в органике – именно тогда появились все эти диметилформамиды, диметилсульфоксиды, гексаметилфосфотриамиды. И вот, Соколов, Белецкая и Реутов сообщают в 1962, что им удалось найти пример реакции, имеющей кинетику первого порядка по субстрату и нулефой порядок по электрофилу. Исследовали реакцию замены ртути на ртуть, используя радиоактивную меченую ртуть в реагенте и ДМФА в качестве растворителя. Естественно, понадобился такой субстрат, при ионизации которго мог образоваться достаточно стабилизированнй карбанион, а сейчас мы уже назовём это енолятом, но это неважно, тогда рисовали карбанионом.
Прочитав эту статью, Ингольд полез на стенку. Раньше его всегда как-то утихомиривал куда более рассудительный Хьюз – я как-нибудь расскажу, что было в начале всей этой науки о механизмах, и почему к фамилии великого основоположника Ингольда всегда стоит прибавлять фамилию его постоянного коллеги и соавтора Хьюза – но тут Хьюз очень невовремя умер, и снимать Ингольда со стенки было некому. Ингольду сильно не понравилось, что у него из под носа увели последний фундаментальный механизм, заканчивавший всю систему механизмов, и он стал искать ошибки в статье Соколова и др. – и надо сказать, таки нашёл, но скорее не ошибку, а неточность, и эта неточность не уничтожила механизма, но дополнила его как раз эффектом галогенида – Ингольд нашел, что в бромиде ртути может быть примесь избыточного бромида. И если бромид добавить специально, то результаты становятся более воспроизводимыми. Механизм устоял, но получил важное добавление и стал называться SE1(Br) или в общем виде SE1(N) – мономолекулярное электрофильное замещение с нуклеофильным катализом.
Самое интересное, что механизм оказался очень узким и другие хорошие субстраты для него найти трудно, хотя это и не имеет большого смысла, а работать с такой ртутьорганикой непросто, она лабильна. Тем не менее, другие примеры были найдены и не только с немного практически бесмысленной реакцией замены ртути на ртуть, а и для замены ртути на галоген или протон. Бутин и Магдесиева (K.P.Butin, T.V.Magdesieva J.Organomet.Chem., 1985, 292, 47), например, нашли, что при наличии еще акцепторов в кольце, дополнительно стабилизирующих карбанион, протолиз такой ртутьорганики происходит просто в растворе этанола, если есть катализ бромид-ионом. Это очень яркий результат, лучше прочего свидетельствующий в пользу такого механизма, потому что обычно ртутьорганика не то что этанол, а и серную кислоту выносит без проблем – протонная кислота сама по себе не в состоянии расщепить связь C-Hg. Но когда образуется карбанион, проблем нет – даже этанол становится вполне зачётной кислотой.
Большого количества других примеров реакций по этому механизму не найдено, хотя определенные признаки такого поведения были найдены не только для производных ртути, но и олова. Зато обнаруженные в этих исследованиях закономерности, в первую очередь нуклеофильный катализ, очень хорошо заработали в разработке химии кросс-сочетания, особенно с оловоорганикой, реакции Стилле. И попутно возникло еще и понимание, что в полярных механизмах с участием ионов крайне важно понимать разницу между самими ионами и разными типами ионных пар, и это стало очень модной областью исследований минимум на пару десятилетий.
В обычной химии, без металлоорганики в чистом виде этот механизм вряд ли может появиться. Но в несколько видоизменённом виде такой процесс очень часто встречается. Стабилизированный карбанион енолятного типа образуется не только при депротонировании, но и за счёт уходов более сложных электрофугов. Электрофуг – это уходящая группа, уходящая ни с чем – оставляющая пару электронов бывшей связи на том месте, от которого она отвалила. Таких реакций воз и маленькая тележка и мы их знаем. Это, например,
- декарбоксилирование солей кислот, которое легко происходит, если остающийся карбанион хоть как-то стабилизирован. Особенно хорошо, когда это енолят. Во втором семестре мы будем много этим пользоваться в химии малонового эфира, бета-кетокислот, получения нитрометана.
- реакция, обратная к альдольной конденсации – ретроальдольная реакция
- реакция, обратная к сложноэфирной конденсации – по старинному это называется кислотным расщеплением кето-эфиров, но это просто ретро-сложноэфирная конденсация
- галоформная реакция
Как видим, уходящей группой, электрофугом могут быть диоксид углерода, кетон, сложный эфир. И не надо пугаться того, что стрелочка направлена как бы от уходящей группы – эта стрелочка обозначает смещение пары, а уходящей группе никто не мешает отваливать в противоположную сторону. Но это подсознательно царапает, и многие на этом месте начинают сомневаться. Напрасно, всё правильно.
Во всех этих реакциях карбанион протонируется, и протон (точнее, протонная кислота) и является электрофилом, который замещает все эти не очень простые электрофуги. В органике не очень принято говорить про SE1-механизм в этих реакциях, хотя бы потому что никто особенно не изучал их кинетику в этом контексте. Но в общем сомнений мало, что во всех этих случаях уход электрофуга – скоростьопределяющая стадия, и тогда какие проблемы. Это замещение? Замещение. Электрофильное? Электрофильное. Карбанион есть? Это не карбанион, а енолят. Не важно, это детали – это анион, реагирующий по углероду. А, мы уже химию карбонильных соединений проходили, знаем, что протонирование енолята сначала даёт енол, который уже быстро таутомеризуется в кето-форму. Да, в том-то и дело, что быстро, эта стадия ничего не добавит к механизму и можно её для простоты опустить. Всё, договорились.
И даже чуть дальше пойдём. Вначале вопрос было про SE1cb, и это вызывало некоторую оторопь – как это? Но вот посмотрим хоть на декарбоксилирование, только возьмем исходную кислоту. Или ретро-альдоль, ведь исходным реагентом является альдоль. И в обоих этих случаях мы видим, что реакция происходит не в исходном, а только после депротонирвоания, из аниона. Так это и есть сопряжённое основание. Обозначение типа SE1cb означает, что мономолекулярное электрофильное замещение происходит не в самом исходном, а в его сопряженном основании. Но в хорошо нам известном механизме E1cb это карбанион, а здесь банальный алкоксид. Ну да, там интереснее, но в обозначениях механизма есть обобщение, формализм. Идет реакция из сопряженного основания, а не прямо из исходного, и какая разница, какова природа этого сопряженного основания, алкоксид так алкоксид. Voila.
Элиминирование с образованием связи C=N и не только - 14.10.2023
То, что Вы написали, говорит о том, что Вы склонны к анализу реакционной способности исходя из распеределения электронной плотности, поляризации связей, зарядов и т.п. – в изолированной молекуле вне связи с реакцией. Такой анализ называется статическим, и с него начиналось развитие электронной теории механизмов. Это было давно, но эти представления попали в разные учебники, в основном старые (1950-х – 1970-х), но эти вещи и дальше переписывались, хоть всё реже и реже, но встречаются и до сих пор. Но эта схема давно устарела и не считается адекватной, она просто не описывает множество реакций. В химии как минимум последних 50 лет предпочитают анализировать возможности перераспределения электронной плотности в ходе реакции, оценивая выгодность или невыгодность тех или иных изменений. При этом отлично могут происходить реакции, в которых атом, несущий положительный заряд, может оказаться нуклеофильным центром (такого, например, полно в химии серы и фосфора, но и во втором периоде это не сенсация). И наоборот, атом с отрицательным зарядом может стать электрофильным центром – так во множестве ведут себя электрофильные фторирующие, хлорирующие, кислородные, азотные реагенты, переносящие группы с самыми электроотрицаельными элементами в реакциях электрофильного замещения или присоединения.
Стоит еще и не очень обольщаться нашим возможностям в определении зарядов на атомах. Это ведь дело чертовски непростое, можно даже сказать, почти безнадёжное. Ведь разделить молекулу на атомы не на бумаге, а на деле очень непросто – нет там шлагбаумов с КПП где кончается электронная плотность одного атома и начинается другая. В квантовой химии есть несколько схем такого деления и они часто дают не просто разные, а противоположные результаты по связям атомов с близкой электроотрицательностью, потому что в таких схемах деления немало произвольных допущений. Есть одна более-менее современная теория (квантовая теория атомов в молекулах – QTAIM), которая претендует на однозначность и теоретическую обоснованность своей схемы деления, но она сложна и применять её очень непросто, для этого требуется отдельный софт и куча желания в это встревать, которое, стоит признать, когда-то было очень велико, но в последние лет десять после ухода главных аятолл этой теории сильно сникло. Поэтому, в спорных случаях, а связь N-Cl одна из самых спорных, сказать однозначно, куда она поляризована, не просто непросто, а просто почти невозможно, ведь даже в разных шкалах электроотрицательности (а они все верны) азот и хлор меняются местами. Не будем поэтому этим заниматься.
Наша задача посмотреть на реакцию с точки зрения возможного механизма. В химии очень хорошо работают аналогии – похожие реакции, скорее всего, имеют близкие механизмы, или даже один и тот же механизм с некоторой спецификой других элементов. Если мы хорошо разобрались в элиминировании с образованием связей C=C, то может попробовать применить эту схему и к элиминированию с образованием других кратных связей, особенно если мы остаетмся в одном периоде, что всегда проще – валентные состояния близких по периоду атомов сильно похожи, а специфику можно учесть отдельно. Мы можем отлично предположить, что E2-элиминирование будет работать и в общем случае, так как это согласованный механизм, в котором перераспределение электронной плотности происходит непрерывно, и значительная разность зарядов на атомах не возникает.
Если есть уходящая группа, а хлор – законная уходящая группа, превращающаяся в отличный анион, хлорид, это выгодно. Относительно выгодно и образование двойной связи C=N. Хотя любые кратные связи вносят в молекулы нестабильность, но при прочих равных, эта нестабильность ниже, если один (или оба) элемента более электроотрицательны, чем углерод – кандидатов, понятно, только два: азот и кислород. Поэтому нет ничего удивительного в том, что механизм E2, знакомый нам по образованию олефинов, отлично работает и на связи C=N. И скорее всего, не только.
Просто любопытства ради, чтобы максимально взвинтить интригу посмотрим, нельзя ли так получить связь O=O. А что это такое? Такая связь есть мало где, потому что понятно, что хотя бы на одном из кислородов должно быть что-то ещё, и кислород почти во всех своих соединениях (кроме озона и некоторой экзотики типа интермедиатов озонирования) двухвалентен, то искать почти негде кроме как в самой молекуле кислорода. Но у обычного кислорода, которым мы дышим, нет двойной связи – это триплетный бирадикал. А вот такой кислород с двойной связью, это возбужденная форма кислорода, так называемый синглетный кислород, и как положено для возбужденных форм он обычно получается фотохимическими процессами (через перенос энергии от возбужденного состояни органической молекулы-сенсибилизатора). Но есть и химические реакции, приводящие к образованию синглетного кислорода. Давайте представим, например, что понадобилось бы, если бы мы захотели использвать E2-элиминирование. Вот такая молекула, например, HOOCl:
И кислород тут будет именно синглетный, потому что в триплетном возникает спин, аж мультиплетность три, а спин не может изменяться просто так в химических реакциях без участия излучения.
А такая штука бывает? Эх, как жаль, что мы так поздно это обсуждаем, вот на полвека бы раньше, открыли бы мы метод химической генерации синглетного кислорода просто обсуждая механизмы реакций. А так, это давно известно, как раз такая молекула, видимо, и получается in situ в известном методе генерации синглетного кислорода смешением раствров гипохлорита и перекиси водорода, а среда в растворе гипохлорита всегда слабощелочная, так что основание есть.
Кроме некоторой радости узнавания мы видим очень позитивную вещь – общность закономерностей и механизмов в реакциях разных элементов. К этому, как и вообще ко всем аналогиям нужно относиться очень аккуратно, потому что они далеко не всегда работают (например, я совершенно не уверен, что механизм образования синглетного кислорода в этой реакции действительно таков, но искать литературу сейчас нет времени и желания), но в первом приближении всегда упрощают жизнь и подсказывают пути мышления. Можете сами из любопытства поискать реакции элиминирования, которые дают связи N=O, N=N, C=O. Только в бор не лезьте, у бора всё совсем по-другому.
Перейдём теперь к конкретному вопросу. Описано элиминирование от гетероциклического соединения, в котором на азоте есть атом хлора, и отщепление даёт иминную связь, встроенную в сопряжённый цикл. Элиминирование явно идёт очень легко, под действием довольно слабого основания триэтиламина. В обычных галогенпроизводных триэтиламин не вызывает элиминирования, нужно основание сильнее. Но есть множество случаев, когда элимирование облегчено, и триэтиламина вполне достаточно. Например, если элимирование идёт от типичного субстрата SN1-типа, третичного алкилгалогенида. Или когда образующаяся двойная связь попадает в сопряжённую систему. Этот случай похож как раз на это второе. На первый взгляд кажется, что двойная связь вообще попала в большую сопряжённую систему, и не ароматическая ли это молекула?
Насчёт ароматичности, скорее всего, надо сразу успокоиться, потому что если немного молекулу рассмотреть, станет ясно, что она похожа на малеимид, это просто аза-аналог малеимида с той же системой сопряжённых связей, а про малеимид иногда даже намекают, что нет ли там антиароматичности (я уже занимался этой проблемой, и выяснил, что нет в ней ничего антиароматического, это просто немного напряжённый цикл, что и делает его более реакционноспособным в реакции Дильса-Альдера). Посмотрим всё же на сопряжение, расписав граничные структуры. Видим, что двойная связь в цикле имеет сопряжение с карбонилами, причём поскольку карбонилы разные, то и взаимодействие разное – с тем карбонилом, что в окружении двух азотов (на схеме верхний) взаимодействие сильнее, чем с нижним амидным карбонилом – то есть малеимид это типичный акцептор Михаэля, но вряд ли очень активный. Никакой ароматичности не просматривается, но и просто сопряжение делает элиминирование более выгодным и может объяснять легкость реакции.
Посмотрим еще, просто чтобы потренироваться, каккую информацию о строении молекулы мы можем получить помимо рисования граничных структур и оценивания их качества. Очень много говорит просто структура молекулы, длины связей особенно, отклонения от стандартных длин простых и двойных показывают, насколько связь вовлечена в сопряжение. Вот расчет (DFT B3LYP в базисе 6-311G+(d,p), это почти гарантированно близко к реальной геометрии), рядом для сравнения N-метилмалеимид. И главное, что видим сразу это очень короткую связь на том месте, где мы в структуре рисуем двойную связь C=N. Длина 1.27 Å это связь в самых простых иминах типа метиленимина (имина формальдегида), то есть мы вообще не видим признаков сопряжения по этой связи. По соседним связям С-С и N-C к карбонильным углеродам мы тоже не видим ничего существенного. Следовательно, мы верно определили две первые граничные структуры как плохие и очень плохие. Небольшой признак сопряжения мы видим только в оставшемся фрагменте с вторым азотом и карбонилом, и там все соотвествует обычному сопряженияю в амидах, нам это не очень интересно. И мы действительно в сравнении с малеимидом видим тот же самый тип структуры (не забывайте, что связт углерод-азот всегда немного короче связей углерод-углерод с теми же валентными состояниями элементов). Получился ещё один этюд на тему – не всё то сопряжено, что кажется сопряжённым, в каждом случае сопряжение нужно как-то подтверждать и реально выяснять, выгодно ли оно (теми же граничными структурами).
И что же теперь, нам сделать вывод, что поскольку сопряжения нет, то и элиминирования быть не должно, если это невыгодно. Нет, не так, мы забыли ещё один важный фактор стабилизации двойной связи – электроноакцепторные заместители. Двойная связь электроноизбыточна, и акцепторы ее стабилизируют, причем годятся любые, и индуктивные тоже. Поэтому, например, присоединение по Михаэлю всегда обратимо, то есть элиминирование очень лёгкое, а акцеторами Михаэля вовсе не обязательно являются олефины с мезомерными акцепторами, индуктивные тоже неплохо работают.
Вроде тогда нормально. Но возникает ещё один вопрос. Мы знаем про E2 элиминирование то, что рвущиеся связи должны быть копланарны – лучше анти, но и син годится. Но здесь что-то тогда нехорошее. Ведь хлор, наверное, лежит в плоскости, а оба протона сильно под углом, но точно не син и не анти. Это скорее похоже на гош-угол в любой заторможенной конформации, но мы ведь знаем, что гош-расположение водорода и уходящей группы совсем не годится для E2. Вот влипли, а так хорошо всё получалось – неужели надо другой механизм искать!
Погодите-ка, а откуда мы знаем, что азот этот плоский. Ну, потому что амидные азоты находятся в сопряжении с карбонилом, и поэтому им лучше быть плоскими, sp2-гибридными. Так, а хлор не может как-то на это повлиять? Ведь при сопряжении в амидной группе электроны смещаются от азота к кислороду, а если на азоте электроотрицательный хлор, а не водород, не может ли он помешать сопряжению? И азот останется пирамидальным, и один из водородов будет близок к син-конфигурации, а для элиминирования один хрен, лишь бы близко к копланарности. В нециклических молекулах проще создать анти-конформер. А в циклических это невозможно, и будет работать син. Интересная гипотеза, правдоподобная, но давайте и её тоже подтвердим (или опровергнем) расчетом структуры.
Вот что получилось. Признаюсь даже, что я немного не ожидал, что атом хлора на азоте действительно сломает сопряжение настолько, что произойдет регибридизация обратно в пирамиду. Но это во-первых, всё же ожидаемо из уже упомянутых соображений, и во-вторых, на этом уровне расчета для таких простых молекул вероятность ошибки почти исчезающая, тем более что минимум был проверен. Второй азот, который без хлора, остался плоским. Ну и все (на схеме для наглядности молекула в двух ракурсах) – действительно это конфигурация, подходящая для E2-элиминирования, и помешать ему теперь не сможет никто. Вы возможно возразите, но это же строгая копланарность, там угол есть. Есть конечно, и строгой копланарности в син-конфигурациях обычно не бывает, потмоу что стерика не любит чистого заслонения. Для E2 и не нужно строго ноль или 180 градусов, достаточно, чтобы угол был недалеко от этих значений. Так, например, идет элиминирвоание в ряду циклопентана, где из-за небольшой неплоскостности кольца никогда не бывает чисто заслоненных конформаций. Других случаев пруд пруди.
Резюмирую: гипотеза проверена, вполне не противоречит E2-элиминированию, а следовательно искать другой механизм смысла нет.
Элиминирование иодид-ионом и не только - 31.12.2022
В химии алифатического замещения и элиминирование есть одна немного загадочная тема. Элиминирование это реакция, вызываемая основаниями, и по идее и так как мы это изучаем. чем сильнее основание, тем лучше. И мы еще отлично разобрались в том, что есть конкуренция нуклеофильность-основность, и в общем довольно лихо насобачились управляться с этим, и в любую минуту готовы со знанием дела рассуждать от тенденциях изменения этих свойств, и тем что для элиминирования нужна основность, а для замещения нуклеофильность, и вроде всё ясно. И ещё мы знаем про галогенид-ионы, как у них изменяется и нуклеофильность и основность, и даже про разные среды знаем, и безусловно понимаем, что иодид-ион – весьма приличный нуклеофил во всех средах, и что он же если и проявляет основность, то совсем-совсем ничтожную, потому что большой и потому что HI во всех средах, даже в малополярных, сильная кислота. Но то тут, то там мы замечаем, что элиминирование из дибромзамещенных можно осуществить с помощью иодид-ионов. Не броимд- и не хлорид- а только иодид. Фторид-ион – тоже особая вещь, в апротонных средах это основание и довольно сильное (как-нибудь отдельно с этим разберемся, тут много своих непоняток, и простые объяснения что, типа, HF слабая кислота, не очень убедительны), но элиминирование основанием это отщеплениех галогеноводорода, а иодид-ион отщепляет молекулярный галоген.
Попробуем разобраться. То, что иодид-ионы вызывают элиминирование из дигалогенпроизводных обнаружил английский химик Артур Слейтор. Слейтор по жизни сильно интересовался иодпроизводными – он начинал свой путь в химии у Вильгельма Оствальда в Лейпциге и делал работу по изучению кинетики хлорирования бензола, и там кроме прочего обнаружил то, что эту реакцию катализирует молекулярный иод. Это ещё одна занятная история, – разве иод это кислота Льюиса? – тоже пока отложим. И вот, уже сделавшись самостоятельным ученым наблюдательный Слейтор замечает, что свежеполученный дииодэтилен быстро разлагается, выделяя иод, и замечает, что этот процеес сильно ускоряется в присутствии иодид-ионов (A. Slator, J. Chem. Soc., 1904, 1697). Проделав эксперименты, Слейтор приходит к выводу, что это так и есть, и что разложение происходит количественно – единственная проблема в том, что из описания эксперимента не ясно, сколько иодида использовал автор, был ли это избыток или недостаток. Мы же, написав уравнение реакции, немного точно озадачимся. Стехиометрия реакции ясно говорит, что иодид в ней (в стехиометрии, не в реакции) не участвует. И что это тогда, катализатор? Интересненько, а как он работает.
Тот же Слейтор упоминает, что и до него всякие странности с дигалогенпроизводными и иодидом уже подмечали, наример, известно, что дибромпропионовая кислота в присутствии иодида превращается в акриловую. Вот ровно эту реакцию очень умно исследовал в 1917 году (опять замечу, что сколько всего полезного люди делали в тот года, когда в одной незадачливой стране вся жизнь и история были пущены под откос горсткой наглых шарлатанов, умудрившихся задурить мозги миллионам) весьма известный довоенный датский химик Айна Билман. Он изучил эту реакцию простыми средствами, но нашёл несколько вещей, которые очень пригодятся при анализе реакции элиминирования иодидом, но на которые практически не обращают внимания даже поздние химики (E. Biilmann, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas . 1917, 36, 319). Во-первых, он нашел, что реакция не является обратимой в кинетическом смысле, что значит, что на ее наблюдаемыю кинетику не влияет скорость возможной обратной реакции, например, это могло выражаться в ингибировании процесса молекулярным галогеном. В этом случае должен был бы выделяться бром, но понятно, что в присутствии иодида, получался иод и бромид. Так вот, во-вторых, Билман нашёл, что реакция требует ещё одного эквивалента иодида, а иначе она замедляется. Обращаю внимание, что мы уже из этой же работы выяснили, что дело не просто в обратимости. Дело в том, что молекулярный галоген как-то плохо влияет не на равновесие, а именно на скорость, то есть на механизм. Скажем большое спасибо аккуратному и умелому старому датскому химику (он умер в 1946 году, наверняка успев порадоваться окончанию отвратительной нацистской оккупации своей родины – счастлив тот, кто успевает дожить до лучших времен и убеждается, что они настали, а всякие мерзавцы получили то, что заслуживали), потому что нам это очень поможет получше разобраться в механизме.
Всё это пока до начала развития теории механизмов органической химии. В 1930-е этой реакцией серьёзно займётся видный американский органик Уильям Янг, как раз в те годы, когда начинается развитие этой теории Ингольдом и Хьюзом в Англии. В Штатах сначала малость отстали от прыткого англо-валлийского дуэта, но быстро-быстро стали навёрстывать, и вот как раз Янг был среди основных сторонников новой органической химии – от механизма. В лаборатории Янга начал работать и один из будущих главных исследователей механизмов, Сол Уинстейн, а работа про изучение механизма элиминирования под действием иодида стала одной из его первых работ после защиты диссертации. Собственно именно эта работа и есть самое главное исследование, и с тех пор к пониманию этой химии мало что добавилось. Это 1939 год. Главный метод исследования механизма – кинетика. Никакой спектроскопии ещё нет, анализ продуктов делается самыми простыми методами. Понтяно, что производительность такой работы очень мала, и никаких лишних экспериментов никто позволить не может. Итак, что же установили Уинстейн и Янг (S. Winstein, D. Pressman, W. G. Young, J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 1645). Субстрат они выбрали правильный – 2,3-дибромбутан, в это время уже отлично понимая, что есть ещё и стереохимия, и надо отдельно смотреть диастереомеры – мезо и dl. Главные выводы такие: реакция имеет первые порядки по дигалогенпроизводному и иодид-иону, то есть имеет ту же кинетику, что и обычное E2-элиминирование (из-за конкуренции в Штатах в это время избегают повторять терминологию за Ингольдом и Хьюзом, и усиленно делают вид, что создают теорию механизмов самостоятельно и своими словами, поэтому в статье таких терминов нет, но общее описание вполне узнаваемо). И второй вывод – реакция при комнатной температуре стереохимически идёт как чисто анти-элиминирование, но при повышенной температуре, уже при 95º стереохимическая чистота немного теряется, и образуется до 10% другого диастереомера. Как ни странно, больше по этой теме никто никогда систематически ничего не делал. Во всяком случае, никто серьёзный. Это я сужу по тому, что серьёзный исследователь не мог не процитировать статью Уинстейна, поэтому можно посмотрев на цитирование утверждать точно, что все так и застряло на той работе. Ну, она очень хорошая, но механизм трактует немного наивно, поэтому мы сейчас приступим к самостоятельному разбору проблемы, активно пользуясь наблюдениями упомянутых исследований. Мы не должны им противоречить, но домысливать что-то в интерпретации имеем полное право.
Первое. Это элиминирование, которое можно хотя бы формально записать обычно. Здесь X, X’ это или бром или иод, смешанные версии тоже работают. С хлорами реакция вроде бы неизвестна, во всяком случае я не могу найти хоть одного примера.
Это просто копия с обычного E2 под действием основания, но ничего не объясняет. Во-первых, с какого бодуна иодид вдруг наезжает на атом галогена (бром или иод, но не хлор), вместо того чтобы атаковать электрофильный атом углерода и делать SN2-замещение? А мы уверены в том, что замещение не идёт? Давайте добавим по заместителю на каждый атом как в работе Уинстейна и Янга. Что было бы? Была бы инверсия на том атоме, на который идет атака, и на обоих, если представить себе, что заместились оба. Поскольку мы точно знаем, что в конце концов будет элиминирвоание, и оно анти, мы получили бы разные стереохимические результаты.
Здесь надо понимать, что от элиминирования мы не отказываемся, так как образуются в реакции олефины. Значит замещение может конкурировать с элиминированием. Хуже всего, если бы змещение было совсем быстрым, и тогда оба галогена успели бы обменяться и стереохимический результат был бы таким же как вообще без элиминирвоания. К счастью, уже упомянутые авторы исследований эту альтернативу проверяли и отвергли. А частичное замещение привело бы к потере диастереоселективности. Именно это наблюдали Уинстейн и Янг, если делали реакцию при повышенной температуре, но степень “порчи” была невелика – не более 10%. Видимо это и есть мера конкуренции – идёт только первое замещение и медленно. Почему? Ну, мы в общем-то знаем почему. Это же вторичный субстрат, да еще и на соседнем углероду немаленький атом галогена – и ровно, вот, собака! – с той стороны откуда идёт атака нуклеофила. Ведь конформационный анализ нам однозначно выдаст основной конформер с анти-расположением галогенов. Гош-конформация по большим галогенам очень невыгодна, считайте что её вообще нет. Вспоминая главную идею конформационного анализа, мы понимаем, что можем считать, что в колбе у нас просто чистый доминирующий конформер, а всем остальным можно пренебречь (пока мы не найдём очень быструю реакцию из “плохого” конформера, но здесь нет такого). Это нарисовано для мезо-формы, а для dl-формы будет немного сложнее, потому что там заместители будут в противофазе с галогенами, и гош0взаимодействие двух, например, алкилов, хоть немного сложнее метила може отъесть значительную часть выгоды анти-расположения галогенов, и тогда пришлось бы нянчиться с обоими конофрмерами.
Теперь смотрим на два варианта атаки иодида на главный конформер. Видим, что SN2 совсем невыгодно, и это было бы очень медленно. А вот к галогену подойти как нечего делать – всё открыто. Только зачем нужно иодиду наезжать на иод или бром, там же кругом электронные пары, не подступишься. Иодид ведь это нуклеофил, а нуклеофил ищет электрофильный центр, вот углерод под уходящей группой, это да, но со стерикой не повезло – а что за электрофильный центр на атоме галогена? Оказывается, есть такая довольно новомодная примочка, называется сигма-дырка, у особенно тяжелых галогенов на затылке (напротив ковалентной связи) такая забавная проплешина, и просвечивает положительный заряд ядра, потому что солидная часть плотности съехала в сторону ковалентной связи (даже если она поляризована в сторону галогена, но бром и особенно иод не так сильно отличаются по электроотрицательности от углерода, электронная плотность ковалентной связи смещена в сторону галоена слабо, и в соновном она находится в пространстве между атомами). Эта положительная проплешина создает область электрофильности – электронная плотность нуклеофила может попытаться в это место протиснуться, это создает явления, известное как галогенная связь. Я немного рассказываю об этом в последней лекции по курсу про химию 21 века, она еще не выложена, но скоро будет, поэтому здесь дальше не объясняю, что это. Но это очень модная фишка, которая объясняет многие необычные свойства и реакции соединений галогенов, особенно брома и особенно-особенно иода.
Вот мы и подошли к главному – почему преимущественно идёт атака иодида на галоген, а не по SN2. А что это за атака, и почему атака на бром иодидом идёт отлично, но атака на бром или даже иод бромидом не идёт – иодид здесь совершенно особый нуклеофил. А это, скорее всего связано с тем, что эта атака развивается в знасительной степени через механизм переноса заряда: иодид намного более сильный донор электронов, чем бромид, что известно из общих основ химии: иодид очень часто используется как восстановитель, и дело всегда начинается с переноса одного электрона. Это приходится изображать как такие стадии, но в реальности это согласованный процесс – можно его представить себе как такую инъекцию одного электрона в ковалентную связь углерод-галоген, которая начинает быструю перестройку структуры.
Реакция быстрая, в ней не образуются никакие свободные радикалы, не успевают. Здесь не буду подробнее останавливаться, возможно ли такое – в органике была многодесятилетняя дискуссия на эту тему. Она не кончилась никакими общими выводами для всех, но многие даже скептики (вот я, например, долго крайне негативно относился к этой идее, потому что люблю ясность, а когда виду механизм, где все как-то быстро-быстро мелькает, и вот уже продукт готов) признали, что ничего страшного в этом нет, да и вообще современная химия стала очень терпимо относиться к согласованным механизмам и больше не требует обязательных интермедиатов. ОК, тогда у нас готов и следующий ход по поводу стереохимии. Почему анти? Помните как немного невнятно это было в обычном E2 – типа, орбиталям так удобнее перекрываться. Нормально в общем, но слегка заумно. А тут все просто. Конформер какой? С анти-расположением галогенов. А поскольку реакция быстрая, то конфигурация остается такой же как у исходного – взаимное расположение групп и атомов не изменяется, просто в конце происходит регибридизация в sp2. Кто-то наверняка возразит, а из чего следует, что реакция быстрая? Константу скорости измеряли? Да, можно найти и такие измерения, и константы скорости не будут огромными. Но надо понимать, что в измеряемые константы скоростей много чего входит, кроме собственно скорости процесса перестройки структуры. До начала этого нужно организовать встречу реагирующих частиц, а в случае, когда соударение должно быть только в определенной конфигурации – вот как здесь, иодид должен точно попасть по затылку атома галогена, потому что только там есть эта модная дырка; а еще надо растворитель растолкать и в самой реакции как-то по-умному пристроить – все это дает плохие вкладыы в скорость всего процесса, и даже если перестройка очень быстрая, не она определяет величину константы. А откуда же мы тогда знаем про быстроту? Вот здесь – только из общих соображений: обычно процессы с переносом заряда происходят очень быстро.
Теперь ещё один вопрос: почему реакция элиминирования иодидом от дибромэтана, стереохимически определённым с помощью дейтерирования, может происходить с другим стереохимическим результатом. Собственно, мы на этот вопрос уже ответили. Только надо обратить внимание на то, чем отличается дибромэтан от 2,3-дибромбутана. Правильно, первый это первичный субстрат, второй – вторичный. А мы пришли к выводу, что иодид может конкурентно или вступать в SN2-замещение, или в элиминирование через атаку иодида на сигма-дырку. Даже когда субстрат вторичный, SN2- замещение имеет свою долю, но небольшую, менее 10 %. Но если мы перейдем к первичному субстрату, то скорость замещения вырастет на порядки. А скорость атаки на бром вряд ли изменится вообще. Следовательно мы можем ожидать того, что сначала SN2-замещение выиграет конкуренцию, на этом атоме углерода произойдёт обращение. Дальше можно было бы ожидать или второго замещения, или всё же элиминирования. Из общих соображений сказать, что выиграет невозможно, я бы даже скорее поставил на конкуренцию, и это привело бы к неопределеноому стереохимическому результату. Но стоит вспомнить, что элиминирование путём атаки иодида на иод намного быстрее атаки иодида на бром, это в общем отмечали все, кто исследовал эту реакцию, и это понятно из механизма – связи C-I намного легче воспринимают перенос электрона с разрывом связи, чем связи C-Br: разница огромная, и это часто используется в реакциях, где активно эксплуатируют восстановительное расщепление Тогда становится очень вероятным механизм, в котором на первой стадии идёт SN2-замещение с обращением, а на второй идет расщепление иодидом иодбромэтана атакой на атом иода – в этом случае мы и зафиксируем результат обращения, а основным конформером станет тот, у которого галогены в анти-расположении, а дейтерии с одной стороны.
Вот собствено и всё со стереохимией. Я не очень верю, чо в этом случае образуется только один стереоизомер, хотя разница в скоростях действиельно может сыграть такую шутку. Увы, я не знаю, где описан этот эксперимент, и насколько надёжно это исследование.
Ещё одно. А эту реакцию – элиминирвоание брома или иода из дигалогенпроизводных иодидом – кто-то использует? Практически никто, потому что это не имеет большого смысла. К тому же в реакции выделяется эквивалент иода, и вполне возможно обратное присоединение к этой или другим двойным связям. Ещё один эквивалент иодида вроду бы связывает этот иод в намного менее электрофильный трииодид-ион, но это равновесие, которое в водной среде имеет величину около 700 – это много, но не настолько, чтобы в растворе не оставалось свободного иода. Еще хуже, если реакция идет в органическом растворителе. Здесь все непросто: с одной стороны в органике константа равновесия намного, на порядки, больше. Но – это если у нас есть иодид, растворимый в органике, то есть с каким-нибудь липофильным противоионом. Но откуда такому взяться? А тогда органика наоборот будет экстрагировать иод из водного раствора трииодида, и присоедининия избежать будет непросто. А если молекула посложнее, то иод может и в других реакциях поучаствовать. Поэтому она практически не используется в препаративной работе. К тому же, если речь не идёт о микроколичствах, понадобится много иодида, а это весьма дорогой реактив, а когда у вас в реакции образовалось много иода, чистить продукт от него становится весьма неприятно – нужна пропасть тиосульфата и тщательное отмывание. Собственно поэтому к реакции нет большого интереса и никто не торопится исследовать её современными методами.
На этом можно было бы закончить, но современная органическая химия интересна тем, что часто находит лучшие решения для хороших реакций, чем-то не удовлетворяющих синтетиков. И для поиска очень хорошо понимать механизмы и аналогии в свойствах разных элементов. Кто у нас там рядом с иодом в Таблице? О, теллур, классный элемент, не очень простой в работе, довольно редкий, но для решения специфических задач синтеза исключительно интересный. И он сильно любит отдавать электроны, просто маниакально, какой-то просто элемент-транжира. И это просто невероятно прекрасно, потому что мы сейчас и немного новой химии узнаем, и заодно проверим наши идеи о том, что иодид работает, впрыскивая электрон через взаимодействие типа сигма-дырки, вызывая практически моментальный развал дибропроизводного. Потому что теллур в своих производных, если делает то же самое, то точно именно так. И таки да, делает, причем методов описано минимум с полдюжины, а вообще есть подозрение, что на такое способны очень многие производные теллура в низких степенях окисления. Теллур имеет очень маленькую электоотрицательность, сильно меньше углерода, и в сравнении с иодом нет ни малейших вопросов кто кого. Интересно, что реакцию открыли очень давно, ещё в 1960 году, когда в органике мало кто задумывался о теллуре, в далёкой Бразилии. Тогда использовали диарилтеллуриды – при нагревании с дибромпроизводными происходило отщепление двух бромов (Moura Campos M., Petragnani N., Thome C. Tetrahedron Lett. 1960, 5-8). Гораздо мягче реагируют более нуклеофильные телуриды и гидротеллуриды, таких методов напридумывали много, но в них есть неудобство – выпадает элементарный теллур, а это не самая приятная вещь, хотя и не хуже селена. Наверное, самый удобный способ – использование диарилдителлуридов, которые в присутствии восстановителей дают арилтеллурид анионы, которые и делают дело, а образующися арилтеллурбромид в тех же условиях регенерирует анион – процесс становится каталитическим по теллуриду, и никакой теллур не образуется (Engman L. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3601). Механизм реакции почти наверняка будет ровно такой, какой мы написали и для иодида, но здесь восстановительная способность теллурида еще больше, поэтому можно было бы даже ожидать стадийного механизма с образованием радикалов, но никаких свидетельств такого течения нет, и тогда нет смысла усложнять. Стереохимический результат точно такой же как с иодидом, и еще раз повторим – это следствие того, что в реакцию входит основной конформер с анти-расположением бромов, а реакция быстра и сохраняет взаимное расположение заместителей. Из эритро получаем транс, из трео – цис.
С производными теллура происходят и еще более занятные фокусы. Например, если взять не дибромпроизводное, а мезилат (метансульфонат) диола, то реакция с теллуридом даёт не анти- а син-элиминирование по очень занятному механизму (D. L. J. Clive, P. L. Wickens J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 923-924). Проблема в том, что восстановительно расщепить связь C-O намного сложнее, никаких дырок на атоме кислорода нет, и всё ччто остается – нуклеофильно замещать, а теллурид – очень сильный нуклеофил, настолько, что даже с вторичным субстратом реакция идет вполне быстро. Получается тот самый альтернативный путь но с другим продолжением. Сначала это просто нуклеофильное замещение, последовательно на каждом из углеродов по SN2 с обращением, которое должно было бы привести к теллуровому аналогу оксирана, но такой трёхчленный цикл самопроизвольно распадается на олефин и теллур. Поскольку обращения два, то исходное расположение заместителей сохраняется (из эритро получается цис, из трео – транс). Получается интересный и стереоспецифический метод превращения диолов в олефины. Немного странно, но эту работу канадского химика Деррика Клайва через пару лет практически повторили некие испанцы из Валенсии, даже не удосужившись сослаться, не заметили, видимо: так бывает, хотя это очень скверно, а мы дадим ссыслку и на них, главный там Хосе Педро (Bargues, V.; Blay, G.; Fernandez, J.; Pedro, J. R. Synlett 1996, 655)
Как только мы добрались до производных теллура, уже можно вспомнить и про чисто востановительное расщепление дигалогенпроизводных, известное с 19-го века – активированным цинком, например. Здесь вопросов к механизму нет, но нужно учесть, что реакция происходит на поверхности металла, так что в переносах электронов могут участвовать соседние атомы, а не один – валентная оболочка у атомов металла обобществлена в зону проводимости, и электроны берутся оттуда оттуда, что мы и обозначим условно как кластер – по мере потери электронов поверхность металла будут покидать ионы металла. В этом случае электроны точно переносятся поодиночке, но сам процесс явно быст, что и приводит к тому же стреохимическому результату, что и с иодидом, и с теллуридом – сохранению взаимного расположения заместителей из основного конформера.
Эту реакцию тоже продолжают использовать, причем в ей работает не только цинк, но и некоторые другие металлы, так что есть простор для исследваоний и разработки удобных методов. Пока на этом остановимся.
Альдегиды, кетоны
Бисульфитные производные альдегидов (и не только) - 22.08.2022
Бисульфитные производные альдегидов редко обсуждают в учебниках больше чем парой строк. В принципе, если этой темой не заинтересоваться, то и хватит. Но есть проблема – многие пробуют это делать со своими альдегидами, и довольно часто ничего не получают. Если начать искать по учебникам и руководствам по препаративной химии, ясности не прибавится. Вроде всё просто, но почему-то нет. А если пойти по людям и спрашивать, нет ли у них бисульфита натрия, они почти всегда будут переспрашивать – бисульфита? – вот, есть метабисульфит, это то же самое – а бисульфита нет? – нет. Но метабисульфит совершенно не годится для тех органических реакций, где нужен просто бисульфит. Поэтому действительно есть смысл разобраться, что такое бисульфит, и чем он отличается от метабисульфита, и почмему нужен именно он, и где его взять. Заодно, как у меня водится, немного вспомним про историю этой реакции. Она занятная. Это вообще такой редкий итальянский уголок органической химии, что не так часто бывает. Немецких, французских, английских, русских, американских уголков полно, а итальянских не так много, хотя и попадаются иногда. Начнём с начала.
Сульфиты, бисульфиты, метабисульфиты
Четырёхвалентная сера имеет неподелённую пару и поэтому должна быть нуклеофильна в своих соединениях. Сам диоксид серы – производное гипервалентной серы, молекула, изоэлектронная и изоструктурная молекуле озона. Это мало кому приходит в голову, но это так. И это очень странная молекула с довольно парадоксальными свойствами – а что ещё можно ждать от структурного аналога озона. Средний атом серы имеет неподеленную пару, но гипервалентые связи с кислородами сильно поляризованы, и на сере большой положительный заряд. Поэтому нуклеофильность самого диоксида выражена слабо. Но и электрофильность тоже выражена слабо. Электрофильность этого соединения связана не столько с положительным зарядом на сере, фактически он невелик, но с возможностью образования еще одной донорно-акцепторной связи за счет превращения формально двойной связи в гипервалентную.
Когда образуется сернистая кислота и ее анионы, необходимость соблюдения правила октета требует структуры с разделением зарядов, и вроде бы ничего не меняется относительно исходного диоксида, но важно понимать, что каждая связь с кислородом, несущим формальный отрицательный заряд, устроена так, что на ней возникает обратное смещение электронной плотности от кислорода к сере. Что можно другими словами выразить так: электроотрицательность серы меньше электроотрицательности кислорода. Но электроотрицательность серы с плюсом больше электроотрицательности кислорода с минусом. В органике мы в таких случаях говорим про индуктивный эффект, и в этом смысле индуктивный эффект кислорода с минусом донорный. Поэтому и сернистая кислота и ее анионы являются нуклеофилами, и понятно, что нуклеофильность дианиона (сульфит-иона) больше нуклеофильности моноаниона (бисульфит-иона), а нуклеофильность самой сернистой кислоты наименьшая, что впрочем мало кого волнует, потому что эта кислота в растворах неустойчива и имеет небольшую константу образования, и мы не можем создать приличной концентрации свободной сернистой кислоты. Более того, скорее всего, в растворах вообще не образуется сколько-нибудь измеримой концентрации сернистой кислоты, которую можно обнаружить с помощью какой-нибудь даже очень чувствительной спектроскопии. Это сильно отличает сернистую кислоту от внешне на бумаге очень похожей угольной – та в растворах очень даже есть и измеряется элементарно. Есть даже мнение, что в растворах молекулы сернистой кислоты вообще не образуются даже в следовых количествах, а происходит нечто похожее на то, что мы видим в растворах аммиака, где присутствует только гидратированные молекулы, но не образуется ничего нового. Известная константа диссоциации (константа кислотности сернистой кислоты по первой ступени) порядка 1.6·10-2 относится не к сернистой кислоте, а к растворённому в воде диоксиду серы – в выражении этой константы концентрация именно этого вещества стоит в знаменателе. А вот анионы у сернистой кислоты – пожалуйста, сколько хотите, существуют оба, и кислый и средний.
Впрочем и здесь есть проблема. Бисульфиты не очень устойчивы и самопроизвольно димеризуются в метабисульфиты, особенно при попытке сконцентрировать раствор для выделения твердого вещества. Причина этого весьма банальна. Поскольку кислота слабая, в растворе происходит гидролиз (или же, как лучше говорить, если мы уже выросли из школьных определений перенос протона от одной слабой кислоты Бренстеда-Лоури к другой). Но при этом должна получиться сернистая кислота, а она неустойчива и распадается с образованием гидратированного диоксида серы, который и взаимодействует с сульфит-ионом, который также присутствует из-за второго кислотно-основного равновесия.
Метабисульфит (как его называют у нас) или просто дисульфит (как его называют в английском) более устойчив и в растворах, и особенно в кристаллах. Поэтому именно этот ион преобладает в растворах и соли с этим анионом кристаллизуются. Бисульфиты с доказанным бисульфит-ионом в кристаллической решетке известны только для ионов, не обладающих льюисовой кислотностью – для рубидия, цезия, аммония. Бисульфиты натрия и лития в кристаллическом виде – это практически чистые метабисульфиты. А зачем на банке пишут “бисульфит”? Это просто традиция, в химии много таких, раньше так думали, а когда разобрались, решили не менять название реактива. Именно эта форма устойчивее в твердом виде, и если даже вы видите на банке с кристаллической солью надпись “бисульфит”, в реальности там в основном метабисульфит.
А бисульфит-ион тогда откуда взять? Из банки нельзя – там метабисульфит. Проблема еще и в том, что растворимость метабисульфита в воде хорошая, но не очень большая. Это такая типичная соль натрия или калия с двухзарядным анионом кислородной кислоты, у них у всех растворимость довольно умеренная, потому что решётки довольно прочные, а гидратация ионов только частично компенсирует распад решётки. При растворении таких солей в воде обычно бывает понижение температуры. В растворах, как мы уже выяснили, метабисульфит находится в равновесии с бисульфитом (в английской терминологии, гидросульфит находится в равновесии с дисульфитом), это равновесие зависит от pH, и смещается в сторону бисульфита при увеличении кислотности, а в сторону метабисульфита – при понижении кислотности, движении в сторону нейтральных и слабощелочных растворов. При дальнешем повышении pH мы получим просто сульфит. Когда вам нужен раствор бисульфита не очень большой концентрации, так и делают – растворяют метабисульфит и аккуратно подкисляют. Но если перебрать с подкислением, получаете сернистый газ и его водный раствор.
А что делать, если нужен раствор бисульфита большой концнтрации. В органике обычно берут раствор минимум 30%-ный, но предпочитают 40%-ный. Растворением кристаллической соли такой получить невозможно ни при каких обстоятельствах. Остается одно – булькать сернистый газ в растворы оснований. Если нужен раствор бисульфита натрия, то берут раствор гидроксида натрия или соды, сначала посчитав правильные количества, и пропускают сернистый газ до нужного привеса (если брали соду, не забудьте уходящий углекислый газ). Так же делают и бисульфиты аммониев. Растор будет иметь слабокислую реакцию и сильно вонять сернистым газом. То есть, если захотите сами что-то делать с раствором бисульфита, а реакций немало кроме бисульфитных производных альдегидов – просто смиритесь с тем, что свежий раствор придётся получить, иначе ничего не выйдет. А теперь разберёмся, почему ничего не выйдет.
Нуклеофилами являются и бисульфит, и метабисульфит, и просто сульфит, причём два последних даже более сильные нуклеофилы, чем бисульфит по очевидным причинам. Поэтому с карбонильной группой взаимодействуют все три и приблизительно одинаково. Но тут важно аккуратно посмотреть на равновесия. Нам надо всегда научиться аккуратно смотреть на равновесия – в химии карбонильных соединений это просто незаменимый инструмент.
Возьмём бисульфит для начала. Здесь всё просто – присоединили нуклеофил к карбонильной группе и получили тетраэдрический аддукт. И тут мы видим, что произошло нечто важное – был протон на бисульфите, очень слабой кислоте (вторая константа кислотности pK порядка 9) – и получили сульфокислоту. Сульфокислоты – все сильные кислоты, на уровне серной. А рядом кислород алкоксида – точно довольно сильное основание. Что будет если сильная кислота встретилась с сильным основанием? Правильно, количественный и практически необратимый перенос протона. Образовалось бисульфитное произволное в виде соли сульфокислоты. Этот перенос протона смещает равновесие реакции карбонильного соединения и бисульфита в сторону бисульфитного производного. Хорошо. Слава герою Куртатоне и Монтанара! (что это такое можно узнать в конце).
Теперь возьмём обычный сульфит. Равновесие нормальное, не хуже предыдущего. Но образуется дианионный тетраэдрический аддукт. Два аниона в одной молекуле обычно уживаются плохо, поэтому равновесие это будет в большей степени сдвинуто в сторону исходных. Но не это важно – у разных карбонильных соединений с разной активностью будет по-разному, какой-нибудь формальдегид, будьте спокойны, даст аддукт с очень хорошей константой – а то, что из этого равновесия не получается выйти. Оно так и будет равновесием в растворе. Есть такие равновесия, они измерены, они не очень велики даже для простых альдегидов, но главное в том, что количественно это не проходит, и при попытке выделить аддукт, то есть сконцентрировать, он почти наверняка развалится на исходные просто по причине выделения карбонильного соединения в отдельную фазу. Нам это нужно? Никому это не нужно, хотя поскольку равновесие есть, а сообразительных людей на свете немало, кто-то наверняка это равновесие пристроит в дело.
Такая же история случится и с метабисульфитом. Получается, что только бисульфит дает выход их этого равновесия.
Как получают бисульфитные производные (соли Бертаньини)?
Очень просто. Это соли. Они растворимы в воде. И неплохо растворимы. Но если концентрации реагентов велики, то они все же выпадают из раствора. Именно поэтому берут крепкий раствор бисульфита – лучше всего (это установлено опытом) 40%-ный. Тогда аддукт либо сам вываливается (это если органическая часть побольше, или она ароматическая – чем больше органическая часть в соли, тем меньше растворимость в воде). Или ему помогают, добавляя этанол. Этанол – органический растворитель, соли в нём растворимы плохо. Бисульфитные аддукты почти все плохо растворимы в этаноле. Поэтому чаще всего реакцию делают, прибавляя этанольный раствор альдегида к крепкому водному раствору бисульфита – при этом обычно вываливается кристаллическая соль – желаемый бисульфитный аддукт. Количество бисульфита надо прикинуть и использовать его в небольшом избытке. Большой избыток не нужен и может усложнить дело, так как он может вывалится вместе с бисульфитным производным, а вы этого даже не заметите. Вообще говоря, ничего особо страшного в этом нет, так как бисульфитные производные редко получают как чистые вещества с точным составом. А для целей очистки альдегидов он не помешает. Осадок бисульфитного производного можно отфильтровать, промыть на фильтре тем же этанолом, чтобы смыть всю органику, и получить чистое кристаллическое бисульфитное производное. Но хранятся они плохо – все равно идет разложение, даже в кристалле, на исходный альдегид и бисульфит и вещество портится. Их и не хранят почти никогда, а используют в других реакциях свежими. Есть ещё одна проблема – самые маленькие алифатические альдегиды типа пропионового, масляного и т.п. очень тяжело дают кристаллические бисульфитные производные, слишком малы и поэтому растворяются и в воде и в спирте. При очень большом старании, использовав свежайший и крепчайший раствор бисульфита, добиться выпадения солей можно, но это в своё время не удалось даже Герберту Брауну, когда он освежал этот старинный метод для целей своей химии гидроборирования. Но это не так важно, а почему мы поймём, когда разберёмся, зачем вообще получают бисульфитные производные альдегидов.
Зачем получают бисульфитные производные?
Для двух целей – очистки и отделения, и для использования в реакциях. Бисульфитные производные растворимы в воде как и все соли. Когда органический остаток альдегида становится большим, растворимость уменьшается, но заметная растворимость присуща даже производным альдегидов с 10-15 атомами углерода в остатке. Учтите, впрочем, что если альдегид совсем большой, например, там с полдюжины ароматических колец или громадный насыщенный скелет типа стероидного, бисульфитные производные в воде растворяться практически не будут, и получить их будет непросто. Но если без экстремизма, с той органикой, с которой большинство и имеет дело, эти производные в воде растворимы. И тогда мы можем это использовать, например, для того, чтобы отделить альдегид от другой органики. Когда это нужно? Ну, например, реакция не совсем селективна, и образовались побочные продукты, не альдегиды. Или выход далек от количественного, и в смеси остались исходные. Тогда мы можем перевести альдегид в бисульфитное производное, и отделить в виде кристаллической соли, все остальное выбросить,а из соли обратно достать альдегид (как? ниже…). Вот в этом случае нам действительно не так важно получить кристаллическую соль, потому что мы можем просто из водного раствора экстрагировать всю органику эфиром или дихлорметаном, и из такого “обезжиренного” водного раствора достать альдегид (как? ниже…). Если кристаллическая соль не получается, и мы экстрагируем водный раствор, важно, чтобы равновесие образования бисульфита было насколько возможно полным, иначе вы имеете шанс равновесием экстракции сместить равновесие образования бисульфита и незаметно потерять альдегид. В таких случаях нужен хороший избыток бисульфита. Таким образом можно даже разделять альдегиды и кетоны, правда не все, об этом тоже ниже. Есть вторая частая проблема – наоборот отделить альдегид от нужного продукта реакции. Скажем, мы делали реакцию альдегида с гриньяром, но по какой-то причине она прошла неколичественно и в смеси остался альдегид. Тогда мы его переводим в бисульфитное производное, экстрагируем органикой, но выбрасываем именно водный слой. Напомню, что в препаративноей работе никогда не торопитесь реально выбрасывать, пока не завершите процедуру выделения нужного продукта и не убедитесь, что вы ничего не потеряли.
Как достать альдегид из бисульфитного производного?
Очень просто. Как всегда позвать Ле Шателье. Бисульфитные производные за редчайшими исключениями не хранят. Есть невесть откуда взявшееся поверие, что перевод альдегида в бисульфитную форму может защитить его от автоокисления, и типа это форма хранения такая. Плохая это форма хранения. И вот почему. Бисульфитные производные очень легко разлагаются – реакция обратимая. Если протон сидит на спиртовой группе, то равновесие как будто подавляется, бисульфит устойчив. Да, но это в реальности довольно трудно сделать. Даже стекло может катализировать разложение. Эта ситуация очень похожа на ситуацию с циангидринами, поэтому их для хранения даже стабилизируют, добавляя немного кислоты. Но для бисульфитов равновесия еще более подвижные, потому что константы равновесия совсем невелики, и это может не помочь. Самый простой способ вызвать разложение – действие основания. Даже малая равновесная концентрация сопряжённого основания включает равновесие, а оно будет сдвинуто в сторону альдегида. Почему? Потому что эти равновесия имеют небольшие константы, и для смещения в сторону бисульфитного производного мы берем избыток бисульфита и затыкаем кислород протоном. А здесь ещё и совершенно очевидно, что из дважды анионного тетраэдрического аддукта уходить будет не бисульфит, а сульфит, а эту ситуацию мы уже обсудили, когда разбирали, почему берут для получения бисульфитных производных бисульфит, а не сульфит или метабисульфит – нам нужен источник кислотности. Кроме того, альдегид тут же экстрагируют из раствора, смещая равновесие. Обычно хватает даже раствора бикарбоната, хотя берут и обычную соду.
Есть и второй способ, как ни странно, действие крепкой соляной кислоты. Конечно, это годится только для ароматических неегнолизуемых альдегидов, другие в таких условиях самоконденсируются. Здесь, видимо, дело в том, что даже нейтральная форма бисульфитного производного находится в равновесии, и хоть это равновесие и намного дальше на стороне аддукта, кислота немедленно разрушает сульфит и равновесие смещается.
Какие карбонильные соединения дают бисульфитные производные?
Обычно пишут, что только альдегиды. Но это не так. Закономерности образования бисульфитных производных мало отличаются от закономерностей других реакций карбонильных соединений с нуклеофилами. В основе – хорошо нам известные тенденции реакционной способности. Электрофильность и стерика – вот два ключа. Больше электрофильности, меньше стерики – и соль Бертаньини у вас в шляпе. Поэтому, во-первых, альдегиды с разветвлениями на α-атоме углерода имеют совсем небольшие константы равновесия реакции с бисульфитом, и производные из них получить не всегда просто, впрочем, примеров таких не очень много.
Во-вторых, более реакционноспособные кетоны, например, ацетон, метилэтилкетон, другие чисто алифатические метилкетоны, циклопентанон, циклогексанон и их простые производные дают бисульфитные аддукты, хотя константы равновесия меньше, чем в для альдегидов, и поэтому получить кристаллическую соль непросто. Но такие кетоны не получится отделть от альдегидов по методике экстракции водного раствора.
Еще одна проблема – ненасыщенные альдегиды. Сложность с ними в том, что там два равновесия, как обычно, присоединения в карбонилу, и 1,4-присоединения. МОгут образовываться и бис-аддукты. Понятно, что разбираться в таких реакциях – дело малоприятное. Проблема ещё и в том, что 1,4-присоединение обратимо в меньшей степени, а это значит, что при попытке выделения альдегида обратно, он не выделится, потому что останется в виде водорастворимого сульфоната.
Зачем ещё используют бисульфитные производные?
Это довольно удобные заменители самих альдегидов, если реакцию по каким-то причинам удобнее проводить в водной среде. Большинство альдегидов кроме самых маленьких, как и почти вся органика в воде нерастворимы. А реакции иногда удобно вести в водной среде или в среде смесей воды с органикой. Хотя бы потому что в такой среде лучше растворимы соли, если используются солеобразные реагенты. Реакции бисульфитных произодных выглядят как замещение, но это всегда просто обратимая регенерация альдегида и его последующая реакция. Таким образом, например, делают циангидринный синтез и реакцию Штреккера. Кроме удобства работы в водной среде, не нужно связываться с синильной кислотой или капать сильную кислоту в цианид, как в обычных методиках синтеза циангидринов. Работа с нелетучим цианидом намного безопаснее и угробиться можно только по большой дурости или профнепригодности. Протон в реакции переходит с исходной молекулы на конечную, а переносчиком является цианид-иод, неплохое основание как раз той силы, что надо для этой реакции.
Синтез Штреккера с бисульфитным производным писать не будем, а посмотрим на ещё одну важную реакцию с этими соединениями – реакцию с аминами. Строго говоря, она была открыта даже раньше собственно образования бисульфитного аддукта, но в другом порядке смшения. Реакция идет через регенерацию альдегида, образование имина и обратное присоединение бисульфита. Образующиеся аддукты – аминосульфонаты – весьма полезны в разных применениях. По другому их можно получить действием на альдегиды и некоторые кетоны бисульфитов аммония, образующихся при насыщении раствором аминов сернистым газом.
Немного истории
Это очень старая реакция. Первооткрывателем её считается австрийский химик Йозеф Редтенбахер, известный еще тем, что он открыл акриловую кислоту и акролеин. В 1848 году, когда российская армия носилась по всей Европе, душа революционные порывы разных народов, Редтенбахер, не обращая никакого внимания на революцию в собственной империи, заинтересовался таурином – это такое интересное соединение, которое легко выделяется из биологических объектов и имеет кучу разных физиологических функций – недаром оно является одним из обязательноых компонентов всяких энергетических и спортивных напитков. Он попытался понять, как оно устроено – и это само по себе довольно смело, учитывая, что в это время не существовало никаких представлений о структуре органических соединений, но ученые устанавливали родство одних соединений с другими. Редтенбахер для своего времени был ученым весьма передовым, даже странно, почему он оставил такой скромный след в органической химии. Главным инструментом исследования в то время был просто элементный состав. Он прикинул элементный состав таурина, и решил, что если он сможет соединить альдегид-аммиак (так называлось вещество, получаемое действием аммиака на ацетальдегид – и это просто олигомер имина ацетальдегида) и бисульфит. Пропустив сернистый газ в спиртовой раствор альдегидаммиака, он получил кристаллическое вещество, которое имело тот же элементный состав, что таурин, но не было таурином по свойствам – Редтенбахер пришёл к выводу, что это изомер таурина – и этот вывод для этого времени можно считать прямо революционным (видимо, химик, решил так поучаствовать в революции, которая бушевала под его окнами) – спустя полтора десятилетия именно существование изомеров у органических соединений станет одним из основных доказательств структурной теории органической химии, но в это время даже сам термин был весьма смелым. Альдегидаммиаком в старой химии назывался продукт взаимодействия аммиака и уксусного альдегида, полученный Либихом. Потом альдегидаммиаками стали называть продукты взаимодействия аммиака и с другими альдегидами, но у них нет общей структуры – первоначально образующиеся имины как-то олигомеризуются, каждый раз немного по разному. Вот ацетальдегид даёт циклический тример, аналогичный тримеру самого ацетальдегида, который называют паральдегидом. Получается, что Редтенбахер первым получил бисульфитный аддукт не альдегида, а его имина. Но это неудивительно, ведь и реакцию Штреккера (присоединение HCN к имину) открыли раньше циангидринного синтеза.
Но по настоящему реакцию открыли несколько лет спустя. Сделал это итальянский профессор из Пизанского университета Чезаре Бертаньини. Мы никогда не слышали про такого ученого, хотя в итальянском национальном пантеоне ученых он очень высоко ценится, считается одним из основоположников итальянской органики. Главное его достижение – как раз работы по химии альдегидов и открытие бисульфитной реакции. Работы действительно очень хорошие и глубокие, хотя в это время ему всего 26 лет, а еще через четыре он умрёт от чахотки (туберкулёза то есть). Парню выпала короткая, но насыщенная жизнь. В том же 1848 кроме революций случилось еще одно важное событие – в Италии начались войны за объединение страны и независимость – почти весь север Италии, Ломбардия с Миланом и Венето с Венецией, были под властью австрийцев, входили отдельным королевством в Австро-Венгерскую империю. И оставалось маленькое независимое Сардинское королевство со столицей в Турине в Пьемонте, которое и начало войны сначала с Австрией, потом и другие, закончившиеся через два с лишним десятилетия образованием королевства Италия почти в современных границах. В 1848 случилась одна из самых знаменитых битв этих войн – Куртатоне и Монтанара – это просто две деревеньки в полях и болотах близ Мантуи, где войско знаменитейшего австрийского маршала Радецкого столкнулось в сражении с войском, в которое входили не только сами пьемонтцы, но и добровольцы из других государств Италии. Среди добровольцев очень большую роль сыграл отдельный батальон, составленный из студентов и профессоров Пизанского университета, так и называвшийся университетским. В батальоне плечом к плечу сражались два офицера, капитан Чезаре Бертаньини и капитан Раффаэле Пириа, ученик и учитель. Сражение итальянцы проиграли, понеся большие потери, но бились они столь храбро и нанесли австрийцам такой большой урон, что в следующей битве Радецкий был разбит. Поэтому Куртатоне и Монтанара это такое итальянское Бородино. Будете в Италии, обратите внимание, во многих городах особенно севера есть улицы Куртатоне и Монтанара – кажется, что это какие-то персонажи итальянской комедии, но нет – это героическая страница истории Италии, проигранная битва, ставшая залогом будущих побед, хотя окончательно автрийцев выгнать удалось нескоро, и для этого потребовалось еще помощь французов, а это уже другая история, парадоксально связанная с Крымской войной. Не будем об этом. Ну и трудно пройти мимо еще одного совпадения – именно в этом году соотечественник тех, с кем сражался Бертаньини, Иозеф Редтенбахер сделал первую работу, которую мы уже упомянули. В этом вся Европа – итальянец в своей работе будет цитировать австрийца, хотя за несколько лет до этого с австрийцами лично и сражался. В Италии, особенно северной, кстати, по сей день немного криво смотрят на Австрию, и ни за какие деньги не будут слушать знаменитый вальс Иоганна Штрауса, посвящённый генералу Радецкому.
Так вот, сражавшиеся за Италию капитаны Пириа и Бертаньини у себя в университете в Пизе (а Пиза это до сих пор город студентов и профессоров – там их просто невероятное количество, и зайдя в любую харчевню в городе можно запросто увидеть, как за отдельным столиком целая группа сдает зачет профессору прямо во время трапезы) были профессором и студентом. Пириа считается первым итальянским химиком-органиком, научившим следующее поколение итальянских органиков, в их числе самого знаменитого итальянского химика Станислао Каниддзаро (Каниццаро). Это совсем ранняя химия. А что делали в самой ранней химии? Правильно, любимую нашими школьниками реакцию термического разложения кальциевых солей карбоновых кислот. Это вообще одна из самых ранних реакций в органике. С ее помощью был создан класс кетонов, и выяснено, что в карбоновых кислотах и того, что из них получается сохраняется фрагмент, который мы назовём ацилом. Пириа догадался попробовать нагревать смесь кальциевых солей какой-то карбоновой кислоты и муравьиной кислоты – и получил альдегиды. Несколько альдегидов было известно до этого, само слово альдегид появится чуть позже, когда выяснится, что это продукты дегидрирования спиртов, но пириа таким способом показал, что это не что иное как продукт соединения ацила и водорода. Вот их так тогда и называли – вместо бензальдегид было бензоилводород, вместо анисового альдегида – анизоилводород, вместо коричного альдегида циннамоилводород и т.д. Так создавалась органическая химия. Понятно, что по современному у Пириа была реакция ацильного радикала, образовавшегося при пиролизе соли, с формиатом, откуда просто отщепляется атом водорода. В современной химии есть немало реакций, в которых генерируют ацильный радикал в присутствии доноров водорода типа трибутилоловогидрида, и прототипом этих реакций и является забытая реакция Пириа (даже не думайте ее сами применять для синтеза альдегидов – мороки будет много, а выходы мизерные в каше других продуктов!).
В начале 50-х Пириа решил перебраться в столицу, в Турин, а кафедру оставил своему любимому студенту и соратнику Бертаньини, вместе с коллекцией полученных альдегидов. Вот Бертаньини и попробовал обработать их насыщенными растворами бисульфитов натрия, калия или аммония. И с удовольствием обнаружил, что жидкие альдегиды превращаются в кристаллические вещества, по составу напоминающие то, что ранее получил австриец Редтенбахер, только без азота. Собственно это и есть бисульфитная реакция альдегидов в чистом виде, и Чезаре Бертаньини должен считаться её первооткрывателем без возможности это увидеть как-то по-другому, хотя реакцией Бертаньини это никто не называет кроме итальянцев – в итальянской википедии есть статья про реакцию Бертаньини, а в некоторых даже современных статьях итальянских исследователей бисульфитные производные альдегидов называют солями Бертаньини.
Бертаньини в своих статьях утверждал, что бисульфитные производные образуются только из альдегидов, и это утверждение закрепилось в учебниках и руководствах. Из этого кстати следует, что информация исходит именно из статей итальянского химика. Проблема в том, что буквально через год после выхода статей немецкий химик Хайнрих Лимприхт, практически неизвестный по работам, но бывший учителем одного из величайших немецких органиков 19 века Рудольфа Фиттига, сделал довольно ехидную работу, показав, что эту реакцию даёт ацетон. Некоторую пикантность этой работе придает то, что в это время ацетонами назывались все кетоны (слово кетон это более позднее онемеченное французское сокращение слова ацетон), и если читать внимательно, Лимприхт пишет не про все ацетоны (кетоны), а про наш обычный ацетон, который тогда назывался конкретнее уксусным ацетоном или ацетоном уксусной кислоты. Так или иначе, ацетон действительно даёт бисульфитную реакцию. Позднее была установлена самая обычная для химии карбонильных соединений вещь и бисульфит оказался нуклеофилом с приблизительно таким же уровнем реакционной способности как цианид-ион – реагируют альдегиды, многие алифатические метилкетоны, циклопентанон и циклогексаанон, и вообще разные кетоны с повышенной реакционной способностью – мы это обсуждали. Ароматические кетоны, алифатические кетоны с обоими алкилами покрупнее метила не дают бисульфитных производных.
Структура бисульфитных производных долго была загадкой. Совсем молодой Менделеев в 1859 году – а Менделеев начинал именно с органической химии – решил, что это аддукт по кислороду. Это была вполне обоснованная гипотеза для того времени. Немного позже Уго Шифф (тоже итальянсикй химик, работавший большую часть карьеры в том же Пизанском университете) предпочел аддукт по сере. Спор, предлагавший доводы в пользу одной или другой струткуры длился почти полвека, но в конце доводы в пользу второй перевесили, и мы не спорим.
Тест на альдегиды
С химией бисульфитных производных связан и знаменитый качественный тест на альдегиды. Химики в возрасте обязательно должны помнить, что ещё лет сорок назад, когда изучали альдегиды, обязательно надо было знать цветной тест на альдегидную группу, и при перечислении свойств альдегидов обязательно бубнили “дают розовое окрашивание с сернистым фуксином”. С тех пор мы все так основательно подсели на ЯМР, что уже любую группу и любую структуру распознаём без всяких качественных реакций, а только рассматривая спектры. Но тест такой есть, и ещё не так давно не знать его в теме альдегиды означало отправляться на пересдачу.
Этот тест придумал и ввёл в химию тот самый Уго Шифф, который придумал основания Шиффа и разобрался в структуре бисульфитных производных. Когда Шифф родился, его звали Гуго, потому что был он немцем, точнее немецким евреем, впрочем он не дожил до того времени, когда это стало смертельно опасно. Но после получения образования он как-то перебрался в Италию, которая как раз образовалась в том числе благодаря тому, что его предшественник на кафедре Пизанского университета героически сражался во время войн за независимость. И настолько там закрепился, что фактически превратился в настоящего итальянца. Шифф прославился не только в химии. Был он очень видным социалистом и состоял в переписке с Марксом и Энгельсом, был одним из основателей и издателем главной социалистической газеты Аванти! (Вперёд!), где по очередной иронии истории его сменил Бенито Муссолини, бывший в начале своей политической карьеры видным социалистом и соратником Шиффа в политической борьбе.
Смысл теста прост. Фуксин – это самый известный краситель триарилметанового ряда. Трифенилметаны, содержащие в пара-положениях амино-группы, очень легко дают соответсвующие карбокатионы, которые совершенно устойчивы и в твердом виде и в растворах, даже в воде. Собственно, это только формально карбокатионы, потому что положителный заряд делокализован по амино-группам фенильных колец. Соответствующие граничные структуры имеют хиноидную структуру, поэтому и возникает цвет. У фуксина во всез пара-положениях обычная амино-группа, и еще один метил. Метил не обязателен, такой же тест дает краситель без метила, розанилин. Цвет у этих красителей все знают, потому что он так и называется фуксиновым – это такой ядовито-розовый, от названия садового цветка фуксии ровно с цветами такого цвета. Это как барби, только потемнее и немного больше в холодную сторону.
Если в раствор фуксина побулькать сернистого газа или добавить небольшой избыток бисульфита, окраска почти пропадёт. Бисульфит просто присоединяется к формально карбокатионному центру, углерод становится насыщенным, делокализация и граничные структуры пропадают, цвета больше нет. Это реагент Шиффа, сернистый фуксин. Если в этот раствор капнуть раствора альдегида, скорее всего в спирте, розовая окраска возникает вновь. Это качественный тест на альдегидную группу. В том, что там происходит, разобрались много позже изобретения теста. Собственно, раз цвет появляется вновь, это значит, что сульфит уходит от углерода. Самым простым объяснением могло бы быть просто связывание сульфита альдегидом в растворе, это предполагает, что реакция бисульфита с красителем обратима. Это так и есть, но реальные превращания немного сложнее, хотя и по природе ровно такие. Альдегид реагирует с амино-группами, образуются имины (основания Шиффа или просто шиффы – и здесь след Шиффа). Это может произойти по одной или двум амино-группам. И вот уже имины и присоединяют сульфит или бисульфит – константы равновесия этой реакции намного больше, чем просто бисульфитной реакции. Концентрация сульфита/бисульфита в растворе падает, включается равнвоесие диссоциации сульфита от центрального атома образуется немного окрашенной формы, делокализованного карбокатиона.
Дегидратация альдолей в присутствии оснований - 12.02.2023
Во многих местах химии встречается одна ситуация. Есть несколько равновесий, одно из которых явно преобладает по причине намного большей константы равновесия. Соотвественно, если мы спросим, какая частица преобладает в такой системе – ответ будет очевиден – та, что образуется в этом равновесии. А всеми остальными можно пренебречь, ведь их меньше, часто на порядки, а то и на многие порядки? Ответ – не всегда, а только тогда, когда эти минорные частицы никак себя не проявляют. Если проявляют какими-то яркими свойствами, мы их увидим даже если их очень мало. Одним из таких свойств, которое вытаскивает на свет даже очень-очень сильно уступающие по содержанию в системе частицы является реакционная способность. Если у таких частиц есть особый путь превращения во что-то ещё, особенно если это путь быстрый (у него большая константа скорости) и необратимый, то все равновесие через этот путь отправится именно в этом направлении, а та частица, которая до этого момента бахвалилась своим высоким содержанием в реакционной смеси, в конце концов пойдёт лесом и не вернётся. Сказки надо было в детстве читать, про Мальчик-с-пальчика или Гензеля и Гретель, и крошки сыпать на дорожку, чтобы дорогу не потерять, когда бедная опустившаяся родина-мать или злая мачеха решат от вас избавиться.
Такую систему мы уже видели в ацетилен-алленовой перегруппировке. Там есть терминальный ацетилен с высокой кислотностью и пропаргильно-алленильное положение с сильно уступающей (там оченки тяжелые, не исключено, что и с десяток единиц рК) кислотностью, но перегруппировака все равно идет в сторону от терминального. Точно то же самое мы видим и в задаче – а почему альдоли иногда дегидратируются в условиях не кислотного, а основного катализа, грубо говоря (очень я этого не люблю, но уговорить людей забыть в органике про термин щелочной в смысле среды невозможно) в присутствии щелочей. Щелочь или алкоголят вызывают дегидратацию? Как это?? Да элементарно.
Сначала в общем виде. Что значит, что у вас есть два (или больше, не важно) равновесия, одно из которых намного больше другого? Это значит что у вас есть два минимума, один из которых намного глубже другого, и минимумы связаны через барьер, который легко преодолеть (это значит, что скорость достижения равновесия велика по обеим направлениям; это весьма распространённый случай, особенно часто касающийся кислотно-основных равновесий – перенос протона как правило или очень быстр, или просто быстр, и это никак не связано с величиной константы кислотности). Этот барьер немного виртуальный, потому что, например, если у вас есть два направления депротонирования, и два сопряженных основания, то они превращаются друг в друга не напрямую, а через посредство своей сопряжённой кислоты – но это не важно, коль скоро вы можете оценить скорость превращаения по обоим направлениям и убедиться, что она достаточно велика. Итого, мы имеем право нарисовать два минимума, разделенные барьером. Если бы больше ничего не было, то мы бы увидели систему, в которой доминирует содержимое более глубокого минимума, а про менее глубокий забыли бы. Или не забыли бы, а просто посчитали бы содержание, как мы делаем, когда, например, обсуждаем содержание енола в простых кетонах. Десять в минус шестой так в минус шестой.
Теперь представляем себе, что у нас есть хорошая реакция. Но только с тем компонентом равновесия, которого мало. А тот, которого много, вообще не реагирует. Что такое реакция? Это еще один барьер активации и дальше путь в новую яму. Раз реакция хорошая, значит барьер невысок (константа скорости высока), а яма глубока – реакция экзотермична и экзоэргична, в большинстве случаев это очень близкие вещи, потому что сильно разделить их может только большой энтропийный эффект, что не так часто встречается в простых реакциях. Собственно, на этой стадии нам на это плевать, нам вообще плевать на цифры – мы просто признаем, что есть хорошая быстрая реакция, которая идет только от менее устойчивого компонента равновесия. Дорисуем.
Что произойдёт? Менее устойчивый компонент равновесия начнет превращаться в этот продукт и выходить из равновесия. Равновесие будет восполнять убыль, так как любое равновесие думает только об одном – о себе любимом, о равновесии, о поддержании константы равновесия, о минимуме свободной энергии – как хотите, так и смотрите. Более устойчивый изомер почувствует как невидимая рука равновесия начинает его обкрадывать. Он-то думал, что затаился в своей глубокой яме навсегда. Стабильность, понимаете ли, настоящий суверенитет, и все такое прочее как мы любим – на это кто только не покупался. Сидишь себе в своей яме и не паришься, пока там наверху что-то происходит, страсти кипят, а у нас в яме тишь да благодать, традиционные ценности, можно пару сотен лет вздремнуть. Но не тут-то было – возникает движуха там, где не ждали, в соседней мелкой ямке, куда мало кто совался. И всё – накрылась стабильность и через этот канал утечки понемногу вытекает и все содержимое глубокой ямы. Не правда ли, трагическая ситуация – недоглядели, надо было получше стенки конопатить! Но некоторым нравится.
Итак, имеем на первый взгляд парадоксальную ситуацию – через менее стабильный компонент равновесия, все равновесие, включая более стабильный компонент (я знаю, что неверно использую термин компонент с точки зрения термодинамики, но не будем мелочиться, нам все равнове не надо ничего реально считать и даже писать не надо, только понять как это устроено). утекает в сторону какого-то продукта.
Что здесь важно? Быстрота реакции, выводящей из равновесия, то есть большая константа скорости. Это важно потому что скорость реакции зависит и от концентрации, а здесь концентрация очень мала или даже совершенно ничтожна. Константа равновесия может быть и десять в пятой, и десять в десятой не редкость. Это значит, что менее устойчивого компонента в равновесии совсем мизерное количество, следы, которые иногда и спектроскопически не определить, ведь у любой спектроскопии есть чувствительность, а это может быть сильно ниже порога. Это создает совсем чудные ситуации, когда вы даже не можете определить этот менее стабильный компонент, но только догадываетесь, что он есть, птому что располагаете знаниями о свойствах и некоторой оценкой константы. Но раз концентрация мала, то выводящая на сторону реакция должна иметь большую константу скорости, иначе реакция будет очень медленной и вы ее не заметите. Если у вас этого компонента, скажем, что-то типа 10 в минус десятой, то вытащить такую концентрацию можно только реакцией с предельно большой константой скорости порядка тех же десяти в десятой-одиннадцатой-двенадцатой. Напомню, что здесь есть предел, определяемый скоростью диффузии, и вот он как раз где-то в этом районе. А бывают такие быстрые реакции? Полно. Но случай с десятью в десятой всё же довольно редкий, чаще бывает что-то поменьше – десять в четвертой-пятой-шестой. Тогда тоже нужна быстрая реакция, но уже не обязательно такая быстрая, а таких реакций еще больше.
Примеры таких ситуаций мы видели немало.
- равновесие кетон-енол и реакция с енолом, обычно электрофильное присоединение (галогенирование, нитрозирование, дейтерообмен и т.п.). Енола у простых кетонов чрезвычайно мало, около десяти в минус шестой. Но енол – донорный олефин – очень быстро реагирует со многими электрофилами, и вот вам результат: был кетон, да весь вышел, и что обидно, – через енол. Химия эта нам очень хорошо известна. А вот у енолизуемых карбоновых кислот и их производных енола ещё меньше, и вот вам результат – практически не идут рекции этого типа. Исключения редки, в основном это реакции галогенангидридов и ангидридов.
- ацетилен-алленовая перегруппировка, недавно подробно нами разобранная. Там большая разница в карбанионах – терминальный намного стабильнее пропаргильно-алленильных, оценки порядка могут спокойно дать те самые десять в десятой. Но реакция, выводящая из равновесия, довольно быстра – это протонирование карбаниона, и если есть чем, то реакция идет и терминальные ацетилен превращается в интернальный. И здесь мы видим, что на следующей стадии это намного медленнее и связь дальше не едет, и еще дальше – в сопряженный диен – не превращается.
- и вот этот случай – дегидратация енола в условиях основного катализа.
Есть альдоль, образовавшийся в альдольной конденсации в условиях основного катализа – обычно это что-то типа спиртового раствора обычных щелочей, NaOH или KOH. Это не очень высокий уровень основности, но достаточный для равнвоесного депротонирования как гидроксила (OH-кислота), так и енолизуемого положения в альдоле (CH-кислота). OH-кислотность обычно выше CH-кислотности. Это мы знаем, потому что на этом знании основано наше представление о соотношении кетонной и енольной формы у кетонов и альдегидов. Мы не знаем точно соотношения констант, но предполагаем что это что-то, различающееся на три-шесть порядков. То есть сопржённого основания по OH-группе намного больше, чем енолята альдоля. Но первое не может превращаться ни во что в данной смеси, а енолят альдоля может элиминировать гидроксид-ион (это E1cb-элиминирование), превращаясь в продукт дегидратации (кротоновой конденсации).
Возникает очередная реализация уже рассмотренной схемы. Но, первая проблема, элиминирование не очень быстрая реакция. И второе, она обратима – обратная реакция это присоединения нуклеофила по Михаэлю, тоже не очень быстрая реакция.
Результат довольно очевиден – обычные альдоли так не дегидратируются – не хватает скорости выводящей реакции. Мы отлично получаем альдоли из алифатических кетонов, и для их дегидратации приходится делать отдельную, кислотно-катализируемую стадию.
Но стоит нам взять компоненты альдольной конденсации с ароматическими кольцами, как мы больше не можем получить альдоль. Конденсация бензальдегида с ацетоном в зависимости от соотношения сразу дает бензилиденацетон или дибензилиденацетон. Бензальдегид с ацетофеноном дает халкон. Никаких альдолей никто не видит. Конденсации идут в присутствии небольшого количества KOH в спирте. И таких конденсаций с замещенными ароматическими альдегидами и кетонами огромное количество.
Что здесь важно? Две вещи. Первая – при дегидратации образуется двойная связь, встроенная в цепь сопряжения между йенилом и карбонилом. Это выгодно, а то, что выгодно, часто имеет большую константу скорости. Как это работает? Это следствие из постулата Хэммонда и принципа Белла-Эванса-Поляни. Не будем подробно это сейчас разбирать, но смысл этих высказываний можно свести к простой геометрии – у похожих реакций профили энергии подобны (в приблизительно геометрическом смысле), и не пересекаются (а еще переходное состояние смещается к тому, что ближе по энергии – исходным или продуктам), а значит, реакция с большим энергетическим эффектом (более экзотермическая) будет иметь меньший барьер активации, а значит большую константу скорости. Проиллюстрировать это можно вот таким пучком:
Надо только понимать, что это не закон Природы, а приблизительное наблюдение за множествами похожих реакций. И обычно из серии близких реакций более экзотермическая реакция быстрее. Но есть и второе соображение. которое может быть даже важнее. В реакциях с такими субстратами и в таких условиях (растворитель – этанол или метанол, оба эти растворителя терпеть не могут ароматических колец, и поэтому ароматические соединения в низших спиртах плохо растворимы, особенно при охлаждении) продукт дегидратации вываливается в осадок и реакция становится необратимой. У альдоля есть гидроксил и растворимость в спиртах намного выше. Это дополнительное смещение равновесия и решает дело.
И мы теперь легко поймем, почему в направленной конденсации так легко остановиться на альдоле – там нет избытка основания, продукт образуется в виде сопряжённого основания альдоля, и нет переносчика протонов, чтобы замутить равновесия. Депротонированный альдоль тихо ждет конца реакции, когда его быстренько нейтрализуют и потащат наружу.
Карбоновые кислоты и производные
Гидролиз нитрилов, циангидридринов и аддуктов Штреккера - 10.07.2022
Действительно, нитрилы гидролизуются с большим трудом, для этого требуется либо катализ сильной кислотой и длительное нагревание, либо не менее жесткое действие щёлочи – однажды я сам очень долго мучился с гидролизом замещенного бензилцианида, пробовал и то, и сё, но успеха добился только прикапывая раствор нитрила к очень горячему крепкому раствору щёлочи в этиленгликоле. Есть методика, когда нитрил растворяют в какой-нибудь концентрированной кислоте: нитрилы – слабые основания, но сильными кислотами протонируются, – и такой раствор прямо выливают в холодную воду со льдом, вода присоединяется к электрофильному углероду быстро, но дальше реакция не идёт и образуется амид – этот метод мы уже разбирали на страничке про методы в химии карбоновых кислот.
Почему нитрил так тяжело гидролизуется? Это легко понять, если представить, что нитрил содержит тройную связь углерод-азот, а это, как и все тройные связи, которых у элементов Периодической системы очень мало (об этом как-нибудь отдельно) – очень необычная и противоречивая штука. Эта штука соединяет врожденную неустойчивость по причине сосредоточения огромной электронной плотности в очень малом объёме, с такой же врожденной инертностью, а точнее, необходимостью активации прежде чем с этой тройной связью можно будет что-то сделать. Электронная плотность у тройных связей очень компактна и в невозмущенном состоянии представляет собой такую бочку, со всех сторон одинаковую. К такой бочке надо очень близко подойти, прежде чем она проявит признаки жизни: на химическом языке это переводится как необходимость использовать высокореакционноспособные реагенты, нуклеофилы или электрофилы – у таких реагентов обычно с малореакционноспособными реагентами возникают очень тесные переходные состояния, когда связи начинают образовываться только при очень близком контакте молекул.
Когда мы рисуем две перпендикулярные пи-орбитали, мы не задумываемся о том, что это правильно, но у самой молекулы нет представления о том, в каком направлении должны торчать эти орбитали. У двойной связи все просто – молекула (точнее, фрагмент с двойной связью) плоская, подъезжайте сверхеу или снизу, будем вам счастье – там орбитали, за которые можно зацепиться и приступить к реакции. У тройной связи нет верха или низа, она со всех сторон (если не заходить с тыла атомомв, но это невозможно – там другие связи) одинаковая. С одной стороны это, наверное, хорошо, с какой стороны не подойдешь, найдешь электронну плотность пи-связей. С другой стороны, понятно, что в невозмущенной молекуле из-за такой размазанности плотности по всей бочке, в конкретных областях пространства плотность меньше, за ее сложнее зацепиться, и нужно подойти поближе, чтобы произошла поляризация, выделились направления, и бочка со всех сторон одинаковая, стала напоминать знакомую нам картинку двух перпендикулярных пи-связей. Поэтому все тройные связи так чувствительны к активации – нужно, чтобы какой-то реагент сначала сел на эту связь за счет каких-то серьезных взаимодействий, например, кислотно-основных, как это делают металлы, обладающие льюисовой кислотностью (вспомним реакцию Кучерова у ацетиленов – ацетилен не присоединяет воду, пока не окажется связанным с кислотой Льюиса). И мы не забудем, что ряд тройных связей углерод-углерод (алкины) – углерод-азот (нитрилы) – азот-азот вообще упирается в молекулу азота, раскачать которую для реакций настолько непросто, что это до сих пор привлекает внимание исследователей, ищущих новые способы это сделать, придумав практичный способ активации (проблема фиксации азота).
Поскольку нас интересует гидролиз, то есть атака нукелофильной воды или ее сопряженного основания на атом углерода, мы интересуемся электрофильностью этого углерода. В неактивированных нитрилах электрофильность мала: а) цилиндрически распределенная электронная плотность экранирует реакционный центр (любители теории МО то же самое формулируют так, что для нуклеофильной атаки нас интересует низшая свободная орбиталь, НСМО, а она в нитрилах лежит высоковато, именно потому что электронная плотность на заполненных орбиталях отталкивает все, что могло бы прилететь сверх комплекта электронов); б) разность электроотрицательностей азота и углерода невелика; в) на углероде обычно есть какие-то углеродные заместители, индуктивные доноры, и они дополнительно гасят элекрофильность.
Поэтому неактивированные нитрилы взаимодействуют только с сильными нуклеофилами и еще и в довольно жестких условиях. С практической точки зрения это значит, что нитрил не прогидролизовать ни просто водой, ни даже раствором щелочи в мягких условиях (сравните со сложными эфирами, которые почти моментально гидролизуются раствором щелочи в спиртах – чтобы добиться растворимости сложного эфира чис – на холоду 5 минут и нет эфира. Нитрилы в этих условиях даже не чихнут. Для щелочного гидролиза приходится брать щёлочь покрепче и хорошо греть, поэтому берут, например, такой необычный растворитель как этиленгликоль, который можно нагреть градусов до 180, растворить в нём едкий кали (не калий! – едкий всегда кали, это старинный термин с тех времен, когда ни о каком калии никто знать не знал) и туда капать нитрил. Понятно, что этот способ годится только для очень простых нитрилов, так как в таких условиях трудно миновать побочных реакций. И еще мы видим, что растворитель должен быть протонным (тот же этиленгдиколь), потому что кому-то надо таскать протоны между атомами интермедиатов и некоторое количество их даже поставлять.
Как можно активировать нитрил? С одной стороны, должен работать тот же способ – кислотами. Но нитрильная связь отличается от ацетиленовой тем, что у первой с одной стороны атом азота с свободной парой. Поэтому активация сбоку уступает место активации со стороны азота – любая кислота просто съедет с тройной связи на азот. С точки зрения нитрила это неплохо, потому что связь в нитриле отличается от связей в соседях по ряду тем, что она изначально полярная из-за разницы в электроотрицательностях, и роли атомов заданы изначально: углерод – электрофил, азот – нуклеофил и основание. Координация кислоты по азоту дополнительно поляризает эту связь, увеличивает электрофильность углерода и делает возможным быструю атаку даже слабых нуклеофилов.
И ацетилены, и нитрилы можно активировать не только кислотами Льюиса, но и протонными кислотами, если они сильные, – и ацетилены и нитрилы очень слабыве основания и запротонировать их можно только так. Мы обычно не делаем так с ацетиленами, предпочитая реакцию Кучерова, то есть активацию кислотой Льюиса, но можно гидратировать и с помощью сильных кислот – это непростая задача, потому что надо избежать побочных реакций, но это работает. Именно так, кстати и была открыта сама реакция Кучерова, а в современной химии есть вполне работающие протоколы гидратации ацетиленов без катализа металлами. С нитрилами это хорошо известная методика, когда нитрил сначала растворяют в сильной кислоте, и затем быстро выливают смесь на лед – получают очень хорошо амид. Естественно, этот номер не пройдет, если в молекуле нитрила есть места, чувствительные к сльным кислотам.
Но иногда нитрил гидролизуется чрезвычайно легко – даже бывает так, что его не выделяют, потому что уже в условиях мягкой обработки реакционной смеси он уже превращается в кислоту или ее соль, иногда в амид. Характернейший пример – гидролиз циангидринов и аддуктов Штреккера – в этих реакциях очень часто на циангидрине или аминонитриле вообще не останавливаются, и сразу получают гидроксикислоту или аминокислоту, чуть-чуть подольше покрутив реакционную смесь с разбавленной кислотой. Реакция настолько легка, что это бросается в глаза – но, по какой-то причине, кажется, этим никто специально не интересовался. Я, по крайней мере, таких работ не знаю.
В химии, как и других естественных науках, если у вас есть явление (эффект, интересное наблюдение) и нет опубликованных исследований этого, мы должны во-первых, высказать правдоподобные гипотезы о природе наблюдения, и дальше постараться эти гипотезы ранжировать по степени полезности, ну и наметить идеи по тому, как это можно проверить. Гипотезы обязательно должны быть основаны на известных фактах о реакционной способности, обычных соображениях об эффектах структуры, и поисках максимально близких аналогий. Гипотезы наоборот не могут быть пустыми ни на чём не основанными фантазиями. Гипотезы также должны быть не избыточными – нет смысла привлекать релятивистские эффекты там, где причина, возможно, в растворимости. Приступим.
1. Вполне вероятно, что причина совсем проста – и она именно в растворимости. Проблема многих органических реакций с участием воды (гидратации, гидролиза, замещения) часто в том, что органика, как правило, с водой не смешивается. Поэтому приходится использовать растворители, которые смешиваются и с водой, и с органикой. Но если воды мало, реакции могут быть медленными просто потому, что концентрация мала. А если много, вода портит растворитель, и в нём перестает растворяться органика, и мы возвращаемся в начало. Как ни странно, такую простую задачу, как подбор растворителя для таких случаев, на практике очень непросто решить. Как я много раз говорил, Бог в Шесть Дней Творения, страшно увлёкся всякой живностью, которой наплодил немеряные миллионы видов, причем очень часто страшно халтурил, сварганив кучу всяких несуразных чудищ и мелких противных бессмысленных существ (вот растения у него хорошо получились, признаю, были, видимо, задатки хорошего садовника), а человеку умудрился дать мозги, но не дать в них ни капли ума. Но совершенно забыл о растворителях – растворителей было создано по минимуму, как будто из-под палки работал, но тогда пришлось бы предположить наличие бога богов, и того, что творением разных сторон сущего занимались специально-уполномоченные подчинённые боги, одни из них были талантливы и трудолюбивы, создав множество прекрасных растений; другие же предпочитали отлынивать от работы, такие боги-прокрастинаторы, и на долю таких пришлись как раз растворители, а также всяческие начальники в одной большой стране – но так мы вернулись бы в давно отвергнутое язычество. Это не наш путь. Просто сокрушимся в очередной раз, что растворителей так мало, и свойства у них так себе, ничего особенного. Вода портит всё в том, что касается большинства органики, но некоторая органика растворима в воде, и это органика с несколькими полярными группами, склонными к образованию водородных связей. Вот и циангидрины, и аминонитрилы (аддукты Штреккера) это ровно такие соединения. Поэтому они гидролизуются в водном растворе, концентрация воды максимальна, и этого может быть достаточно. Как проверить эту гипотезу? Измерением кинетики в растворителях с разным количеством воды. Экспериментом с циангидрином с таким большим гидрофобным заместителем, что он перестанет растворяться в воде. Но что-то мне говорит, что эта причина, хоть и не совсем невероятна, но вряд ли полностью объясняет необычную легкость гидролиза некоторых замещённых нитрилов.
2. Кто-то помогает гидролизу, внутри или снаружи молекулы. Со снаружи всё просто – в простом гидролизе нет ничего, что не могло бы присутствовать в гидролизе обычных нитрилов. Гидролиз нитрилов вообще много чего катализирует, в первую очередб, кислоты Льюиса, соли и комплексы самых разных металлов – это очень хорошо разработанная область химии с бесчисленными примерами. Только надо понимать, что непереходные металлы неспособны в присутствии воды образовывать комплексы с нитрилами – такие металлы всегда полностью гидратированы, и других лигандов не берут. Но переходные металлы и примыкающие к ним металлы группы цинка отлично координируют нитрил даже в присутствии воды. Координация металла создает электрофильную активацию – плотность переходит с нитрилоьной группы на металл, и вода присоединяется почти самопроизвольно. Иногда амид так и остается в координационной сфере. С этим чвязана, например, такая забавная штука, как синий комплекс платины, так и называющийся платиновой синью. У платины вообще-то нет такого цвета в обычных соединениях, и этот комплекс полвека был загадкой. Комплекс легко образуется при действии воды на ацетонитрильный комплекс платины(2+) – такая синька. Очень похоже на берлинскую лазурь, если помните что это. Оказывается, кроме легкого присоединения воды к активированному нитрилу, просиходит еще и образование многоядерного комплекса платины, содержащего атомы металла в разныхстепенях окисления, и именно это – сосуществование в одной молекуле разных степеней окисления (это называется смешанно-валентными комплексами) определяет легкое возбуждение видимым светом красного диапазона и глубокий синий цвет вещества; то же самое мы видим и в берлинской лазури, и во множестве других смешанно-валентных соединений. В платиновой сини образующиеся ацетамиды становятся мостиками между атомами платины; точная структура этого вещества неизвестна из-за полимерной и сильно разупорядоченной природы, но в нём точно присутствуют мотивы платиновых цепочек с амидными мостиками. Как это устроено точнее и почему такое происходит, мы не будем разбираться; для интересующихся есть курс по переходным металлам на 5-м курсе для таких дискуссий.
Обратим еще раз внимание на то, что гидролиз нитрилов двухстадийный, и первая его стадия это не гидролиз (расщепление соединения под действием воды), а гидратация (присоединение воды). В жёстких условиях прямого гидролиза нитрилов на первой стадии очень трудно остановиться, но в мягких условиях катализируемой реакции в этом нет проблемы, и как раз амиды становятся желательным продуктом.
Лёгкость катализируемого гидролиза проявляется и в Природе. Вообще-то с нитрилами в живой клетке сталкиваются нечасто, но как минимум, у растений это точно есть – многие растения производят так называемые цианогенные гликозиды, наиболее известный из них амигдалин, горечь миндаля, экспериментами с которой почти 200 лет назад началась настоящая большая органическая химия в руках Юстуса фон Либиха, Фридриха Вёлера, Николая Зинина – такие соединения гидролизуясь выделяют цианисты водород, по-видимому, для защиты от всяких микроорганизмов, желающих попользоваться плодами. Химическое оружие, однако, изобрели давно, – минимум несколько десятков миллионов лет назад. Как и защиту от него – у бактерий бывают специальные ферменты, которые умеют гидратировать нитрилы (нитрил-гидратаза) и полностью гидролизовать их (нитрилаза). Промысловатые китайцы уже получили культуру с встроенным геном нитрил-гидратазы, и с ее помощью производят из акрилонитрила акриламид в количествах сотен тысяч тонн в год, а акриламид – это важнейший мономер для производства сшитых актиамидных гелей – это тот самый материал, который поглощает в огромных количествах в воду, например, для начинки памперсов. Из этого следует, что без памперсов мы не останемся, друзья-китайцы не оставят нас в беде.
Механизм действия этого фермента непрост и здесь нам совершенно не нужен, но важно то, что активация нитрила происходит за счет координации с ионом железа(3+) – то есть это ровно тот же способ ускорения реакции за счет образования комплекса с кислотой Льюиса. Дальше правда фермент работает сложнее и прежде чем призвать воду, она сначала атакуес углерод нитрила внутри ферментного комплекса сульфоксидным кислородом из одного из лигандов на том же железе – это дает многократное ускорение за счет внутримолекулярной атаки; но в конце все равно происходит замещение на воду.
Поскольку мы все же обсуждаем не просто нитрилы, а именно циангидрины и аддукты Штреккера, нам надо обойтись без металла – понятно, что катализ кислотами Льюиса в этом случае тоже будет работать, но нам надо искать внутреннюю причину, не зависящую от того, есть металл в реакционной смеси или нет. Следующий кандидат – водородная связь. Катализ за счет образования водородных связей в химии очень распространен. Напомню, что это одна из разновидностей килотного катализа – общий кислотный катализ. Который отличается от кислотного катализа за счет настоящего протонирования сильной кислотой – специального кислотного катализа. Про специальный кислотный катализ (запротонировал – и бух в воду) мы уже говорили, но это не относится прямо к циангидринам и аддуктам Штреккера. А общий кислотный катализ, который вполне мог бы относиться, вряд ли играет большую роль – мы ничего про это не знаем во-первых, – нитрильную группу сильно раскачать обычной водородной связью вряд ли возможно, и внутримолекулярно из-за линейной структуры нитрильной группы получается неудачная структура и слишком слабая водородная связь, если вообще какая-то. Это тот случай, когда реакция замещения идёт в две стадии – сначала внутри молекулы находится нуклеофил и он внутримолекулярно производит замещение – это выгодно, если в результате образуется “хороший” цикл, как мы любим, 5-ти или 6-тичленный, то это выгодно, и затем цикл раскрывается внешним нуклеофилом, в данном случае водой. Раскрытие происходит потому что внешний нуклеофил обычно в избытке, а раскрытие необратимо. Вот как это было бы, если бы в молекуле нитрила нашлась гидрокси или амино-группа в соответствующем положении. Удивительно, но эту проблему изучили совсем недавно и показали, что да, такой эффект есть, и такие нитрилы гидратируются и гидролизуются намного легче.
Вернемся к циангидринам и аминонитрилам Штреккера. Возможно ли здесь содействие? Если это нарисовать, мы увидим трёхчленный цикл, который вроде бы должен быть невыгоден. Но трехчленные циклы очень часто встречаются в содействии и вполне эффективно работают. С этим связана, например, страшная токсичность иприта и похожих хлорзамещенных аминов. Здесь есть даже преимущество – раскрытие таких циклов очень выгодно и дает огромное ускорение. А зачем было их образовывать, если они так легко раскрываются? А из-за сближенности нуклеофильного центра и углерода. В случае циангидринов механизм будет выглядеть вот так:
Сначала происходит обратимое внутримолекулярное присоединение спиртовой группы к нитрилу, сразу пишем результат переноса протона, который всегда перемещается с бешеной скоростью, если в этом есть потребность и если в системе есть переносчик протона (здесь есть точно – вода). То, что получилось это имин некоторого кетона, но раз там кислород, то это не кетон, а лактон. Очевидно, что эта стадия медленная, но она может запросто быть намного быстрее, чем просто атака воды на нитрил, – по причине пространственной сближенности реакционных центров. Образующийся имин в трёхчленном кольце будет очень реакционноспособен, быстро присоединит воду, выбросит аммиак, и тогда образуется именно сам лактон, и он очень напряжён и быстро раскрывается водой.
Имеем ли мы право всё это писать? Как ответить на этот вопрос? Проще всего было бы, если бы этот механизм был уже описан и исследован, но наколько я знаю, это не так. Тогда надо привлекать близкие аналогии. Здесь всё очень хорошо – есть они, даже много. Сам такой лактон можно с другой точки зрения назвать кетоном из ряда оксирана, оксираноном. И эта структура окзалась в центре внимания, когда несколько великих основоположников теории механизмов органических реакций, Ингольд и Хьюз с одной стороны, и Сол Уинстейн с другой сцепились на обсуждении результатов по сольволизу альфа-бромзамещенных карбоновых кислот и их замещенных. Такой сольволиз происходил намного быстрее, чем в сходных по структуре галогенпроизводных, и кинетика соответствовала именно кинетике мономолекулярного замещения с участием растворителя – в ней наблюдалось, например, ингибирование бромид-ионом, общий солевой эффект перхлорат-иона и прочее. И стали они это объяснять. Ингольд, как обычно, предложил какую-то ерунду, не будем разбирать, а Уинстейн предложил именно содействие, то есть работу внутреннего нуклеофила, и привёл множество экспериментальных подтверждений, так что именно эта гипотеза стала основной, и последующим поколениям исследователей оставалось только добыть больше доказательств, произвести хорошие расчеты и т.п. В общем, можно скзать, что эта гипотеза стала мейнстримом. Механизм гидролиза в водном растворе, напрмер, соли бромпропионовой кислоты вероятно таков – сначала обратимо образуется оксиранон, который быстро расщепляется водой – обратим внимание, что слабый нуклеофил, вода, расщепляет напряженный цикл лактона, и для этого не надо быть сильным нуклеофилом, нашлась бы хоть какая завалящая свободная пара. Это типичный принцип содействия – прямая реакция, здесь это было бы прямое SN2-замещение, оказывается медленнее двухстадийной реакции, скорость которой – а это то же SN2-замещение, оказывается быстрее из-за сближенности реакционного центра и нуклеофила. И конечно, если мы возьмём не воду, а нормальный хороший нуклеофил, скажем, тиолят или азид, прямое нуклеофильное замещение будет быстрее и никакого содействия мы не увидим.
То же самое происходит и с похожими α-галогенпроизводными разных карбоновых кислот или их эфиров. А эфиры-то как действуют? А точно так же, получается такой же трёхчленный интермедиат, столь же реакционноспособный и быстро превращающийся дальше. Да, там будет заряд плюс на эфирном кислороде, ну и что, в нуклеофильном содействии это часто происходит. Похожие вещи видели и на реакция дезаминирования α-аминокислот, и вообще, это была модная тема в 1930-1940-е годы, на этой почве натурально дрались разные основоположники теоретической органической химии. Но наигравшись, бросили, так даже до конца и не выяснив, как точно раскрывается цикл оксиранона – по α-положению или по карбонилу. Это должно следовать из стереохимии замещения с участием оптически активных галоген- или аминокислот: обращение соответствовало бы раскрытию по карбонилу, сохранение – по SN2-механизму с содействием, когда на стереогенном центре происходят два последовательных SN2-замещения. Удивительно, по этому поводу – стереохимии этой реакции – написано несколько больших статей, в том числе самими Ингольдом и Хьюзом (это как Ильф и Петров неразлучная пара на всем периоде активной деятельности и создания теории механизмов органических реакций, Хьюз умер немного раньше Ингольда, но к тому времени работы уже сильно измельчали и стали неинтересны) – но никакой ясности не появилось, умели же люди статьи писать, так что сам чёрт не поймёт, что они там реально сделали – вроде бы обычно имеет место сохранение, но сказать, что не бывает и обращения и рацемизации невозможно.
Ещё раз проговорим, почему такие вещи вообще работают, ведь интермедиаты такого типа выглядят какими-то уж очень неудобными, их вряд ли можно выделить. Да, безусловно, выделить нельзя, но в этом и есть суть содействия – интермедиат должен быть высокореакционноспособный, и поэтому очень легко и быстро реагировать даже со слабыми нуклеофилами. Точнее, именно со слабыми нуклеофилами, с сильными никакого содействия не нужно, идет обычная SN2-реакция (на этой схеме показано раскрытие по карбонилу просто для примера, хотя ни я, ни те кто реально это изучал так и не разобрались с тем, как идет расрытие).
С азотными аналогами происходит нечто похожее, но в этом случае трехчленные лактамы, азиридиноны, вполне устойчивые соединения, хотя и очень реакционноспособные по той же причине огромного напряжения в трехчленном цикле, да еще и с одним sp2-гибридным атомом.
Зачем нам это? Мы хотим высказать гипотезу о том, что гидролиз циангидринов и аминонитрилов Штреккера облегчается за счет того же эффекта – содействия. Зная, что такие интермедиаты существуют или исследовались в других реакиях, но принципиально той же природы – взаимодействия слабого нуклеофила с малореакционноспособным реакционным центром – мы выдвигаем разумную и обоснованную гипотезу. А уж так это или нет должны показать исследования, когда у кого-нибудь дойдут до этого руки. Как устроен такой механизм в случае циангидринов, мы уже нарисовали выше. Если вернётесь к той схеме, увидите, что там возникает та же проблема как в замещении на α-углероде кислот – как раскрывается оксиранон. Вопрос тот эе, эксперименты понадобятся те же, возможно, здесь больше помогла бы изотопная метка на кислород гидроксила. В случае аддуктов Штреккера такой проблемы нет, так как ясно, что азиридинон не может раскрываться не по карбонилу. Мы предполагаем, что при внутримолекулярной атаке амино-группы на тройную связь образуется имин азиридинона – но надо очень хорошо понимать, что такие реакции становятся возможными только, есои в системе есть кто-то, согласный безропотно таскать протоны с места на места, потому что иначе реакция не разовьётся – разделение зарядов обычно невыгодно, и нужно быстренько перетащить протон от бывшей амино-группы к имниевому азоту. Таким переносчиком будет любая протонная среда – вода или спирты, а вот в апротонной среде у этой реакии мало шансов на успех. Дальше все то же самое – все время нужно перетаскивать протоны.
Итак, резуюмируем: мы предполагаем, что лёгкость гидролиза циангидринов и аминитрилов Штреккера может быть связана с механизмом содействия – внутримолекулярной нуклеофильной атакой гидроксила или амино-граппы на нитрил. Мы не знаем, так ли это, потому что это, кажется, никто пока не исследовал. Обоснованность этой гипотезы мы видим в аналогиях с случаями содействия в химии α-замещённых аминокислот.
Интересно, что тем более такие явления должны были бы наблюдаться в таких нитрилах, у которых есть гидрокси- или амино-группа на расстоянии образования пяти- или шестичленного цикла. Но – в этих случаях образующийся лактонный или лактамный цикл будут устойчивы и на этом реакция и закончится. Собственно это так и есть, что, например, успешко применяется в протоколе надстройки цепей углеводов-альдоз по Килиани-Фишеру. Но это мы обсудим в более подходящем месте.
Декарбонилирование дикетоэфиров - 18.12.2023
Впечатляющий выброс молекулы CO из продуктов сложноэфирной конденсации с диэтилоксалатом как карбонильной компонентой это такая забавная фишка старой классической органической химии, про которую нынче уже многие просто не знают, её нет в большинстве более-менее современных учебников, её мало где обсуждают. Можно даже решить, что такой реакции нет, а такого в химии немало – кто-то где-то в какой-то старой книжке что-то ляпнул, потому это сколько-то времени переписывали не проверяя,и фантазия стала фактом. Но это не тот случай. Реакция такая действительно есть, когда-то она была вполне востребована в синтезе, но по мере развития и появления новых методов понемногу становилась неактуальной, и почти потерялась. Большинство продуктов, которые можно получить этой реакцией, вполне получаются и другими путями, а в более сложном синтезе она непригодна, потому что использует весьма жёсткие условия. Сейчас это такая фишка для знатоков старой химии, что-то типа химического антиквариата.
Реакцию впервые описал Вильгельм Вислиценус, он же Вислиценус младший, сын Иоханнеса Вислиценуса, главного немецкого классика по химии сложноэфирной кондесации, малонового синтеза. Сын отлично продолжал исследования отца, так что их не всегда легко отличить, надо внимательно смотреть на автора, к счастью, у них хоть имена разные. Статья вышла в 1894 (W. Wislicenus Ber., 1894, 27, 792). В ней Вислиценус обобщил не только свой опыт, но и опыт нескольких коллег, тоже работавших со сложноэфирной конденсацией с диэтилоксалатом и заметивших сложности при выделении продуктов. Большинство продуктов сложноэфирной конденсации это высококипящие жидкости. Перегонку в вакууме, введенную в практику Людвигом Кляйзеном в предыдущее десятилетие, в это время уже вполне освоили. Но надо понимать, что это сложно, централизованного водопровода с большим напором тогда не было, использовали просто перепад высот, и поэтому даже лучшие и самые упорные с трудом получали вакуум лучше 20 мм.рт.ст. Обычно работали с 30 мм и даже хуже. Добавим к этому, что шлифов не было, всё собирали на пробках, пробки сверху заливали коллодием (раствором нитроцеллюлозы в эфире), запечатывавшем поле испарения эфира все трещины и щели пленкой нитроцеллюлозы (горит почти как порох, поэтому зевать в старинной лаборатории было нельзя, работать приходилось очень аккуратно).Сборка и разборка такого прибора, настройка вакуума и прочее занимали полный рабочий день хорошего химика и пары помощников. Оцените прогресс: даже в нашем практикуме, где всё кое как, шлифы плохие, насосы засорены, шланги не меняли со времен Несмеянова и так далее, мы оцениваем время до конца практикума, и если есть полчаса, говорим, что успеем, и таки часто успеваем собрать прибор, добиться хотя бы миллиметров 15 вакуума, перегнать, разобрать и даже помыть. Если вакуум хуже 25 мм, мы и перегонять не будем, будем искать утечки, перетягивать капилляр, проверять насос. Разница в температурах кипения при 10-15 мм и 25 и хуже огромная. Есть простое правило – если у вас прогнозируется кипение выше 150 градусов, не стоит этого делать, ищите вакуум получше, потому что многие органические вещества уже очень сильно разлагаются выше 150 градусов. а 170-180 это почти предел даже для довольно простых веществ, преодолевать который можно только если вы совсем-совсем уверены, что конкретное вещество настолько дубовое, что выдержит прямое попадание ядерного боеприпаса.
Вот так во времена Вислиценусов, отца и сына и святого Духа работали, выделяя и изучая новые вещества. Вислиценус прямо во введении так и пишет – пробовали перегнать продукты сложноэфирной конденсации с диэтилоксалатом при обычном давлении (unter gewöhnlichem Luftdrucke), но даже самое простое, щавелевоуксусный эфир перегналось как хорошо всем знакомый малоновый эфир, главное достижение Вислиценуса-отца. Но в вакууме (131-132º/24 мм) оно же перегналось без разложения, и Вислиценус-сын смекнул, что нашёл нечто занятное и папа будет доволен смекалистым сыном.
А вот, например, продукт конденсации диэтилоксалата и диэтилсукцината (щавелевоянтарный эфир – это от тех немцев пошла традиция называть продукты сложноэфирной конденсации по тривиальным названиям исходных кислот, а под “эфиром” всегда иметь в виду этиловый; веществ тогда было немного, и названия получались очень милые, от немцев они попали в русский, а вот по-английски эти названия не прижились), даже в лучшем вакууме, который тогда удалось выдоить (16 мм) кипел сильно выше 160º и без декарбонилирования перегнать его так и не удалось. Так появилась новая реакция кетоэфиров из сложноэфирной конденсации и Вислиценус-сын усердно подверстал ее к уже известным кислотному и кетонному расщеплениям.
Назвать новую реакцию очень полезной трудно, хотя некоторый смысл в ней есть. Диэтилоксалат очень дешев и легкодоступен, и это очень хорошая, активная карбонильная компонента (электрофил) в сложноэфирных конденсациях – его очень легко применять в ненаправленных конденсациях, можно почти гарантировать, что перекрестный продукт будет основным, если не единственным, и самоконденсацией метиленовой компоненты можно пренебресь. Дальше делают декарбонилирование, просто нагревая до 160-170º сырой продукт, и перегоняют в вакууме декарбонилированный продукт. Как видим, это просто монозамещённый малоновый эфир, поэтому это имеет смысл делать только если такой продукт нельзя получить проще, обычной химией малонового эфира. Следовательно, R имеет смысл, если это третичный алкил, что-то типа неопентила, ароматический или гетероциклический остаток, и не имеет, если это что-то, что можно ввести в натриймалоновый эфир (извините за старинное название, сейчас скажем – енолят малонового эфира), как раз как и учил Вислиценус-отец. В общем неплохо. То же самое можно было бы сделать такой же ненаправленной сложноэфирной конденсаией, если взять диэтиловый эфир угольной кислоты (диэтилкарбонат), тоже вещь доступная, но намного более слабая карбонильная компонента, поэтому в реакции будет сильно самоконденсироваться метиленовая компонента, и возможно, придётся делить смесь.
Нельзя впрочем сказать, что реакция стала очень популярной. Те же замещёные малоновые эфиры можно получить и другими способами, напрмиер, замещением на цианид альфа-галогена в эфире карбоновой кислоты с последующим этанолизом нитрила. Это очень просто и удобно, если есть цианид, но это вещество труднодоступно по понятно каким причинам. Это касается только нашей страны, в других странах в цианидах в качестве реактивов проблем никаких нет: считается, что профессиональные химики достаточно ответственные люди, чтобы не делать всякие глупости. В общем, понятно, что большой популярности у реакции Вислиценуса-сына не получилось. Эх, яблоко от яблони падает хоть и недалеко, но заметно.
Реакция тем не менее интересна с точки зрения механизма. На первый взгляд, она вообще удивительна – вылетает карбонил из середины молекулы, то есть должны порваться две углерод-углеродный связи, а оставшееся соединиться обратно. Прямо скажем, довольно странно. В голову сразу ничего не приходит. Неужели этим никто не занимался? Оказалось, что желающие время от времени находились, но единственное серьёзное исследовние вышло в 1959 году и сделано исследователями из Цюриха Банхольцером и Шмидом (K. Banholzer and H. Schmid, –Helv. Chim. Acta 1959, 42, 2584). Исследование очень серьёзное, особенно для того времени. Удалось установить немколько очень важных особенностей реакции. Во-первых, кетодиэфир должен быть обязательно енолизуемый. Дизамещенные, у которых рядом с кетонным карбонилом нет енолизуемого положения, оказались термически устойчивы, и CO не выбрасывают – их можно греть до температуры разложения сильно за 200 градусов, как любая органика кроме дубовой ароматики такие соединения просто разлагаются за счет гомолитического расщепления связей, всё разлетается на части. А декарбонилирование, когда идёт, это чистая реакция, там все аккуратно. Во-вторых, и это великолепная идея – они выяснили, откуда берётся CO. А откуда он может взяться? Вон карбонил был, а продукте его нет, CO вылетел, ежу понятно откуда. А ну ка проверим на всякий случай, правда, на первый взгляд, странно. Авторы запихивают радиоактивный углерод, но в карбоксил рядом с карбонилом. Можно сказать, что это глупый эксперимент, ведь раз мы считаем что CO из карбонила, он будет без метки и мы ничего нового не узнаем. Но мы узнали. Мало не показалось. Авторы оказались умны и проницательны, а таким везёт. Карбонил выломался из карбоксила, а кетонный карбонил превратился в карбоксил, подобрав ещё и алкокси-группу!
Как только это выяснилось, придумать механизм стало несложно. Банхольцер и Шмид это и делают, и вполне убедительно. Посмотрим их механизм, но я его немного додумаю, статья всё же очень старая, и некоторые аргументы выглядят неубедительно. Итак, очевидно, что если этокси-группа переехала на кетонный карбонил, то произошла миграция. В этом ничего особенного нет, это похоже на хорошо известный механизм содействия при нуклеофильном замещении в альфа-галогенкислотах и их эфирах. Нужно ещё понять, зачем обязательно енолизуемый кетодиэфир, из чего например, следует, что там доля енола очень большая, хотя есть и кето-форма.
Итак, поехали. Берём енольную форму, раз она, видимо, нужна. В енольной форме такой дикислоты двойная связь имеет двоякий характер – она и енольная, и с другой стороны типа акцептора Михаэля. Вот туда и суём этокси-группу как нуклеофил, получается трёхчленный цикл, альфа-лактон. Это весьма реакционноспособные молекулы, которые рассматривают как интермедиаты, например, в том же замещении в альфа-галогенкислотах и эфирах, так что никакой сенсации здесь нет. Кстати, ровно на соседней вкладке про гидролиз нитрилов такое содействие и разобрано, а я уже и сам забыл – помню, что разбирал, а где не помню, и вот нашёл. В органике такое превращение обычно называют содействием, и трёхчленные циклы так же компетентны в содействии, как пяти и шестичленные, примеров море. Такой цикл сильно напряжён и будет немедленно превращаться дальше во что-то более устойчивое. Банхольцер рисует согласованную экструзию CO, можно так, но мне это не кажется самым убедительным вариантом, его ещё отдельно надо доказывать. Зато – додумываю от себя – вполне возможно раскрытие цикла с образованием ацильного катиона – это совершенно законный интермедиат, и в реакциях декарбонилирования обычный. Дальше уходит CO, потому что это выгодно – на месте разрыва образуется было карбокатион, но он немедленно реорганизуется в енольную форму малонового эфира, а она – в обычную форму. В общем всё. Вполне убедительно, я бы нарисовал то же самое, узнав про то, откуда берется CO, но поскольку это в той же статье, то проще взять предложенный механизм, малость его допилив и перерисовав.
Уход CO в образованием быстро затыкаемого карбокатиона имеет хороший прецедент в хорошо известной реакции декарбонилирования альфа-гидроксикислот под действием кислотного катализатора – вот именно там используется каталитическое количество серной кислоты. Тоже образуется ацильный катион, который теряет CO, образуя сильно стабилизированный карбокатион, оксокарбениевый ион, депротонирующийся в карбонильное соединение. Там протонирование необходимо. А в реакции декарбонилирования его роль берёт на себя пересадка нуклеофильного алкоксида на двойную связь.
Ну и в заключение замечу, что сильно позже таки нарисовалась еще одна статья (A. L. Fitzhugh, R. S. Strauss, E. N. Brewer, S. D. Glassman, M. Jones, Jr. Tetrahedron Lett., 1985, 26, 3911-3914) в которой авторы решили пересмотреть механизм Банхольцера и Шмида, потому что заметили, что если взять кетодиэфир с разными алкокси-группами, то в продукте алкилы перемешиваются, что выдает то, что где-то происходит расщепление сложного эфира и спирт выходит в свободное плавание. И им показалось, что можно нарисовать механизм, который объяснял бы и декарбонилирование, и рандомизацию алкилов. В механизме образовывался пятичленный цикл с участием второй карбоксильной группы, но выброс CO всё равно происходил в процессе некоей экструзии. Мне не кажется эта идея интересной, а частичное перемешивание алкилов я бы объяснил проще – при высокой температуре енол может переэтерифицировать алкоксиарбонилы. В общем, если будет интересно, посмотрите эту статью сами. Больше никого эта реакция так и не заинтересовала.
Ароматичность, антиароматичность
Почему антиароматичность почти всегда - особенность только малых циклов - 1.02.2022
Немного не так. Во-первых, мы не можем обзывать никакую молекулу никакими словами. Молекуле виднее, кто она такая, а мы можем только предполагать что-то осмысленное про неё. С некоторой вероятностью попасть пальцем в небо.
И ещё одно общее соображение. Химия – конкретная, естественная наука. Она изучает не абстрактные вещи, а реальные. Не геометрические или математические объекты, а молекулы. Абстрактный объект может быть любым, реальная молекула должна удовлетворять разнообразным законам и правилам построения структур, мы в 21 веке наконец более-менее разобрались в этих законах и можем очень точно предсказывать, какие нагромождения атомов являются реальными молекулами, а какие нет, и даже более того – неплохо можем предсказывать устойчивость и многие свойства, с определенной долей приблизительности, но в общем очень близко к реальности. Это довольно интересное обстоятельство, про которое почему-то нечасто вспоминают. Ещё 50 лет назад мы могли нарисовать нечто и спросить – а это реальная молекула или фантазия. И не знали как ответить, и часто пытались найти ответ, просто пытаясь это синтезировать, на что уходили годы. Таких историй полно в химии. К счастью, это не был бесполезный труд – на таких отчаянных попытках создали множество новых методов синтеза и методов работы со непростыми веществами. Но, как минимум в последние 20-25 лет так уже не делают. Сначала делают расчёт интересующей молекулы, используя всё более и более продвинутые методы, и надежность таких расчетов стала достаточно велика, чтобы точно сказать – вот это не надо синтезировать, это неустойчивая молекула; вот это можно попробовать поймать в каких-то специальных условиях, а вот это должно быть вполне устойчиво, и давайте думать о конкретном синтезе. Но, и опять это надо понимать, расчеты дают нам ожидаемую структуры молекулы, геометрию, оценку энтальпии образования и т.п., но об интепретации расчетов, в том числе о навешивании ярлыков “ароматический”, “антиароматический” мы должны договориться сами.
В применении к рассматриваемой теме это, например, значит, что нет проблем нарисовать абстрактный антиароматический объект хоть в сорокачленном цикле с 40 электронами. Но реально такого объекта быть не может. Надо только понять а) почему; б) а где верхний предел реального, не 40, конечно, это ежу понятно, а сколько, 20? 16? 12? 8,7,6,5,4,3? А может нет такого предела, не в смысле, что антиароматическим может быть любой цикл, это точно не так, а в том, что это происходит постепенно, и в циклах нескольких размеров антиароматичность понемногу уходит. А что это вообще значит – антиароматичность уходит. Так можно было бы сказать, если бы была количественная мера антиароматичности, и тогда молекула могла бы как надувной матрас понемногу выпускать антиароматичность – типа, слишком сильно надули, щас лопнет, пробочку открыли, стравили немного, вот теперь хорошо, не лопнет, поплыли. Но мы про это ничего не знаем. Мы даже про ароматичность ничего такого не знаем, не знаем, как сравнивать две молекулы. Мы иногда говорим что-то типа “вот фуран, он менее ароматичен, чем бензол”, все кивают головами, соглашаются, даже могут какие-то аргументы привести. Все довольны, улыбаются, думают о прекрасном, царит любовь и взаимопонимание. Но тут кто-то наивный, юный, раззадорившись спрашивает: “А пиридин? Пиридин более или менее ароматичен, чем бензол?”. Повисает неловкое молчание, окружающие с интересом рассматривают доски пола, деревья за окном, люстру на потолке; кто-то краснеет, кто-то бледнеет, остальные про себя думают, ну как вот человека воспитывали, что элементарных приличий соблюсти не может и неприличных вопросов вслух не задавать, не ставить в неловкое положение уважаемых людей.
Вот в этом месте как раз и надо остановится, и еще раз понять, что имеется в виду под понятием “антиароматичность”. Это понятие как бутдо специально устроено так, чтобы на нём спотыкаться и падать в разные заботливо вырытые на ровном месте ямы. Первая составляющая коварства этого понятия состоит в его явной противоположности понятию “ароматичность”. Как бы нас подталкивают к простому решению – поймите, что такое ароматичноcть, и антиароматичность тут же приложится сама. Но это приблизительно то же самое, как пытаться определить порок через добродетель. Разберитесь с тем что такое добродетель, живите в ней, и тогда не будет проблем с пороками. Так говорят всевозможные лицемеры, особенно последователи всевозможных религиозных доктрин. Классный совет, но непереводящееся обилие закорнелых педофилов, патологических лжецов и ненасытных жуликов среди последователей самых разных религиозных деноминаций показывает, что рецепт этот как минимум не даёт автоматических результатов и нуждается в более подробных разъяснениях. С ароматичностью и антиароматичностью приблизительно то же самое. Антиароматичность не следует из ароматичности, и мы никак не сможем понять, что это такое, просто разобравшись в ароматичности. Понятием, противоположным (или дополнительным) к ароматичности явно является не антиароматичность, а неароматичность. А антиароматичность – это нечто особенное, оригинальное, непредставимое из общих соображений, потребовавшее полвека для хотя бы частичного прояснения. И это очень интересная особенность некоторых молекул, из которой следуют иногда совершенно уникальные свойства.
Главным источником проблем является, как ни странно, то самое “правило Хюккеля”, которое единогласно считается теоретической основой понятий ароматичность и антиароматичность. Здесь сразу же начинаются проблемы, возникающие от того, что нам кажется, что это такое строгое высказывание, обоснованное безупречными математическими или физическими доказательставами. На самом деле основой правила Хюккеля является абстракция – оно основано на представлении о том, что существуют циклические сопряжённые молекулы, имеющие форму правильных многоугольников, и тогда для π-электронов в таких молекулах можно получить приближенное, но, что очень важно, не численное, а аналитическое решение уравнения Шредингера – прямо формулу, а не столбик цифр – и увидеть в расположении молекулярных орбиталей и их заполнении очень важную закономерность. Здесь возникает первый фокус: в Природе и правда есть такие молекулы – сам Эрих Хюккель, чистый физик-теоретик, с подачи своего старшего брата-органика Вальтера искал объяснения необычных свойств двух таких молекул – бензола и циклопентадиенильного аниона. И нашёл очень красивое объяснение как раз в виде закономерности (4n+2) электронов на π-системе, хотя сам Хюккель увидел только одно значение этого ряда – число шесть. Оттуда и идет эта теория. Только спустя почти 20 лет уже другим пришло в голову, что закономерность может быть более общей и описывать намного больше молекул. И тут же сразу было забыто, а точнее, отодвинуто на задний план первое условие вывода Хюккеля – перестали требовать, чтобы циклы были правильными многоугольниками, решили, что раз само правило выведено из очень приближенной теории, то почему бы не пренебречь ещё чем-нибудь. Для решения уравнения Шредингера Хюккель пренебрег практически всем, кроме как раз симметрии, а последователи Хюккеля решили пренебречь и ей тоже – представляете себе, на каком основании стоит ароматичность!
Но! У ароматичности всё же есть очень солидная основа. Ведь молекулы, удовлетворяющие решению Хюккеля реально существуют. Мы уже выяснили, что это бензол и циклопентадиенильный анион. После войны обнаружили циклопропенилий и тропилий, правильный треугольник и семиугольник. На страничке про ароматические ионы можете прочитать, что в конце концов нашли примеры правильных многоугольников с 4n+2 π-электронами от 3-х до 9-членных циклов. И тогда у вас есть отличная теория, которая буквально говорит следующее:
- а) есть теория, предсказывающая особые свойства плоских циклов, имеющих вид правильных многоугольников с π-системами, содержащими 4n+2 электрона;
- б) есть реальные примеры таких систем с числом электронов 2, 6, 10 и размером цикла от 3-х до 9-ти, блестяще подтверждающие теорию;
- в) тогда мы имеем право попробовать сделать первое обобщение – правильность многоугольника не обязательна, и если есть сопряженная циклическая π-система, как-то отклоняющаяся по форме от правильного многоугольника (например, содержащая атомы разных элементов, что неизбежно влечет различия в длинах связей), надеемся, что не сильно, то если в ней правильное число электронов, то мы можем ждать от такой системы свойств и поведения, ранее доказанного для тех реальных правильных молекул, хотя может быть и не в такой полноте и с какими-то отклонениями;
- г) и мы можем даже пойти ещё дальше – продлить ряд 4n+2 дальше, за пределы чисел 2, 6, 10 – и предположить, что у чисел 14, 18, 22, 26 и т.п. тоже есть потенциал обнаруживать необычные циклические сопряженные молекулы со свойствами и поведением, похожими на те, что мы обнаружили у идеальных представителей из пункта (б) и, возможно, обнаружили у неидеальных представителей из пункта (в), причём понятно, что никаких идеальных многоугольников для циклов больше 10 просто быть не может (сейчас просто поверьте, но это весьма ясно следует из того, что в таких циклах неизбежно возникает сильное напряжение, которое помножает на ноль выгоду от ароматичности), так что мы будем уже искать хотя бы геометрически неправильные циклы, или даже составные циклы (полициклы) – и уже тем более свыкаемся с мыслью, что особенности поведения и свойств могут быть еще более слабые, но мы надеемся всё же их заметить и доказать.
- д) ну, раз уж мы так далеко ушли и нас пока не остановили – то гулять так гулять! – сделаем последнее допущение. До сих пор мы стояли на том, что цикл должен быть плоским. Это следует из того, что нам нужно максимальное сопряжение, а в начале мы вслед за Хюккелем ещё и настаивали на правильности многоугольника, а это подразумевает плоскостность, а дальше мы начали понемногу сдавать позиции, но отчаянно цеплялись за максимум подобия идеалу. Хорошо, и наше последнее допущение будет таким: цикл не обязательно должен быть идеально плоским, если какие-то силы препятствуют этому, но это должны быть именно посторонние силы, потому что сама ароматичность обязательно пытается выпрямить цикл, сделать его плоским. Это очень важное допущение, оно помогло впервые найти чрезвычайно важные примеры ароматических молекул с циклами больше девяти, так называемые метаноаннулены Фогеля. И мы уже готовы увидеть дальнейшее ослабление свойств и особенностей, но по прежнему надеемся, что их проявление будет достаточно ясным.
- е) как мы знаем, есть четыре группы признаков ароматических молекул, условно разделяемые на структурные, химические, энергентические и магнитные. Мы уже понимаем, что в полноте своей эта совокупность признаков присуща только самым лучшим представителям, наиболее близким к идеалу, и чем больше отклонений мы допускаем, тем слабее проявляются эти признаки. В конце концов сдаются все кроме магнитного, и поэтому именно за магнитный признак цепляются те, кто продолжает искать необычные ароматические системы. Более того, под магнитным признаком в современной химии имеют в виду часто уже даже не особенности реальных спектров ЯМР, а чисто расчётные характеристики
Вот так приблизительно и выглядит ситуация с ароматичностью. Мы видим очень ясное основание – теорию и реальное существование объектов, точно соответствующих теории. И очень большое количество частично отклоняющихся от идеала молекул, которые и правда существуют во множестве, и для которых мы видим некоторые особенности свойств и поведения – о том, что это за свйства можно прочитать на страничке про ароматичность – это принято называть признаками ароматичности (структурный, химический, энергетический, магнитный) – и мы знаем, что реальные молекулы могут проялять не все признаки, проявлять признаки слабо, проявлять только один признак – но всё равно, обнаружив очередную такую молекулу, мы каждый раз поднимаем палец к небесам, на которых обитает Эрих Хюккель (а это был очень хороший человек, сохранивший достоинство и честь в очень тяжёлых обстоятельствах, и великий учёный) и возглашаем как приговор: Ароматично! К Хюккелю в рай! А все остальные молекулы пусть сдохнут, нам и дела до этого никакого нет.
А теперь посмотрим на антиароматичность. Во-первых, зададим вопрос – а она тоже следует из теории Хюккеля? И да и нет. Из уравнений, полученных Хюккелем для сопряженных циклов, правильных многоугольников сразу следовало, что у таких молекул есть важное отличие в заполнении молекулярных орбиталей – у них есть две орбитали с одинаковой энергией (вырожденные орбитали) на каждой из которых сидит по одному электрону, то есть это такие двойные радикалы, триплеты. Но что это значило тогда понятно не было. Проблема в том, что ни тогда, ни после не существовало и не существует молекул, удовлетворяющих этому описанию: сопряженные циклы, правильные многоугольники с числом π-электронов равном четырём, и тем более более далеких из прогрессии 4n (4, 8, 12, 16). Тогда была известна одна неуловимая молекула – циклобутадиен. Это соединение пытались получить многие уже в 19-м веке, начиная с самого Кекуле, но не могли. Появилось даже такое понятие “проблема циклобутадиена”, и многие исследователи пытались внести свой вклад в эту проблему, или даже – вдруг повезёт – решить её, получить циклобутадиен, понять наконец, что это за зверь. Долго ничего не получалось. Потом вдруг выяснилось, что существуют вполне устойчивые комплексы циклобутадиена с разными переходными металлами, их количество быстро перевалило за несколько десятков, а потом и сотен, это уже давно совершеннейшая рутина. Но комплексы циклобутадиена не имеют никакого отношения к проблеме циклобутадиена (если заинтересуетесь, я разбираю эту проблему в своих лекциях по переходным металлам). И только сильно во второй половине прошлого века начали получаться сами циклобутадиены, и выснилось, что незамещённый циклобутадиен действительно крайне неустойчивое соединение, которое можно изучать только спектроскопически и только изолировав его в низкотемпературных матрицах. Как обычное вещество, даже кратковременно, вытащить его не получалось.
Но почему? Потому что Хюккель получил для такой молекулы немного странное решение, или просто потому что это очень сильно напряжённый цикл – у двойных связей углы должны быть 120º, а в квадрате или прямоугольнике – 90º, огромное напряжение. Есть и другие причины, по которым циклобутадиен должен быть крайне неустойчив даже если бы не было никакой антиароматичности, например, сильнейшее отталкивание двух параллельных и очень близких друг к другу двойных связей. Ах, они же делокализованы, как у бензола. Или нет? Это самое неприятное, что только можно придумать – в одну сторону работает сразу много факторов, и что из них важнее?
И вот только тогда, в середине 1960-х, спустя 30 лет после статьи Хюккеля появляется оформленная гипотеза антиароматичности и само это слово, в работах Рона Бреслоу, который раньше был тем самым исследователем, запустившим обобщение концепции ароматичности начиная с открытия совершенно невероятного по всем меркам соединения – устойчивой соли циклопропенилия. Как видим, уже здесь нет никакой параллельности – первоначальная работа Хюккеля не предполагала никакой антиароматичности, она только говорила – получите что-то такого типа, посмотрите, а это правда триплетный бирадикал. Но когда к середине 1960-х количество исследований стало очень велико и стало ясно, что там дело не просто в бирадикале, а в чём-то более серьёзном – возникла гипотеза антиароматичности и само это слово. Именно Бреслоу предположил существование этого параллельного мира – мира молекул, которых нет. Или пока нет, или вообще нет – в этом момент это еще не ясно, но вырисовывается очень интересная картина: в органике есть ряд молекул и ионов, которые отчаянно сопротивляются всем попыткам не то что их получить, но хотя бы как-то поймать в каком-нибудь процессе хотя бы в качестве реакционноспособных интермедиатов. И все эти объекты имеют общее – это циклы с сопряженной π-системой и 4-мя электронами на ней. Заметьте, о большем количестве электронов из той же прогрессии (8, 12, 16 и т.п.) речь вообще пока не идёт.
Остановимся здесь ещё раз. И еще раз повторим – теория Хюккеля предсказывает, что сопряженные циклические системы, представляющие собой плоские правильные многоугольники, с 4-мя электронами в цикле (а также с 8, 12, 16 и т.п., но это пока вилами на воде писано) могут иметь какие-то проблемы с устойчивостью, но какие точно, из общих соображений не вполне понятно. Теория Хюккеля предсказывает, что для всех таких систем характерно нечто общее – две одинаковые по энергии высшие молекулярные орбитали, на которых нужно расположить два электрона. Эту закономерность часто выражают с помощью мнемонического правила, известного как круг Фроста (точнее, круг Мусулина-Фроста, потому что эту штуку нарисовал в качестве дипломной работы студент Фроста Борис Мусулин, которому просто поручили найти геометрический образ аналитических решений Хюккеля). Напомню, как это выглядит для циклобутадиена в приближении Хюккеля (когда это квадрат).
Начинаем заполнять. Электронов у нас четыре, на нижнюю кладём два, на две одинаковые полочки надо положить еще два. В таких случаях обычно предписывается расположить их по одному и с одинаковым спином.
Почему? Потому что все помнят правила Гунда – в случае заполнения орбиталей с одинаковой энергией более устойчивой (обладающей меньшей энергией) формой будет та, у которой больше мультиплетность (то есть та, у которой больше неспаренных электронов с одинаковым спином). Поэтому Хюккель предсказывает, что такие молекулы будут триплетами (триплет – это когда два неспаренных электрона). В этом месте нормальный органический химик говорит – ну нет, это фигня какая-то, нормальная молекула не может же быть триплетом – триплеты это какие-то возбужденные состояния, фотохимия, мы, нормальные органики, ни черта в этом не смыслим и поэтому сильно не любим. Тут сразу возникает два конфуза. Первый состоит в том, что триплет вовсе не обязательно означает нечто эфемерное, возбужденное, страшно неустойчивое. Обычный кислород вокруг нас – триплет, и мы его любим, жить без него не можем, а если бы кто-то предложил нам дышать синглетным кислородом, то, во-первых, выяснилось бы, что это короткоживущая возбуждённая форма, и во-вторых, сильно токсичная, мы бы немедленно скончались. Поэтому такие молекулы (4-х электронные циклы) могли бы спокойно быть триплетами. Само слово триплет вовсе не означает ничего страшного, хотя, конечно, триплет – это свободный радикал, а свободный радикал предполагает повышенную реакционную способность, но это уже другая история. Органических свободных радикалов, в том числе триплетных бирадикалов полно и работать с ними умеют. Когда это осознали, триплеты у потенциально антиароматических молекул, прежде всего, у циклобутадиена это стали искать специально. Но, не нашли. Точнее, нашли, но не сразу, а когда нашли, выяснилось, что это отдельная проблема, напрямую с поведением антиароматических молекул не связанная. Не там искали, или проблема в другом?
И здесь всплывает вторая часть конфуза. Она такая двойная. Во-первых, рекомендую найти в хорошем учебнике или просто английской википедии правило Гунда, и перечитать его, обращая внимание на все слова. Есть там хоть что-то о молекулах? Нет. Правило Гунда трактует заполнение уровней у атомов, и никакой Гунд нигде не написал, что это вообще универсальное правило, закон Природы, и ему должна подчиняться каждая тварь. Гунд и не мог этого написать, потому что он был ученым, а не фантазёром, и формулировал свои правила на основе только что возникшей тогда теории строения атома, достаточно строгой и даже не требовавшей никаких расчетов. А для молекул правило Гунда не годится? Да кто ж его знает. В отличие от атомов, никакой общей теории молекул не существует. Никаких формул, описывающих все молекулы, не существует. Поэтому приходится обратиться к опыту. Опыт говорит нам – иногда точно годится – именно поэтому возникает триплетный кислород как основное состояние, и история про триплетные карбены, да и еще много чего. И в этом момент возникает непреодолимое желание обобщить – а вдруг прокатит, может моим именем назовут, будет правило не Гунда, а Меня (или ладно, Гунда-меня)! Фигушки! Не работает так наука, нет в ней идиотов рискованные и ничем не обоснованные обобщения делать правилами и принципами. В молекулах много других взаимодействий, которых и близко нет в атомах, и правило Гунда скорее работает как исключение, для довольно простых молекул. Никто нам заранее не может гарантировать, что циклобутадиен это ровно то, что предсказывает теория Хюккеля – триплет.
Почему это действительно важно? Дело в том, что те же циклобутадиены давно получили. Если на циклобутадиен навесить объёмистые группы типа трет-бутилов или триметилсилилов получаются вполне нормальные вещества, даже вполне устойчивые при комнатной температуре и даже при нагревании, и в них нет никаких признаков свободных радикалов (это очень просто устанавливается с помощью чрезвычайно чувствительной спектроскопии ЭПР). Сам циклобутадиен – да, только при низкой температуре, а матрице, где молекулы изолированы друг от друга. Но это значит просто что эти молекулы очень реакционноспособны, это должно иметь своё объяснение, но из общих соображений не вполне понятно, почему это должно что-то говорить об антиароматичности. Но вот что важно – все эти молекулы не являются правильными четырёхугольниками, квадратами. Это прямоугольники, двойные связи локализуются на коротких сторонах прямоугольника, а соединяющие связи становятся по длине даже не обычными простыми, а еще немного более длинными как будто их кто-то ещё подрастянул. Что случилось с несчастной молекулой, почему она не хочет быть квадратом?
Ответ опять состоит из двух частей. Одна из которых использует другой знаменитое правило из квантовой науки – теорему Яна-Теллера (или эффект Яна-Теллера, это два разных ученых, и Ян – это не имя Теллера). Слово “теорема” здесь имеет не совсем тот смысл, какой мы знаем из математики. Теорема описывает физическое (а посколько здесь физический объект это молекула или кристалл, то и химическое) явление. Соответственно, доказать строго это утверждение нельзя, хотя можно дать очень умное и очень внушительное теоретическое обоснование, но можно попробовать опровергнуть, обнаружив реальную систему, которая откажется подчиняться. Но обычно подпадающие под описание молекулярные системы (молекулы, кристаллы) добросовестно следуют теореме. Теорема говорит – если у вас есть молекула или что-то типа этого и у этой молекулы достаточно высокая симметрия, чтобы в ней появились вырожденные электронные состояния, то такая молекула неустойчива и будет стремиться исказиться, чтобы снять вырождение.
Сразу вспомним важные вещи. Вырождение – это когда есть две или три (больше не бывает, молекулы это объекты реального, трёхмерного мира) орбитали с одинаковой энергией. Такие орбитали могут быть только у молекул, имеющих достаточно высокую симметрию, делащую неразличимыми (в квантовой науке говорят – “смешивающую”) две оси координат – тогда будут дважды вырожденные орбитали. Или все три оси – тогда трижды. Про трижды сразу забудем, потому что мы обсуждаем плоские объекты, а плоский объект по определению отличает ось z от осей x и y. Поэтому у ароматических и антиароматических молекул могут быть только дважды вырожденные орбитали, и для этого нужно чтобы у молекулы была ось симметрии более высокого порядка чем два. Три уже годится, или четыре, или пять, или шесть и т.п. Хоть тысяча, но орбитали будут дважды вырожденные. А какие объекты имеют такие оси? Правильные многоугольники и правильные пропеллеры. Пропеллеры пусть летят к чёрту, а вот правильные многоугольники – это ровно то что надо. Всё ближе и ближе разгадка. Или только кажется.
У молекулы, являющихся правильными многоугольниками есть дважды вырожденные орбитали. Собственно мы это отлично знаем по кругу Фроста для всех случаев от трех атомов углерода до любого числа, имеющего смысл – там все орбитали, кроме самой нижней и иногда еще и самой верхней дважды вырожденные. У всех молекул, описываемых теорией Хюккеля молекулярные орбитали выглядят похоже, как-то так. Циклобутадиен – один из самых маленьких объектов, у него только одна двойная полочка, у других молекул больше. Но нужно еще одно усилие – теорема говорит не о вырожденных орбиталях (она вообще сформулирована в более общей форме и никак не использует молекулярные орбитали, поскольку появилась тогда, когда метод МО был в пелёнках, как-то возбуждал только немногих химиков, а не таких мощных физиков как Ян и Теллер, отец водородной бомбы), а о вырожденных электронных состоянних. С точки зрения молекулярных орбиталей понять, какое электронное состояние является вырожденным, а какое нет, можно довольно просто. Вот перед нами стопочка молекулярных орбиталей и мешочек (кожаный, с бантиком) с электронами, и там их чётное количество, равное общему числу полочек. В мешочке у электронов спин не определен, поэтому это наша забота называть спин, когда вынимаем электрон из мешочка и ставим на полочку. Начинаем, как нас учили, снизу доверху, каждые раз дополняя пару. Когда две полочки одинаковые по высоте, если электронов еще много просто не паримся, ставим две пары. И вот так мы доходим до момента, когда кошелёк почти пуст, прям чувствуется, что там осталось самое больше пара, а у нас очередная двойная полочка. Как быть? Если мы помним Гунда, мы назовем два осташихся электрона одинаковыми по спину и поставим их по одному на каждую полочку. Отлично, это легко сделать и даже секунду думать не придется, потому что есть только один способ это сделать. А раз только один, значит это электронное состояние – триплет, не является вырожденным, и ему никакого дела нет до теоремы Яна-Теллера. Чёрт! Зачем надо было головы морочить всякими отцами водородных бомб. У нас свой есть, точно не хуже, и уж точно посимпатичнее.
Так, стойте, а что если мы первый из последней пары электрон поставим на одну из полочек. А второй – спин так ноготком подковырнем (я всегда чувствовал, что спин это такой тумблерок малюсенький на электроне) и – на ту же полочку и примостим. Ой. А вторая полочка что, пустая, чем провинилась. Она ведь только по энергии такая же, а вообще это совершенно другая орбиталь, просто радикально другая, ортогональная. Значит, у нас возникает проблема, на какую полочку ставить пару. Проблема – с ума сойти, потому что ни в какой инструкции по заполнению полочек и даже в Книге Бытия никаких намеков на это нет – на какую хотите, на такую и ставьте. А от этого зависит, какая электронная структура будет у получающейся молекулы – каким будет распределение электронной плотности и так далее. О, боги, зачем вы так издеваетесь над смертными! Я не могу решить, а вдруг от этого выбора изменится всё – вся химия, вся жизнь. Вот этот страшный, экзистенциальный выбор и есть вырождение электронных состояний. Два состояния – пара на одной полочке и пара на другой – различны, но имеют одинаковую энергию. И никак невозможно решить, на какой остановиться. Обратим внимание, что так же было бы, если бы на две полочки у нас был бы только один электрон или три электрона – но это радикалы (молекулы с нечётным числом электронов), а с такими мы договорились не связываться. А вот когда электрона 4, то проблем нет – как их ни ставь в конце получается одно и то же. Поэтому у нас не было проблем с нижележащими двойными полочками.
И вот тут-то и приходит на помощь, даже на спасение теорема Яна-Теллера. Хотя спасение это тоже не сразу покажется спасением, а только на один шаг отсрочит выбор. Она говорит – да поставьте вы эту чертову пару куда хотите. Но имейте в виду – это неустойчивая структура, она не будет существовать как настоящая молекула, в минимуме потенциальной энергии. Вместо этого она немного подергается – у любой молекулы много колебательных степеней свободы – найдёт подходящую, да как исказится, использовав это движение, так чтобы новая молекула уже не имела элементов симметрии порядка выше второго и все вырожденные орбитали разошлись бы по энергии, и тогда пара с чистой совестью займет нижележащую. У каждого многоугольника будут свои способы исказиться. Поэтому займемся опять циклобутадиеном. Вот, квадрат можно превратить в прямоугольник. Умники, чёрт возьми – но вы опять нам оставляете решение на какую из полочек поставить пару. А ведь прямоугольники будут при этом разные. Потому что орбитали разные. Давайте их пометим цветом.
И ведь в этом месте в спор маститых физиков, обитающих во Вселенной, сразу встрянет химик, который скажет – и я это докажу как нефиг делать, просто пару соседних атомов помечу изотопами. Небожители на пару секунд материализуются из облаков кварк-глюонной плазмы, презрительно поморщатся и спросят – а что, разве не ясно, что это снимет вырождение? Ну и что? И какой из двух изомеров поедет вниз? Отстань, зануда, это задачка для первокурсника – скажут небожители, – окончательно дематериализовавшись. Додумаем за них. Видимо, здесь придется вспомнить еще про теорию вероятности. Если нам достанется одна-единственная молекула в состоянии такого выбора, она с равной вероятностью исказится так или иначе, а предсказать заранее как нельзя – в том и вырожденность исходного электронного состояния. А если молекул, как всегда, очень много – то часть туда, часть сюда, и поровну, насколько мы умеем считать миллионы триллионов до последней молекулы. Так, это уже какая-то осмысленная картина.
Осталось понять, почему не сработало правило Гунда и мы поставили пару на одну полочку – вместо триплета сделали синглет. А потому что нам никто не обещал, что оно сработает не для атома, а для довольно серьёзной многоатомной молекулы с непростой структурой. Там много разных взаимодействий, которые надо учитывать, и крайне примитивный метод Хюккеля, в котором пренебрегли все, чем могли, а потом и почти всем остальным (в этот момент никакого другого выхода не было и величие Хюккеля в том, что он рискнул и получил важнейшие результаты на этом уровне) просто не может этого учитывать. Правильное решение – синглет в случае циклобутадиена, да, видимо, и всех других хюккелевских антиароматических прототипов имеет меньшую энергию чем триплет – получили только тогда, когда обрушили на эту задачу всю мощь самых современных методов квантовой химии.
Но и это еще не все. Мы выяснили, что молекула типа циклобутадиена не может существовать в виде квадрата, а искажается, превращаясь в прямоугольник. Но так-то она может существовать? Да, безусловно, и существование вполне стабильных производных это подтверждает. Но сам незамещенный циклобутадиен в матрице ровно такой, но почему не удается его разморозить? Что его так беспокоит, что старается он прореагировать хоть сам с собой? Ответ можно легко найти в такой науке как химическая кинетика. Что такое по-настоящему устойчивая молекула? Это не праздный вопрос, потому что даже двухатомная молекула устойчива только до определенных пределов, и если дать жару, обязательно развалится. У любой молукулы есть путь, обычно не один, к превращению в другие молекулы, к распаду. Каждый такой путь – реакция, у каждой реакции есть скорость, скорость зависит от энергии активации (и еще аррениусовского фактора, но здесь это не важно), чем ниже энергия активации, тем больше скорость превращения одной молекулы в другую или другие. Если энергия активации мала, значит скорость велика, не жилец молекула, глазом не успеем моргнуть и нет её, а была ли, может нам показалось. Прямоугольный циклобутадиен – это молекула, она находится в минимуме потенциальной энергии. И перед ней барьер, на вершине которого тот самый вырожденный синглет – оказывается, это не настоящая молекула, а переходное состояние между двумя прямоугольными. А по другую сторону – другой прямоугольник. А велик ли барьер? Когда применили всю мощь современных методов оценили в величину менее 10 ккал/моль. Для кинетики – это очень мало. Реакции с такими барьерами активации шустро идут даже при хороших минусах, а скорость таких реакций колоссальна. Получаем очередной приговор, – рано радовались, что удалось уйти от вырождения, ведь оказывается вас приговорили мотаться туда-сюда с бешеной скоростью всю жизнь, а у молекулы жизнь может быть велика – представьте, что ее пульнули в космос и сказали – когда доберешься вон до той галактики, есть шанс с кем-нибудь встретиться, тут всего ничего, сто миллионов световых лет, да смотри не промажь, а то до следующей остановки еще столько же, а скорость черепашья, тепловая. Впрочем, там настолько холодно, что даже такой маленький барьер, скорее всего, станет непреодолимым (я в этом не уверен, надо бы прикинуть, да лень сказки всякие так подробно разбирать – пусть её летит как хочет).
О боги, как вы жестоки – это покруче будет трудовых подвигов некоего Сизифа! Так вот в чем проблема антиароматических молекул – их вынудили вечно пытаться убежать от идеальной антиароматичности по Хюккелю, от правильного многоугольника, но убежать удается недалеко, и неумолимые законы кинетики заставляют вновь и вновь с огромной скорость повторять этот путь, и так пока не удастся найти какой-нибудь другой путь превращения. Они и находят – например, встречают другую такую же горемыку и дают 2+2-димер. Вудвард и Гоффман учат нас, что такая реакция запрещена в основном состоянии. Но слово “запрещена” не надо понимать буквально, как будто речь идет об отвратительном и смертельно ядовитом французском сыре – здесь это всего-навсего значит, что это реакция с большой энергией активации и малой скоростью. Но разве о такой чепухе кто-нибудь вспомнит, если есть возможность уйти от этого бесконечного метания. Двойные связи в прямоугольных циклобутадиенах достаточно дестабилизированы, чтобы уже большую часть этого “запретного” барьера отыграть. И тогда мы понимаем, к чему приговорили циклобутадиен с четырьмя объемистыми заместителями – колбасит его не хуже, а убежать некуда – друг в друга рогами упираемся. Давно пора принять законы о жестоком обращении с молекулами и учредить общество защитников молекул, чтобы на корню пресекать такие бесчеловечные вещи как синтез стерически затрудненных циклобутадиенов. И на пожизненное, на пожизненное без права на УДО, как те молекулы, которых вы заставляете так мучиться.
И в этом месте, наконец, мы вплотную подошли к ответу на вопрос – почему антиароматичность – это удел только небольших циклов и почти всегда счёта в 4 электрона. Да просто потому, что у таких маленьких циклов нет возможности исказиться настолько, чтобы действительно далеко уйти от хюккелевской антиароматичности. Хорошо было бы достичь хороших минимумов, желательно сделать неплоским цикл, включить в энергию активации значительные деформации, да и даже вообще нарушить сопряжение в цикле. Но для этого нужно иметь возможность больших неплоскостных искажений. Увы, в циклах 3,4,5, построенных из по определению плоских ненасыщенных фрагментов это невозможно просто по соображениям банальной геометрии – увы, молекулы до сих пор пляшут под дудку Эвклида и вынуждены солюдать законы элементарной геометрии – треугольник всегда плоский, если две плоскости имеют три общие точки не на прямой, то это одна плоскость и т.д. И в этих циклах и находятся три первые антиароматические системы Хюккеля – циклопропенильный анион, циклобутадиен, циклопентадиенильный катион. Все эти вещи известны, все искажены каждая своим способом, каждая мучается этой бесконечной изомеризацией и мечтает о покое. Но нет у них покоя. Интересно, что однажды смогли сделать рентгеноструктурный анализ тетра-трет-бутилциклобутадиена при комнатной температуре и получили правильный квадрат – но это всего лишь усреднённая структура – время регистрации дифрактограммы огромно и мы просто видим среднее для положения каждого атома. Не буду это подробно разбирать, надеюсь однажды доделать полную версию странички про ароматичность-антиароматичность и там посмотрим на приключения других беглецов от хюккелевой антиароматичности с картинками.
Начиная с цикла 6 и далее возможности убежать гораздо дальше возникают. Здесь очень показателен циклооктатетраен. Когда ему показали плоский циклооктатетраен Хюккеля и объяснили, на что это его обрекает, он просто послал все к богам, выгнул спину ванной, подкорректировал длины связей, и стал нормальным олефином, вообще без проблем и каких-то воспоминаний о том, как однажды чуть не влип в историю. Мы говорим с обидой – неароматический он.
Пусть так, зато спокойно. Именно так спокойно. Поэтому мы и называем циклобутадиен (реальный, прямоугольный) антиароматической системой, а циклооктатетраен – неароматической системой. Циклобутадиен носится вокруг этого антиароматического квадрата, а циклооктатетраен один раз от него уходит – и навсегда. Нет у циклооктатетраена-ванны изомеризации в другую ванну через антиароматический правильный октагон-вырожденный синглет. Там не только барьер огромный, но и вообще нет такого пути изомеризации. Кстати, если циклооктатетраен перевязать посредине одной простой связью получим 8-электронную систему с двумя 5-членными циклами, и ей уже особенно некуда бежатть, и это очень проблемная молекула, пентален, имеющая типично антиароматические заскоки. Так что с 8-ю электронами все-таки можно, если циклы маленькие. Видим, что геометрия здесь важнее. Цикл поменьше – циклогептатриенильный анион. То же самое, складывается, выводит одну из связей и сопряжения – становится даже вполне стабилизированным карбанионом аллильного типа, вообще ничего особенного. В 6-членном цикле должен быть дианион – это уже частица чисто гипотетическая, но по расчетам это тоже книжечка такая – два противоположных атома выходят из сопряжения, регибридизуются в тетраэдр. Вот собственно и все. Понятно, что дальше нас вообще ничего не ждет – в больших циклах и с большим счетом. Там и с ароматичностью все не так весело, а ароматичность хотя бы выгодна, а антиароматичность – это проклятие, от которого надо убежать и желательно подальше.
Итак, еще раз повторим, что такое реальная антиароматичность.
- антиароматические молекулы по теории Хюккеля – триплетные формы сопряженных циклов, имеющих форму правильных многоугольников и счет электронов 4n, не существуют как стабильные молекулы (триплетный бирадикал тоже молекула), нет ни одной такой реальной молекулы в основном состоянии (хотя возбуждённые формы такие и именно такие есть и это отдельная очень интересная история, но здесь мы не обсуждаем возбужденные формы).
- реальные молекулы, удовлетворяющие критериям Хюккеля, по всей видимости, всегда представляют собой вырожденные синглеты, и из-за этого приобретают врожденную неустойчивость, подвергаясь искажению с образованием менее симметричных молекул за счет удлинения и сокращения связей, регибридизации, и прочих дозволенных искажений
- маленькие молекулы этого типа с 3-5 атомами в цикле и 4 электронами по геометрическим причинам не могут исказиться достаточно сильно, и поэтому вынуждены с огромной скоростью самопроизвольно изомеризоваться из одной искаженной формы в другую и обратно, с хюккелевской правильной антиароматической формой как переходным состоянием очень быстрой изомеризации – прекратить это безобразие можно только за счет реакций, нарушающих сопряжение, и все такие молекулы бешено реакционноспособны в таких реакциях, из-за этого с ними работать можно или в низкотемпературных матрицах или обвесив крупными заместителями. Поэтому мы называем такие молекулы антиароматическими несмотря на то. что единственное их занятие в жизни – как раз убежать от ненавистной антиароматичности.
- молекулы покрупнее, с 6 и более атомами в цикле и 8-ю и более электронами очень легко искажаются гораздо сильнее, навсегда уходя от хюккелевского антиароматического состояния и никак не используя его в изомеризации; у таких молекул вообще нет никаких проблем ни с устойчивостью, ни с антиароматичностью, и они ведут себя как обычные олефины, карбокатионы, карбанионы – кто как называется, тот тем и является. Поэтому мы называем такие молекулы неароматическими.
- поскольку химики на выдумки хитры, им иногда удается состряпать все же более крупную сопряженную молекулу с антиароматическим счетом электронов, напялив такой цикл на что-то жесткое, не дающее уворачиваться, например, на другой цикл , иногда даже ароматический. Такие молекулы есть, они всегда довольно сложны, и часто показывают какие-то признаки, напоминающие об антиароматичности. Чаще всего это глубокий цвет (цвет в длинноволновой области спектра – косвенный признак дестабилизации), антиароматические сдвиги в ЯМР, необычная реакционная способность. Это очень интересные штуки и мы их когда-нибудь обсудим.
Да и вообще, антиароматичность намного интереснее ароматичности, как яркий порок намного интереснее занудной добродетели, и это не последний текст про это. И не первый, наверное, ведь вся мировая литература только об этом и пишет, даже если пытается сделать вид, что ее очень интересует пейзаж.
Тропон против малеимида - 24.03.2023
В первом приближении здесь всё просто. Тропон часто считают ароматическим (в отличие от, например, гептафульвена) потому что предполагается, что естественная поляризация карбонильной группы, которую можно выразить граничной структурой с разделением зарядов, имеет катион в кольце, делокализация которого вроде бы даёт систему тропилия, которая ароматична по счету электронов. Обязательно учтём, что сама по себе такая поляризация достаточно слаба – я понимаю, что часто говорят обратное, но это неверно, потому что обычная карбонильная группа в кетонах и альдегидах имеет двойную связь C=O, и это легко видно хотя бы по очень маленькой длине такой связи в обычных карбонильных соединениях – то есть вес структуры с разделением зарядов обычно очень мал. Увеличить его могут дополнительные факторы, напрмиер, та же ароматическая стабилизация. Кроме поляризации в пользу этой гипотезы говорит и то, что ароматическая система считается стабилизирующим фактором, а значит её достижение должно быть выгодно. Иными словами, два фактора – естественность поляризации и ароматическая стабилизация говорят нам о том, что ароматическая граничная структура должна иметь высокий вес, а значит мы имеем право считать тропон ароматической молекулой.
Теперь посмотрим на малеимид. Попробуем поляризовать карбонильные группы и подумать, хорошая ли получится граничная структура. Напомню, что для того, чтобы мы имели основание считать, что такие поляризованные граничные структуры вносят большой вклад, мы должны найти еще какой-то сильный стабилизирующий фактор. И учтём, что тут их две, значит фактор должен быть вдвойне весом.
Так. Видим, что такая граничная структура имела бы 4 электрона в кольце. Но это антиароматический счёт, а антиароматичность это наоборот дестабилизирующий фактор. За каким же чёртом карбонилы захотят так поляризоваться? Молекулы никогда не были замечены в нарочитой тупости. Им несвойственны поступки, которые ухудшают их положение. Валять дурака, искать острые приключения, по собственной тупости попадать в безвыходные ситуации – это наша, человеческая привычка, и хоть мы и сделаны из молекул, но не молекулы являются причиной того, что в голове у нас опилки и труха. Молекулы так себя не ведут. Они не выбирают пути, ведущие к разрухе и дестабилизации. Напротив, они всячески избегают таких путей. Молекулы ищут стабилизации, выбирают такую настройку структуры, которая ведёт к улучшению. Поэтому, конечно, структра малеимида не может иметь существенный вклад такой антиароматической формы.
Вторая возможность – что-то типа кето-енольной таутомерии, только с участием азота (такую таутомерию обычно называют амид-изоамидной, в данном случае имид-изоимидной. Что мы можем сказать про такое равновесие? То, что оно целиком на стороне обычной, карбонильной, имидной формы. И возможная граничная структура изоимидной формы нас не спасёт – она тоже антиароматическая, а значит дестабилизирующая.
Почему изоамидная или изоимидная форма хуже, Это такая же история, как с кето-енольной таутомерией. Можно порассуждать в терминах относительной кислотности – NH-кислотность на порядки слабее OH-кислотности. А можно подумать о кратных связях. Это всегда дестабилизирующий молекулу фактор. Избыток электронной плостности в малой области пространства создает отталкивание, и это плохо. Но атомы второго периода относительно терпимее к двойным связям, чем атомы периодов ниже. И при прочих равных двойная связь намного приятнее для более электроотрицательных атомов – из-за большей электроотрицательности они сильнее удерживают электронную плотность и могут справиться с её избыточностью. Поэтому связь C=O лучше связи С=N, а C=N лучше C=C. Поэтому кето-форма лучше кето-формы, имин лучше енамина, амид лучше изоамида. Лучше – в смысле стабильнее. В равновесии преобладает лучшее. Противостоять этому могут только эффекты заместителей, и это мы отлично знаем по химии кетонов, но в химии амидов и имидов такие ситуации создать сложнее.
Преимущество амидной (имидной) формы над изоамидной (изоимидной) настолько сильно выражено, что перевешивает даже ароматичность. Например, в ряду шестичленных гетероциклов гидрокси-замещённые практически нацело таутомеризованы в кето-формы, если мы получаем амидную структуру или ее винилог. Ароматичность ничего сделать не может, а в амидной форме ароматичность или отсутствует или ослаблена. Поэтому 2- и 4-гидроксипиридины существуют в основном в виде пиридонов, что в общем совсем не мешает им проявлять многие свойства фенолов пиридинового ряда, но это другая история.
Похожие истории есть и в химии других гетероциклов, хотя там бывают и менее однозначные сдвиги равновесий. Хорошо известны, например, структуры азотистых оснований нуклеотидов, которые тоже, как правило, предпочитают амидные/имидные формы с экзоциклической двойной связью карбонила.
Вот и всё. Итак, резюмируем: граничные структуры с антиароматическим счетом электронов невыгодны, поэтому в структуре не проявляются. Есть отдельная и весьма интересная история, не проявляются ли они в химических свойствах и реакциях, вызывая дестабилизацию, а следовательно и увеличение реакционной способности. Есть распространённое мнение, что да, именно так они себя и проявляют, что, например. делает малеимид чрезвычайно активным диенофилом. Возможно. Здесь больше ни слова.
я гораздо подробнее разобрал все эти проблемы. Там много сюрпризов и непривычных вещей. Всё намного сложнее, чем кажется. и ароматичность вовсе не такая могучая штука, как многим кажется. Поэтому я строго не рекомендую и даже запрещаю читать эту страничку на 3-м курсе. Получится смятение и бардак, и эти штучки вряд ли оценят ваши преподаватели на зачетах и экзаменах. А идея о том, что вы это вычитали на каком-то дурацком сайте вряд ли их вдохновит, да я, пожалуй, в этом буду на их стороне, потому что источники знания должны быть авторитетны, а это тонкая штука. Проблема в том, что я всегда стараюсь очень подробно аргументировать свои выводы, и вы при желании можете сами пройти по этой аргументации и проверить её. Но это для подавляющего большинства нормальных людей точно избыточная работа. Для кого же я тогда это написал? Для себя в первую очередь. Мне нужно точнее выстроить аргументацию, потому что я когда-нибудь всё же сделаю более полную версию страницы про ароматичность, а там так много всяких заморочек, что лучше не торопиться и как следует всё проехать. Ну и для кого-то ещё просто любопытного и терпеливого, кому может быть интересна ароматичность и антиароматичность в более объёмном виде, не скрывающем грубых швов и противоречий.
Реакции ароматических соединений
Неожиданная селективность нитрования - 19.02.2023
В связи с этим вопрос: разве этиленовый фрагмент не будет выступать эдаким мостом для переноса мезомерного акцепторного влияния карбоксильной и нитро-группы?
Или не стоит под таким углом эти системы рассматривать и дело в совершенно других эффектах?
Электрофильное ароматическое замещение обычно считается одной из самых простых и понятных реакций в органике, настолько, что многие значительные знатоки органической химии считают эту химию невероятно банальной и скучной – разобрался в закономерностях ориентации и типах заместителей, дальше все одно и то же. Отчасти поэтому эта тема так скучно и кратко изложена в большинстве учебников, особенно более современных. Никакой стереохимии, примитивные механизмы, убогие продукты – на орто-мета-пара рассчитайсь! – тоска. Да и химия почти вся старая-старая, почти все 19 век, – бензол стали галогенировать, нитровать, сульфировать чуть ли не сразу после открытия Фарадеем в те времена, когда и химии-то почти ещё не было.
Но это обманчивое впечатление. На самом деле, по количеству белых пятен и невразумительности теории с электрофильным ароматическим замещением мало что сравниться. На мой взгляд, серьёзных авторов именно крайняя сырость теории ароматического электрофильного замещения почти подсознательно отвращает от этого важнейшего раздела химии. Да что там серьёзных – несложно заметить, что и на этом сайте эта тема изложена мягко говоря халтурно. Это при том, что мне-то как раз эта тема всегда нравилась, и я за ней почти всю дорогу подсматриваю – что там новенького, не разрешили ли старые противоречия. Но нет, не очень. Поэтому всё собираюсь что-то более вразумительное написать, но никак не соберусь.
И вот оказия вышла немного хотя бы этой темой заняться. Попробуем сначала понять в чём противоречие. Обычно мы нитруем что-то простое – бензолы с обычными заместителями, и имеющаяся в нашем распоряжении теория легко справляется с такими случаями, вызывая у нас впечатление, что в электрофильном нитровании всё предельно просто и скучно. Но вот кто-то пробует нитровть что-то немного более сложное. Мы применяем нашу любимую теорию и… остолбеневаем – полный провал. Вот, например, целая куча субстратов, представляющих собой стирол с акцепторным заместителем на дальнем атоме. Такие субстраты неплохо нитруются самыми несложными нитрующими реагентами, и неизменно дают один результат – большинство немного более реакционноспособно, чем бензол, но некоторые все же немного деактивированы (β-нитростирол) – но все дают смесь орто- и пара-нитропроизводных с обень небольшой долей мета (несколько процентов, иногда так мало, что даже не определяется).
Сразу скажем, что ни сам стирол, ни его производные с донорными заместителями в боковой цепи нитровать невозможно – он немедленно или полимеризуются или окисляются, и это никак не обойти. Но акцептор эту проблему снимает или почти снимает (в некоторых случаях идет конкурентное присоединение к двойной связи, но этим можн пренебречь), и дает возможность неплохо нитровать такие субстраты. Одним из первых обратил внимание на немного странное поведение коричной кислоты и нитростирола в одной из своих первых работ (F. G. Bordwell, K. Rhode J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 1191) будущий знаменитый канадский химик Фредерик Бордвелл, тот самый который наконец наведет порядок в константах кислотности CH-кислот и даст нам шкалы кислотности, без которых мы так бы и ходили в потемках, не зная, какое основание надо брать для депротонирования енолизуемых соединений и других CH-кислот. Поскольку это было давно, и теория в этот момент еще не сложилась, Бордвелл просто обратил внимание на экспериментальный факт. После этого к таким вещам возвращались не раз, получали всегда подтверждение, субстратов такого типа набралось не менее десятка, к ним присоединились и аналоги с тройной связью. Было несколько попыток это объяснить, увы, довольно неуклюжих, но все как-то более менее сошлись на двух обобщениях: во-первых, поведение таких заместителей похоже на поведение галогенов – акцепторы, ориентирующие в орто-пара; и из этого следует, во-вторых, что мезомерный донорный эффект перевешивает акцепторный индуктивный (T. A. Modro, W. F. Reynolds, E. Skorupowa J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1977, 1479-1483). Но как-то убедительно объяснить, как же это работает, не получилось. С 1980-х к теме, кажется, не возвращались.
Нам кажется такое явления очень странным. Особенно бросается в глаза случай с нитростиролом, птому что мы очень хорошо знаем, насколько сильный акцептор нитро-группа (истинная правда) и насколько недопустимо соседство нитро-группы и карбокатионного центра даже если речь идет об одной из граничных структур. Мы всегда именно так объясняем, почему при нитровании нитробензола образуется мета-изомер (мы даже хотим сказать – только мета-изомер – но это неправда, при нитровании нитробензола суммарная доля орто и пара иногда достигает 15% – Östman B., Lindgren I. Acta Chem. Scand., 1970, 24, 1105 – кстати, далеко не стопроцентная мета-ориентация это большая проблема при производстве тротила, потому что примеси других изомеров делают это злобное вещество неустойчивым и избыточно чувствительным) – типа, ни в коем случае нельзя подгонять плюс под нитро-группу, она кусается! А в нитростироле мы подмечаем так называемую винилогию и передачу мезомерного эффекта через двойную всязь, получая практически тот же вариант (мы мысленно как бы выбрасываем -CH=CH- как просто передаточное звено).
Попробуем разобраться, что в этих рассуждениях неверно, и почему они сначала классно описали одну реакцию, но вдруг перестали работать для другой. Я специально разберу это максимально подробно и с длинным подъездом, чтобы заодно обсудить те общие вещи, которые помогают разбираться в реакциях электрофильного ароматического замещения. И вообще, пусть это будет заделом – может я всё же соберусь когда-нибудь позже подробнее рассмотреть нитрование в целом, а тут уже и предисловие почти готово будет.
Общие вещи про нитрование
Речь идёт о нитровании. Надо сразу сказать, что это единственная из классических реакций электрофильного замещения (галогенирование, Фридель-Крафтс, сульфирование), действительно глубоко и подробно исследованная. Все остальные – просто пустыня, там деже механизмы пишутся из общих соображений и по аналогии, и никто даже не пытался их реально исследовать, хотя совершенно ясно, что ни сульфтолвание. ни галогенирование не могут быть похожи на нитрование. А с Фриделем-Крафтсом так и совсем все нехорошо. Нитрование же исследовали все и с удовольствием с самого начала, и по причине огромного и совершенно неутолимого интереса к нитро-соединениям, и по причине того что эту реакцию довольно легко изучать – там всё на виду, условия удобные, кинетику измерять легко, изомерные продукты делятся, пожалуй, проще всех зомеров на свете. Так что как только в органике пояилась идея о механизмах, за нитрование взялись сразу и многие. И главные создатели теории механизмов, Ингольд и Хьюз, как только сделали нам нуклеофильное замещение и элиминирование, обратились именно к нитрованию, и в общем то, как мы видим механизм нитрования, во многом сделано этими великими основоположниками. Главные идеи о механизме, выработанные тогда, остаются актуальными и не подвергаются ревизии, хотя такие попытки были. Будем следовать этим идеям, в некоторых местах отмечая проблемы.
Общепринятый механизм нитрования нитрующими смесями предполагает, что
- действующий нитрующий реагент – катион нитрония, сольватированный тем растворителем, который используется. Есть особый случай – когда используются готовые соли нитрония, и это, как ни странно, скорее осложнение, потому что реакции идут со слишком большой скоростью, отчего возникают всякие сложности. Системы, где катион нитрония образуется прямо на месте за счет или протонирования или действия кислоты Льюиса на азотную кислоту или ее производные, намного проще для изучения, но это совершенно прямо означает, что катион нитрония в таких системах сильно сольватирован или образует ионную пару с уходящей группой. и это сильно снижает его реакционную способность, и упрощает изучение реакций. В схемах механизма в таких случаях пишется именно катион нитрония. Но поскольку в реальности это некоторый комплекс, условия и состав нитрующей смеси очень сильно влияют на реакционную способность и селективность. В самом общем случае этим приходится пренебрегать и считать что это эффекты второго порядка, не изменяющие общих тенденций.
- скоростьопределяющая стадия механизма – образование σ-комплекса (комплекса Уэланда), одного или нескольких изомерных. Именно на этой стадии определяется и реакционная способность и позиционная селективность (так в этой химии называют избирательное образование одного или нескольких изомеров положения из всех возможных; также можно использовать обычный термин региоселективность) – то есть вопрос, является ли субстрат активированным или дезактивированным, и ориентация замещения.
- депротонирование комплекса – быстрая реакция, которая ничего не определяет; перегруппировками σ-комплексов также пренебрегают
- возможные стадии до σ-комплекса – образование π-комплекса или комплекса с переносом заряда – считаются несущественными и не влияющими на реакционную способность (было много попыток это опровергнуть, но ни одну нельзя считать хотя бы частично успешной – естественно речь не идет о каких-то специалных субстратах)
Позиционная селективность и факторы парциальных скоростей
Напомню ещё и как характеризуется реакционная способность и позиционная селективность. Для этого используют факторы парциальной скорости. Каждое положение в изучаемой молекуле сравнивают с одним положением в молекуле бензола. Так как в бензоле шесть одинаковых положений, измеренную константу скорости нитрования бензола данной системой делят на 6. С ней сравнивают константы скоростей для индивидуальных положений изучаемой молекулы. Константы скоростей как таковые при этом почти никогда не измеряют. Используют метод конкурирующих реакций – так красиво называют эксперимент, в котором в реакцию вводят смесь (обычно 1:1, но можно и с другим соотношением, но придется вводить на это поправку) двух субстратов, в данном случае, бензола и замещенного бензола, и добавляют реагент, причем обязательно субстраты должны быть в избытке относительно реагента и реакцию ведут до небольшой глубины превращения. Это делается для того, чтобы из-за разной скорости расходования в ходе реакции не происходило значительного изменения соотношения субстратов, что привело бы к искажению результатов. Можно грубо сказать – не более одной десятой, тогда даже при большой разнице в скоростях ошибка будет сохранять две значащие цифры в результатах, а больше не нужно – органика не терпит большей точности эксперимента (это не касается анализа). В этом случае отношение выхода нитробензола к суммарному выходу всех нитрозамещенных второго субстрата равно отношению констант скоростей нитрования, измеренных по убыли субстратов. Дальше, мы просто делаем вид, что каждое отдельное положение в молекулах реагирует независимо (в общем, это так и есть, по крайней мере в реакциях замещения), то есть у нас не две реакции, а 11 отдельных реакций – шесть из них ведут к нитробензолу, две к орто-замещенному, две – к мета, одна – к пара. И если мы хотим сравнить относительноую реакционную способность положений, мы и должны наблюдаемые константы скоростей факторизовать по отельным положениям – а это и есть факторы парциальных скоростей (не парциальные факторы скоростей, как иногда бывает в русской литературе от невнимательного перевода термина partial rate factors)
Если мы измерили факторы парциальной скорости, а это настолько просто, что таких данных в литературе огромное количество, то мы можем объективно судить и о том, актвирован или дезактивирован субстрат. Хотя надо понимать, что если разница реакционной способности очень велика, то измерить эти факторы с удовлетворительной точностью становится непросто. Поэтому вы можете убедиться, что например, для таких важнейших субстратов как анизол или ацетанилид есть только приблизительноые оценки этих факторов, потому что там разница с бензолом – многие-многие порядки, и в смеси 1:1 у вас даже следов нитробензола не получится. Можно было бы использовать смесь не 1:1, а тысяча к одному или миллион к одному, но это очень сильно снижает точность – и одной-то значащей цифры получить трудно. Другая возможность – использовать несколько промежуточных субстратов, устроив такую лесенку – точно так же как делают в составлении широких шкал основности или кислотности, перекрывающих десятки порядков. Но что-то я не видел таких исследований, чёрт знает почему, не интересно, наверное, никому. Вот мы до сих пор толком и не знаем, на сколько же порядков более реакционноспособен ароматический амин, чем бензол. И поэтому соотношения изомеров все же найти проще для многих субстратов, чем факторы парциальных скоростей. Но здесь нас интересуют субстраты, имеющие сравнимую с бензолом реакционную способность, и факторы парциальных скоростей использовать сможем, тем более, что в литературе найти их можно.
Если факторы ниже единицы, то дезактивирован, если больше – активирован. Более того, мы понимаем, что активированы или дезактивированы могут быть отдельные положения, и в одной молекуле могут быть и такие и этакие. По факторам парциально скорости легко определить соотношение изомеров, то есть ориентацию. И здесь первая важная вещь – поскольку нитрование – реакция необратимая (с простыми производными бензола это точно так), то соотношение изомеров в процессе реакции не изменяется – оно одинаково и при 5%-ной глубине превращения и при 90%-ной, и это проверено многократно и на самых разных замещенных бензола. Единственное, что может изменить это соотношение – это если продут замещения реагирует дальше, например, еще раз нитруется. Изомеры нитруются с разными скоростями, и тогда соотношение будет меняться. Это всегда надо проверять.
Теперь зададимся вопросом, связана ли ориентация с активацией/дезактивацией. Подсознательно нам кажется, что конечно связана. Это потому что мы немного зациклены на понятии ориентантов первого и второго рода, и нам кажется, что более реакционноспособные производные бензола имею заместители 1-го рода, а менее активные – второго. А значит орто-пара-ориентация – это для активированных, а мета – для дезактивированных. Но это не так по нескольким причинам. Один такой пример мы точно знаем, только не вполне отдаем себе отчет, что это значит. Это эффект галогенов, для простоты ограничимся хлором. Здесь и дальше факторы парциальных скоростей и соотношения изомеров быдут приведены по данным из книги R.Taylor Electrophilic Aromatic Substitution Wiley, 1990. Вот, например, типичные значения для хлорбензола: fo 0.3; fm 0.08; fp 0.7 – все три положения дезактивированы, но ориентация вполне выраженная орто-пара, хотя примесь мета-изомера не пренебрежимо мала. А что это вообще значит? Не абсурд ли это?
Как принято размышлять об ориентации (интересно, зацепится ли за эту милую двусмысленность хвалёный искусственный интеллект роскомпозора или как там это называется)? Есть общепринятый и устоявшийся алгоритм – нарисуйте все возможные сигма-комплексы (комплексы Уэланда по имени Джорджа Уилларда Уэланда, американского химика, который одним из первых заметил огромный потенциал квантовой науки для обсуждения механизмов, но написал столь тяжеловесную и непроходимую для современников статью про это – Wheland, G. W. A Quantum Mechanical Investigation of the Orientation of Substituents in Aromatic Molecules. J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 900–908 – что тема эта не зашла, и была возобновлена спустя более чем десятилетие, когда среди прочего вспомнили и про приоритет Уэланда и назвали комплексы в его честь; непростая это работа – опережать время). Ипсо-комплекс можно на этой стадии не рисовать, ипсо-замещение – тема особая, хотя это, по сути, то же проявление ориентации замещения. И нарисовавши, попробуйте проанализировать их относительную стабильность обычными способами: а) нарисуйте все граничные структуры; б) найдите самые выгодные, те, у которых заместитель в наибольшей степени стабилизирует за счет индуктивного или мезомерного эффекта (+I, +M); в) если такие есть, то они определят ориентацию и активированные положения; г) если таких нет, то устраиваем конкурс наоборот – выбираем не более лучшее, а менее худшее, и это определит ориентацию и наименее дезактивированные положения (как хорошо, что на свете есть идиоты, и они тоже помогают обогатить средства языка). Мы это делать умеем, и считаем схему совершенно очевидной.
Но в случае хлорбензола (и других галогенбензолов, а может и еще каких-то субстратов) эта схема работает немного иначе, хотя это непросто понять, потому что внешне проблем нет, и вообще это очень похоже на то, что было бы, если бы мы разрисовали граничные структуры для замещения в анизоле, а это хрестоматия орто-пара-ориентации. Когда мы рисуем граничные структуры для отдельных комплексов Уэланда не стоит рассматривать каждую как такое отдельное соединение – этот соблазн для многих труднопреодолим, но это неверно – нет, это просто такой символический язык для наглядного изображения основных взаимодействий. и мы для каждой должны мысленно подбить баланс. Смотрим на схему. Видим, что в мета-положении всё плохо – акцепторный индуктивный эффект галогена дотягивается до любого положения, хоть и ослабляясь, поэтому мы везде видим только дестабилизацию. А вот в орто- и пара-положении мы в балансе видим и стабилизацию донорным мезомерным эффектом, но не забываем, что по всем оценкам у галогенов индуктивный эффект перевешивает мезомерный. Поэтому – и это важно – и для этих положений комплексы дестабилизированы, а положения деактивированы. И единственное, что мы можем сказать, это то, что относительная деактивайия меньше для орто и пара-положений. Отсюда и реакционная способность и ориентация, выражаемые в уже приведенных парциальных факторах скоростей: fo 0.3; fm 0.08; fp 0.7 – и тогда попобуйте ответить на вопрос, а чем это отличается от замещения в нитробензоле? Тоже все три положения деактивированы, но там баланс другой, и именно в мета-положении относительно меньшая степень деактивации, потому что везде работает только -I-эффект
Итак, при всём сходстве хлорбензола и анизола ситуации различны: у анизола это конкурс за наиболее активированные положения, а у хлорбензола – за наименее дезактивированные. А результат поверхностно похож – и там и там в основном получаются орто- и пара-изомеры. Некоторое видимое отличие хлорбензола в том, что там образуется вполне ощутимое количество (несколько процентов) мета-изомера, а у анизола это количество меньше предела обнаружения, но это и понятно, потому что активированные положения в анизоле на много порядков активнее положений бензола, а дезактивированные – менее активны, что и создает разницу в выходах, несопоставимую с возможностью обычной экспериментальной химии. Если кому-то приспичит, уверен, что с помощью приёмов обогащения и высокочувствительной капиллярной хроматографии, и в нитровании анизола получится обнаружить мета-изомер.
Как работает механизм нитрования
Теперь зададим себе вопрос – а как стабильность комплексов Уэланда определяет всё вот это. Что-что??? Что тут непонятного?! Да, в общём чуть меньше чем всё. Всё о чём мы говорим (активированность-дезактивированность, факторы, соотношение изомеров) – это про кинетику. А стабильность комплексов – это про термодинамику. Это имело бы очевидное значение, если реакция была бы обратима, и путь реакции, сунувшийся не туда, имел бы возможность отыграть обратно и поехать туда. А как это работает, если реакция необратима. В общем, мы это знаем. и даже уже минимум один раз обсуждали, как могут играть вместе кинетика и термодинамика – это называется принципом Белла-Эванса-Поляни (БЭП), а в моей интерпретации принципом “всё пучком”. Суть этого “принципа” (скорее всё же гипотезы, понять с какого бодуна довольно произвольное, строго не из чего не следующее высказывание получило пафосный статус “принципа”, то есть фундаментального высказывания, не нуждающегося в доказательствах, непонятно) в том, что у очень похожих реакций энергетические профили не пересекаются и обладают некоторой степенью геоиетрического подобия, что и делает барьеры активации приблизительно пропорциональными энергетическому эффекту. К этому хорошо еще пристыковывается другая столь же хорошо обоснованная гипотеза с не менее пафосным названием “постулат” Хэммонда, утверждающий, что переходное состояние по структуре и положению на координате реакции ближе к тому концу профиля, к которому оно ближе по энергии (переходное состояние экзотермической реакции ближе к исходным, эндотермической – к продуктам). Нарисуем (от фонаря, но учитывая приблизительное представление об относительных энергиях) пучок путей для разных положений замещения (а это разные реакции? – конечно, ведь для каждой направление атаки электрофила отличается). Эта типичная картинка показывает несколько путей, ведущих к интермедиату (не к самому продукту замещения, а к комплексу Уэланда, потому что именно здесь решается всё). Интермедиат, естественно, по энергии гораздо выше исходных и продукта – эта стадия автоматически эндотермическая (интермедиат всегда является неутойчивым реакционноспособным соединением), значит переходное состояние по постулату Хэммонда ближе именно к интермедиату. Слово “ближе” здесь многозначно – и по энергии, и по структуре -такое переходное состояние принято называть поздним, в нем все связи уже почти образовались/разорвались, распределение электронной плотности, зарядов, порядки связей и т.д. близки к комплексам Уэланда. А по принципу БЭП высота барьеров активации приблизительно пропорциональна изменению энтальпии на стадии образования интермедиата – и именно это и позволяет нам спокойно пользоваться этими интермедиатами для оценки относительной легкости реакции и представлять структуру переходного состояния близкой к самому интермедиату.
Этот подход оправдывает все манипуляции с комплексами Уэланда, как мы привыкли – оценка их относительной устойчивости дает нам оценку барьера активации, а следовательно и относительных скоростей реакций (тех же парциальных факторов скорости, только в качественном смысле больше-меньше).
Но есть и одна проблема. Понятно, что переходное состояние всё же не полноценная частица типа интермедиат Уэланда, а нечто приближающееся к нему, а значит все взаимодействия развились не полностью, все смещения электронной плотности неполны. Всё это безусловно приблизительно, но иногда помогает понять, почему заместители не в полной мере проявляют присущие им эффекты. В этом месте проговорим это аккуратнее. Мы оцениваем эффекты чаще всего именно по термодинамическим характеристикам – константам кислотности и основности, константам равновесия между интермедиатами (мы, например, элементарно можем рассмотреть изомеризацию друг в друга интермедиатов Уэланда, даже если в реальности этот процесс не происходит), стабильности интермедиатов – именно так мы умеем применять все эти эффекты заместителей. И когда мы с той же меркой приходим в кинетику (начинаем рассуждать про относительные скорости, факторы парциальных скоростей, соотношения изомеров и т.п.) – мы должны понимать, что те же эффекты как будто работают не на полную катушку, как будто их кто-то слегка придавил-притушил-смазал, и не должны удивляться тому, что в каком-то случае наше представление об эффектах говорит нам о полной нежелательности какого-то пути (все граничные структуры, например, оказались плохими), но реакция по этому пути все же идет, хоть и медленнее. Термодинамика говорит нам “плохо” – а кинетика слышит всего-навсего “хуже”. Термодинамика говорит “хорошо”, кинетика слышит “лучше”. Кинетика терпимее термодинамики. Это весьма важное обстоятельство очень многое определяет в химии. Для термодинамики, например, разница в энергиях в 10 ккал/моль – бездна, пропасть, решающее преимущество, равновесие на одной стороне. Для кинетики барьер в 10 ккал/моль – сущая ерунда, перескочим-не заметим, огромная скорость.
Структура комплексов Уэланда – прототип
Теперь посмотрим на то, как устроены эти комплексы Уэланда, они же σ-комплексы, они же арениевые, они же аренониевые ионы. Самая базовая структура для разговоров о структуре этих комплексов – просто протонированный бензол. Мы нарисуем такой комплекс с помощью трёх граничных структур. А как он устроен в реальности? Это можно несложно узнать с помощью квантовохимического расчета какого-нибудь приемлевого уровня. Для этой странички я, например, сделал расчет методом DFT с функционалом B3LYP и базисом STO 6-31G+(d,p) – нам сейчас совершенно неважно что это всё, можно просто принять, что это достаточно высокий уровень, чтобы считать, что основные черты рассматриваемых частиц переданы верно и больших ляпов не ожидается.
Что нас будет интересовать из расчетной структуры? Мы посмотрим на молекулярные орбитали π-типа (те, которые имеют отношение к непредельной системе и делокализации плюса) и на саму структуру. В структуре хорошо видна такая штука как длины связей, а они много нам говорят о реальной делокализации, и позволяют оценить, какие из граничных структур более важны (имеют больший вес), ведь просто так нам это трудно понять, и нам кажется, что все одинаковы. Но это не так. Вот как устроена эта молекула. Она плоская за исключением двух водородов на регибридизованном в sp3 атоме углерода. Соответственно и связи C-C там длинные, простые, но мы это и так ожидаем. А вот с связями между sp2-углеродами есть заметная разница. Если бы делокализация была равномерной, они выровнялись бы во что-то среднее. Но оказывается боковые связи заметно короче, это больше двойные связи. Получается, что из трёх граничных структур у средней вес больше. Этому соответствуют и заряды на атомах – на пара-углероде (+)-заряд существенно больше, чем на орто-углеродах. А на мета-углеродах заряд даже отрицательный, и это тоже понятно – на них не распространяется делокализация плюса, а связи C-H всегда были поляризованы в сторону углерода. Соседство с сильно положительными атомами это никак не изменяет.
Посмотрим на π-молекулярные орбитали, а это то, во что превратилась ароматическая система. В данном случае это хорошо известная система, ее можно назвать и дивинилметильным катионом, и винилогичным аллильным катионом, и пентадиенильным катионом – но в замкнутой в цикл форме, что добавляет одну важнейшую деталь – сейчас увидим. Всего π-МО в этой системе пять (было пять р-АО углеродов, стало пять МО), но поскольку электронов всего 4 (было в бензоле шесть, но два ушли на образование связи с электрофилом, здесь протоном), только 2 занятых, и три свободных. Из свободных нас интересует только низшая (НСМО), поскольку это именно та орбиталь, которая отвечает за плюс, который мы рисуем на структурах. Обратите на это внимание – это не просто заряд – просто заряды есть на каждом атоме, поскольку все связт как-то поляризованы. Это тот самый плюс, формальный заряд, который говорит о недостаче одного валентного электрона. Где недостаче? Кто украл?? Вор должен сидеть в тюрьме!!! Спокойно, в химии за недостачу одного валентного электрона отвечает электрофил – он электронодефицитен, несет плюс, а один плюс это и есть недостача одного валентного электрона. Тюрьмой тут не пахнет, всё по законам. Немного собезьянничаем у физиков – физики недостачу электрона называют дыркой (hole), это дико удобно, потому что получается такая удобная понятийная симметрия между лишним электроном (для нас это анион) и отсутствием электрона (для нас это катион). Получается, что эта низшая незанятая орбиталь как будто занята – дыркой (в этом месте надо как следует напрячься, потому что дырка это не антоним слова электрон, а антоним понятия лишний электрон; все отсчитывается от системы с полным набором валентных электронов; если когда-нибудь разбирались с устройством допированных полупроводников и p/n-областей и переходов, это ровно как там). И вот мы прямо наглядно видим делокализацию дырки (а для нас это заряд +). Здорово – прямо как на граничных структурах – в орто и пара-положениях. А почему мы раньше сказали, что на пара заряд больше – здесь вроде поровну (я не учитывал веса, и вообще, вместо расчетных МО нарисовал идеализированный вид с обычным нашим представлением о p-орбиталях – но “начтоящие МО настолько хорошо этому соотвествуют, что нет смысла на них смотреть, это менее удобно, потому что они более жирненькие и всё заслоняют). Потому что заряд складывается из заселенностей всех орбиталей, и если посмотрим, то на пара-углероде в ВЗМО нет плотности, а на орто-углеродах плотность есть и на ВЗМО, и на первой, полносимметричной МО. Итого плотность больше на орто-углеродах и когда мы сверху пускаем гулять дырку, то есть отнимаем от плотности, плотности на пара-углероде остается меньше – там меньше выедать. Всё сходится. И в этот момент наш взгляд падает на забавные уши на sp3-гибридном углероде, там где два водорода. Разве это π-орбиталь? Это же гибридные орбитали CH-связей. Именно, но они торчат точно там же, где и π-орбитали остальных углеродов и ничто им не мешает с ними взаимодействовать – вон там на полносимметричной это даже связывающее взаимодействие. А на этой – это делокализация дырки. Вот она – гиперконъюгация! Так мы ее и увидели на молекулярных орбиталях. И увидели, что это серьёзное взаимодействие. Поскольку дырка делокализуется и туда тоже, то на водородах возникает немаленький положительный заряд. Опять внимание – на водородах C-H явязей всегда и так есть положиельный заряд, но не очень большой, связь поляризована достаточно слабо. А здесь он реально большой – дырка въела плотность и со связей C-H. Вот почему они такие кислые, и комплексы Уэланда так легко депротонируются. Бензенониевый ион вообще считается одной из самых сильных суперкислот, да и большинство других таких ионов тоже должны такими быть.
Структура более сложных комплексов Уэланда – как проявляются эффекты заместителей
А всё же, мы же нитрование обсуждаем, почему так всё упростили? А что будет, если посмотреть на комплекс Уэланда нитрования бензола? Он как устроен? Точно так же, сам цикл почти идентичен по длинам связей. Есть одно маленькое. но очень характерное отличие. В комплексе протонирования два водорода на sp3-гибридном углероде естественно симметричны относительно плоскости. Мы отлично увидели гиперконъюгацию, но там она симметрично расползается на оба водорода. А вот в комплексе нитрования единственный водород отогнут гораздо сильнее к перпендикуляру, и очень сильно вовлечен в гиперконъюгацию – прямо готов соскочить в любой момент, любое даже слабейшее основание сдерёт этот протон, но мы ровно этого и ожидаем. А нитрогруппа наоборот очень близко наклонена к плоскости и уже прямо готова чисто в эту плоскость встать, уже в занчительной степени есть и перекрывание, что очень сильно усложняет картину π-молекулярных орбиталей. Впрочем, самая главная, отвечающая за делокализацию дырки остается соответствующей нашим представлениям о комплексах Уэланда, но туда немного вмешивается нитро-группа – этим молекулярные орбитали неудобны, в них бывают неожиданные вклады атомов, которые нам не очень нужны, но участвуют, потому что соответствуют симметрии орбитали. Вот как выглядит та самая НСМО, делокализующая дырку, взятая из расчета. В общем, можем считать, что ничего принципиального при введении нитро-группы нет, и мы для простоты можем и дальше в основном смотерть на более симпатичный комплекс Уэланда протонирования (но для нитрования у меня тоже есть, и мы не упустим ничего важного).
Посмотрим теперь на комплексы Уэланда из анизола, чтобы понять, что бывает с типичным заместителем о/п-ориентантом. На что лучше всего обращать внимание? Ответ очевидный – на саму структуру этих молекул (ионов). Длины связей очень много говорят о том, как устроена молекула, что можно легко привязать к картине делокализации, изображаемой граничными структурами. Поскольку в этих случаях есть конкретный хаместитель, нам уже нет смысла вырисовывать все структуры, потому что мы можем увидеть, какая из них вносит наибольший вклад – просто по характеру чередования длин связей – мы видим те, что ближе к двойным, и те. которые дальше. Вот как это выглядит – красненьким я выделил самые короткие связи (относительно самые короткие, потому что например, в мета-комплексе связь C-O имеет длину 1.34 Å, но связи углерод-кислород в принципе короче связей углерод-углерод, и сравнивать нужно со связями в орто- и пара-комплексах.
Нарисуем именно эти граничные структуры. Еще раз при этом напомню, что это не значит, что мы пренебрегли остальными – мы должны в анализе ориентации уметь нарисовать все. И должны уметь найти те, который вносят наибольший вклад. Обычно мы это делаем из общих соображений. Но когда у нас есть хороший расчёт структуры (а бывает даже так, что и рентгеноструктурный анализ может быть доступен – сейчас есть подходы к тому чтобы хотя бы некоторые такие ионы реально получить в виде кристаллизуемых солей и поставить на иглу дифрактометра), мы можем проверить наши общие соображения, потму что структура – главное, а анализ только помогает её понимать. Итак, вот они. Сразу видим, что для мета-изомера основная структура такая же, как в незамещённом комплексе и мы не видим участия метокси-группы в делокализации – это соответствует нашим общим соображениям. Пара-комплекс уже показывает, что мы добавляем делокализацию на кислород к основной граничной структуре незамещенного комплекса – и это соответствует нашим общим соображениям. Интереснее всего орто-комплекс – мы видим, что граничная структура произведена от другой граничной структуры незамещенного комплекса, но это очень понятно, потому что здесь мы видим цепь сопряжения (напомню, что в цепях сопряжений взаимодействующие атому всегда расположены линейно, без разветвлений – это я подробно расписал на страничке про мезомерию и резонанс, и что в цепи сопряжения всегда есть донорный и акцепторный концы), мезомерный донор метокси-группа это донор, а карбокатион в конце цепи – акцептор. Это хорошо, но имеет небольшую цену – изменение характера делокализации делает эту систему хоть немного, но менее выгодной, чем ту, что в пара-комплексе, где метокси-группа отлично встроилась именно в основную граничную структуру незамещенного иона.
Такой анализ структур комплексов и основного способа дделокализации помогает нам понять, почему пара-комплекс наиболее выгоден; орто-комплекс тоже выгоден, но немного уступает пара-комплексу. А мета-комплекс никак не стабилизирован мезомерным эффектом метокси-группы, но – в этом месте вспоминаем про индуктивный эффект – сильно дестабилизирован -I-эффектом (делокализованный карбокатион непосредственно соединён с индуктивным акцептором). Расчет дает нам даже оценку энергий (это очень грубая оценка, имеющая только оценочный характер – задача свести расчетные энергии и реальную теромохимию это отдельная и очень непростая наука, которую мы даже трогать не будем). Орто-комплекс мене стабилен, чем пара на 1.9 ккал/моль – это немало, если бы у нас было равновесие, но у нас нет равновесия, а переход от термодинамических энергий к барьерам активации в кинетике, как мы уже разобрали, сильно смягчает разницу, поэтому можно считать, что дорожка к орто-комплексу только минимально невыгоднее, что очень хорошо выражается в соотношениях изомеров при замещении, скажем, при нитровании соотношение орто-пара с разными реагентами и с поправкой на то, что орто-положений два, находится где-то в диапазоне 0.2-0.4. А вот мета-комплекс дестабилизирвоан почти на 15 ккал/моль – это бездна с точки зрения термодинамики, и видимо, кинетика сильно ситуацию не смягчает, потому что мета-изомеры в том же нитровании анизола вообще не определяюися.
И ещё одно. Мы попробовали проанализировать струкруры комплексов и получили нечто очень разумное, вполне соответствующее нашим общим соображениям. Посмотрим на делокализацию плюса (дырки) по картинкам низшей свободной орбитали. Я перерисовал их по расчету точно так же, как это сделано выше для незамещённого. О, тоже картика узнаваемая. Видим, что дырка везде делокализована на орто и пара углеродах, как в незамещенном комплексе. Но в орто- и пара-комплексах в делокализации дырки участвует кислород. А в мета-комплексе не участвует. На гиперконъюгацию обращаем внимание – на месте.
В общем, такой анализ с помощью результатов расчета и с привлечением общих соображений говорит нам, что инструмент, который мы активно используем для анализа ориентации – изображение граничных структур в комплексах Уэланда – вполне выполняет свою функцию, но мы чуть глубже видим, как это работает, и как искать характерные признаки, позволяющие выявлять главное направление делокализации.
Как мог бы работать незамещённый винил
Приступим к выяснению, как устроены комплексы Уэланда с заместителями – бета-замещенными акцепторными винилами. Чтобы понять, как такой заместитель устроен, сначала возьмём просто винил. Мета-комплекс рассматривать не будем, это совсем не интересно, винил в этом положении почти ни на что не влияет. Посмотрим на орто и пара. Заметим, что это чисто виртуальный кейс, потому что представить себе электрофильное замещение в ядре стирола невозможно – электрофилы всегда атакуют именно двойную связь. Но нам эти комплексы нужны прото как исходные структуры для того, чтобы понять, как влияет заместитель в бета-положении. Структры сразу говорят нам, что винил сопряжён с пи-системой в кольце – он лежит в плоскости, хотя если бы сопряжения не было, отталкивание атомов водорода вывело бы винил из плоскости (именно это наблюдается, если винил в мета-положении). Смотрим на длины связей. Видим очень простую картину, которая сразу нам говорит о том, что не все граничные структуры, которые можно нарисовать, дают серьёзные вклады. Очень важно то, что винильная группа очень похожа на двойную связь, присоединённую просто – альтернирование длин связей совершенно недвусмысленно говорит о том, что граничные структуры с смещением двойной связи большого веса не имеют.
Разрисуем граничные структуры, сравиним с расчетной геометрией и сделаем вывод, что наибольший вес в пара-комплекс дает первая. А в орто-комплекс скорее две первых в приблизительно равной степени. Это ни в коем случае не значит, что остальные вообще не при чём – делокализация дырки идёт по всем четырем положениям, но не в одинаковой степени. Самое важное состоит в том, что винил участвует в делокализации в достаточно скромной степени. На самом деле, это не должно вызывать удивления. Мы отлично знаем, что такие углеродные ненасыщенные фрагменты (винил, фенил, и т.п.) обладают мезомерным эффектом типа “чего изволите” – могут быть и донором и акцептором в зависимости от требований той части молекулы, которая запрашивает делокализацию. Но эта всеядность имеет обратную сторону – эти эффекты весьма умерены по величине (мы не говорим про количественную сторону, но только про оценку влияния – она скромна). Дальше нам нет смысла это обсуждать, птому что эти комплексы реально не встречаются и проверить любые гипотезы, например, спросить, а они активирующие или нет. Мы можем смело заявить, что это орто-пара-ориентант, активирующий, и скорее всего, достаточно слабый. По расчетной энергии, орто-комплекс выше пара-комплекса всего на 1.7 ккал/моль, очень мало.
Смотрим на делокализацию дырки, то есть на вклады в низшую свободную. Всё очевидно и точно соответствует граничным структурам – где там плюс, здесь в орбиталях вес р-АО, ну и гиперконъюгация, которая не учитывается в обычном сопряжении. И еще раз – это не противоречит тому, что мы выявили граничные структуры, дающие наибольший вес. Здесь есть одна проблема. Можно было бы спросить, а как распределяется положительный заряд, разве это не соответствует весам граничных структур? По идее, да. На деле, это очень трудно довести до конкретных выводов, потому что заряд на атомах это не только кусок дырки, но и поляризация связей; а дальше возникает проблема деления молекулы на атомы – это целая теория, и увы, не одна. Поэтому оставим это в покое, нам это не очень нужно.
Всё, переходим наконец к главной цели – анализу заместителей типа винил с акцептором.
Мелочиться не будем, возьмём сразу нитро-группу, сильнейший индуктивный акцптор. И мезомерный акцептор, но – и мы сейчас это увидим – это не работает. Как всегда сначала озадачимся структурой и тенденциями в длинах связей. Рассмотрим только пара- и мета-комплексы. Орто- нам не даст ничего нового, к тому же, я забыл его посчитать. Потом как-нибудь, если останутся вопросы.
Посмотрим уже по традиции на структуры, обращая внимание на длины и чередование связей. Сразу посмотрим на мета-комплекс, с которым все очевидно – это типичный случай, когда есть индуктивный акцептор – комплекс Уэланда получится обычным, но он будет дестабилизирован индуктивным эффектом. Степень дестабилизации нас не интересует, пока мы не разберёмся с пара и/или орто-комплексами – они хуже или лучше. Обратим только внимание, что в мета комплексе нитровинильная группа отклонена от плоскости, что неудивительно, ведь сопряжения нет, а стерическое отталкивание водородов есть. Теперь смотрим на пара-комплекс. Первое ощущение – что-то он подозрительно похож на просто винильный. Нов пара-винильном мы договорились о том, что винил находится в сопряжении и работает как мезомерный донор, хотя и достаточно скромный. А здесь мы что ждём?
Чтобы это понять, разрисуем граничные структуры. В принципе они те же самые, что в винильном, но – у нас очень большой страх перед той, в которой внешняя двойная связь является донором и плюм смещается в непосредственную близость к нитро-группе. Мы боимся таких близостей, они кажутся нам преступными – плюс рядом с плюсом! В замещении нитробензола мы именно таким соседством объясняем крайнюю невыгодность орто-пара-уомплексов Уэланда и относительную приемлемость мета-комплексов, а значит и мета ориентацию. Здесь наверняка то же самое.
Постойте-ка – если это так страшно, почему бы не вывести совсем нитровинильный фрагмент из сопряжения с кольцом – стоит его повернуть, как эта проблема просто исчезнет, останется только индуктивный акцепторный эффект нитровинильного фрагмента, от которого никуда не денешься. Так, смотрим на структуру – она плоская! Совсем плоская – кольцо, нитровинильный фрагмент и нитро-группа лежат в плоскости. Значит они сопряжены. Это совершенно неоспоримо, ведь единственное, что делает молекулу плоской это сопряжение. Плоским просто так быть невыгодно – возникают отталкивания сближенных атомов, вон мы это в мета-комплексе видели, а там ещё не было этого страшного сближения.
У нас возникает подозрение, что это сближение не так уж и страшно, и не перевешивает выгоду от сопряжения. То есть, нитровинильный заместитель продолжает оставаться мезомерным донором, скорее всего более слабым, чем просто винильный, но мы пока никак не можем этого подтвердить. А если ли еще одно подтверждение сопряжения и донорному эффекту нитровинила. Делокализация дырки! Смотрим на низшую свободную. Вот она из расчета:
Да, так и есть. Дырка, как и просто в винильном, делокализована на дальний углерод внешней двойной связи. И что-то еще мы видим странное – ой, там кислороды малость продырявились… как это? Единственный способ это объяснить… да-да… нитро-группа немного донорит, мезомерно. Она здесь мезомерный донор. Слабый, веса на кислородах маленькие. Всё же им предстоит стать немного секстетными, а это для кислородов страшное оскорбление. Но ничего, потерпят, чуть-чуть почти не считается. Могли бы и не становиться, но все же это не я придумал эту НСМО, значит сами не против. Здесь дело в том,, что дырка по определению – самый сильный акцептор, ибо нельзя быть пустее пустоты. Дырка забирает плотность даже у фтора. Вот я перерисую эту НСМО, обитель дырки, и добавлю еще одну граничную структуру (две, чтобы не забыть о симметрии), и просто для экономии места выкину две с орто-углеродами, мы из помним, они никуда не делись. Зелеными стрелочками покажем соответствие плюса в граничных структурах и дырок в орбитали.
Всё, картина сложилась. Пара-комплекс (и орто- тоже, там все будет то же самое) стабилизированы мезомерным донорным эффектом нитровинильного заместителя. Никаких других интерпретаций того, что дает расчет (перечислим: чередование коротких связей, полностью плоская структура, распределение долей в НСМО) сделать невозможно. Дырка делокализована в существенной степени не только на кратную связь, но даже и дальше – в нитро-группу. Это стабилизирующее взаимодействие. Этот комплекс по расчету стабильнее мета-комплекса на 6.3 ккал/моль – это очень много и вполне соответствует (качественно!!) распределению изомеров при нитровании омега-нитростирола – орто/пара-ориентации с небольшим количеством мета-изомера. Поскольку у той же группы есть значительный индуктивный акцепторный эффект, оба комплекса Уэланда дестабилизированы относительно незамещенного – субстрат в целом и по положениям дезактивирован. Это очень похоже на эффект галогена: индуктивный эффект определяет дезактивацию, а стабилизирующий мезомерный донорный – ориентацию. Все положения дезактивированы, но орто и пара меньше, чем мета.
На этом месте мы можем констатировать, что нашли объяснение экспериментальным данным (наиболее полную компиляцию нитрования таких субстратов с более ранними ссылками можно найти здесь: Roy B. Moodie, Kenneth Schofield, Peter G. Taylor, Philip J. Baillie J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1981, 842-847). И поскольку мы взяли самый сильный акцептор, то все другие случаи (коричная кислота и ее эфиры, коричный альдегид, триметиламмониостирол и т.п.) тем более соответствуют, и более того, по крайней мере все карбонильные субстраты, сильно уступающие по акцепторности нитростиролу, будут еще и активированными, хотя и только чуть-чуть. Но это уже совсем мелочи. Более того, нельзя не вспомнить нитрование нитродифенилов – в этих случаях нитрофенильная группа тоже работает как орто-пара-ориентант для второго кольца и очень слабый активирующий заместитель. Так что это вполне общее явление, и даже придется признать, что мы не знаем исключений.
Выводы и обобщения
А теперь, как нас учили в советской школе на уроках диалектического материализма и пролетарского интернационализма, по примеру вождей марксизма-ленинизма возвысимся до обобщений. Обобщения редко доводят до добра, поэтому десять раз подумайте прежде чем читать дальше. От обобщений до опасного вольнодумства один шаг.
Обобщение №1. Следует из вопроса – а почему же тогда нитробензол так дезактивирован, почему там нитро-группа не мезомерный донор? Ответ простой – я почти уверен что и там она донор, но в первую очередь она – индуктивный акцептор. Из-за гораздо большей близости сильного -I-заместителя к местам делокализации дырки (орто и пара-углеродам) степень дезактивации настолько велика, что ничтожный донорный эффект не может ее перебить. Не забывайте, что в нитровинильном случае донорит в основном не нитро-группа, а двойная связь, и этого достаточно для относительной стабилизации именно пара и орто-комплексов. В нитробензоле такого просто нет, там злобная нитро-группа сидит прямо на кольце.
Следствие из обобщения №1. Нитро-группа в электрофильном ароматическом замещении дезактивирует только индуктивным эффектом. Мезомерный или просто не работает, или может выкинуть такой фокус, как в нитровинильном случае.
Обобщение №2. Мезомерный эффект в электронодефицитных системах всегда является стабилизирующим, или отсутствует. Это совершенно очевидно, так как в электронодефицитной системе (случае, когда одна из взаимодействующих орбиталей пустая) взаимодействие пустой и заполненной орбиталей всегда стабилизирующее. Дестабилизирующим может быть взаимодействие только в электроноизбыточной системе (донор плюс донор), и для электрофильного замещения это неактуально.
Следствие из обобщения №2. В электронодефицитных системах не может проявляться -M-эффект. Он просто молчит. У большинства реальных заместителей -M-эффект сопутствует с -I-эффектом, который и берет на себя всю акцепторную работу. А -M-эффект не работает, что и открывает возможности даже для изменения знака мезомерного эффекта при острой на то необходимости.
Обобщение №3. Развитие второго. Система в которой на кратной связи (или нескольких сопряженных кратных связях, или ароматическом кольце) висит с двух концов по акцептору. Это проблема, потому что такое расположение не дает цепь сопряжения, а дает конкуренцию акцепторов. Это пример кросс-сопряжения.
Обобщение состоит в том, что во многих случаях вместо конкуренции и кросс-сопряжения может выиграть более сильный акцептор, и тогда более слабый, скорее всего, станет донором, образовав вместо кросс-сопряжения нормальную цепь сопряжения – и это стабилизирующее взаимодействие.
Так часто бывает. Например, нитро-группа легко выигрывает конкуренцию у карбонила, или у диазония. Примеров полно, сами найдёте, если пороетесь в химии дифункциональных соединений с двумя акцепторами, присоединенными к непредельной системе в положениях, позволяющих сопряжение, и удивитесь как их много. А у самой нитро-группы кто может выиграть конкуренцию? Теперь мы знаем ответ на этот вопрос – карбокатионный углерод. И понимаем, что это не так просто распознать, потому что индуктивный эффект нитро-группы силён, не подлежит пересмотру, и всегда дестабилизирует электронодефицитные центры по всем законам проявления индуктивного эффекта, в частности, он работает на расстоянии, это влияние затухает, если передается через несколько связнй, но всегда остается акцепторым. Но когда мы уже учли индуктивный эффект нитро-группы, мы можем рассмотреть стабилизацию мезомерным эффектом, которая может дать нам не совсем ожиданный ряд устойчивости близких по строению частиц, тех же комплексов Уэланда. И, что даже более важно, нитро-группа не мешает проявлять донорный мезомерный эффект ненасыщенным группам типа винила или фенила: бета-нитровинил, пара-нитрофенил – мезомерные доноры (и индуктивные акцепторы). Ну и тем более это касается других заместителей, который мы числим по ведомству -I/-M.
Пожалуйста, только не устраивайте из этого сенсаций – нитро-группа чрезвычайно редко работает как мезомерный донор. Чрезвычайно важно понимать, что основной мезомерный эффект и нитро-группы и других основных акцепторов – акцепторный. Но в отличие от индуктивного эффекта, который задан электроотрицательностью, и поэтому, можно сказать, является врождённым свойством, мезомерный эффект выявляется при взаимодействии пи-электронов всегда в конкретной частице, и его конкретный тип (акцептор или донор) выявляется в зависимости от того, что конктерно востребовано в конкретной структуре. Акцепторный эффект у таких заместителей намного легче вызвать – почти любой донор в цепи сопряжения так и сделает. Но, как видим, хороший акцептор может переключить и такие группы в доноры просто потому что у них для этого есть подходящие орбитали.
Циклоалканы
Что такое циклоалканы с большими циклами - 29.01.2022
Первой моей реакцией, когда я прочитал этот вопрос было: О боги, какая тоска, это же так банально! Но немного поразмыслив, я пожалуй, скажу, что это один из самых интересных вопросов из тех, что уже задали. Интересен он прежде всего тем, что невольно касается довольно важной вещи – зачем могут понадобиться соединения с большими циклами и есть ли в них что-то особенное.
Сначала чисто формальный ответ: да, циклоалканы с большими циклами известны, и самый большой, скорее всего, был получен уже давно, в 1985 году и содержал… 288 атомов углерода (S. K. Lee, G. Wegner, Makromol. Chem. Rapid Commun. 1985, 6, 203), и по ИЮПАКу это надо бы назвать циклооктаоктаконтадиктан. С тех пор, насколько я знаю, рекорд не побит, да и трудно себе представить, кому это могло бы понадобиться, хотя это и довольно несложно сделать, но сейчас мы поймём, что большого смысла в этом нет, всё и так понятно.
А циклы меньшего размера известны вообще весьма давно. Циклы до 34, чётные, получил великий основоположник химии макроциклов и стероидов Леопольд Ружичка (швейцарский химик, хорват по происхождению; последний предвоенный нобель 1939 года, который пришлось вручать уже когда началась Вторая мировая, и нобеля Ружичке привезли с доставкой на дом, потому что ехать из Швейцарии в Швецию было уже сложно). Ружичка – ученый старой немецкой школы, что, в частности значит, что в 20-страничной статье будет одна схема реакции, а всё остальное словами. И ещё это значит, что методы будут старинные. Ружичка известен тем, что взял, наверное, самую старинную органическую реакцию – термическое разложение солей карбоновых кислот, которой ещё в начале 19 века впервые получали соединения, которые полвека спустя назовут кетонами, а тогда называли ацетонами – и решил применить её для полуения циклических кетонов с большим размером цикла. Эта реакция проста как всё старинное – берут соль кислоты с двух, трех или четырехвалентным металлом, и просто греют. У нас почему-то эту реакцию обозвали пиролитической кетонизацией, видимо, для солидности. Будем попроще и скажем, что это просто термическое разложение или, как у Ружички, сухая перегонка солей карбоновых кислот. Хотите быть круче Ружички? Ну-ну, но нобелевку у него не отберут и вам не отдадут, поэтому забудьте, ради всего хорошего, про дурацкую пиролитическую кетонизацию.
Обычно берут соли щелочноземельных металлов или железа. И получают несложные кетоны. А если берут соли дикарбоновых кислот, то получают циклические кетоны, но только 5- и 6-членные, и с небольшим выходом 7-членные. Всё, что больше, практически не получается. Ружичка в огромной серии работ перед войной сделал несколько важных вещей. Во-первых, нашёл, что если взять другие металлы, то выходы получаются лучше, и начинают образовываться и циклические кетоны с большими циклами. Сначала он основился на солях тория, а самые большие кетоны сделал из солей иттрия. Почему иттрия? Просто перебором получилось, по-другому тут не проехать. Сама реакция почти наверняка имеет свободнорадикальный характер, продукт получается при рекомбинации ацильного и алкильного радикалов, но скорее всего, настоящий механизм сложнее, хотя это трудно установить, потому что изучать реакцию, идущую в твёрдой фазе при большой температуре малореально даже сейчас, а сейчас этот старинный метод уже никому особенно не интересен. Радикалы в этой реакции, скорее всего, обруются где-то в недрах разрушающейся кристаллической решетки разлагающейся соли, превращающейся в кристаллическую решетку оксида металла, и пока они оттуда выбираются, успевают рекомбинировать внутримолекулярно. Видимо, в таких условиях эти гибкие цепочки с точками на концах как-то стеснены, связаны с образующимся оксидом металла, и это и дает эффект увеличения вероятности образования большого цикла. То, что химия там, очень возможно, совсем нетривиальная, показывает то, что побочно образуются продукты перегруппировок, а это значит, что там могут не только радикалы участвовать. Дьявольски наблюдательный и дотошный химик Ружичка – нобелевки лохам и халтурщикам не дают! – обнаружил и еще одно: в остатке после выделения основного продукта он умудрился найти небольшие количества димерного дикетона с вдвое большими циклами – радикалы рекомбинировали бимолекулярно голова-к-хвосту. Всё это получается с очень низкими выходами, а с какими тогда не указывали, хотя желающие сами могут прикинуть, разобравшись в методиках их статей, где все количества даны по весу, состав фракций точно непонятен, но, ясно, что выходы низкие и очень низкие; обычно Ружичка начинает с полутора кило исходной кислоты, а масса получившихся фракций – от грамм до десятков грамм. Собственно это не так важно, потому что больше этим методом никто пользоваться не будет, а достижения Ружички бесспорны.
И вот, этим малость допотопным методом за 10 лет Ружичка настрогал кетоны и дикетоны с циклами до 34 атомов углерода. И восстановил их, тоже по-простому, Клемменсеном в циклоалканы до 34 углеродов (циклотетратриаконтан). И всё это тщательно изучил самыми простыми способами тех времен – измерил плотности, показатели преломления, твердые – поплавил. Всё очень аккуратно, с максимумом знаков после запятой, потому что иначе различия между такими близкими соединениями не установить. И обнаружил одну важную вещь, которую с тех пор никто не опроверг – начиная с некоторого размера, приблизительно с 20-22 атомов углерода, свойства перестают значимо меняться и соединения становятся похожи. Ниже разберёмся, что это значит, и почему это так важно.
С времен Ружички появились более эффективные способы синтеза больших циклов, с помощью которых получили циклоалканы большего размера, вплоть до 288 атомов, естественно, не все подряд. Используют, как правило, один из двух методов. Сразу надо сказать, что никто не пытается получить индивидуальные чистые большие циклы в каждом синтезе – это трудно и не имеет большого смысла. Вместо этого используют реакцию, которая дает смеси продуктов с большим шагом, например, 20 атомов углерода, и это позволяет довольно легко разделить смеси продуктов на фракции, скорее всего хроматографией, потому что после где-то 40 атомов углерода летучесть становится настолько малой, что перегнать это даже в высоком вакууме невозможно. И не будем забывать, что вакуум – это когда вещества очень мало, а высокий вакуум – это когда вещества почти вообще нет, поэтому при перегонке нельзя просто использовать очень глубокий вакуум – это уже становится не перегонкой, а молекулярной возгонкой, там больше нет фазового перехода (кипения), просто индивидуальные молекулы вылетают из одной фазы и приземляются на сильно охлаждаемой поверхности – такой процесс не годится для фракционирования, если только летучести веществ в смеси не различаются на порядки. Но хроматография всегда есть, у неё много разных видов, разделить можно почти всё – одна проблема, это очень малопроизводительно. Это важно понимать, чтобы представлять одну простую вещь – получить такие соединения можно и это даже не очень сложно, но практического смысла в этом немного – если что-то даже окажется интересным, организовать наработку в ощутимых количествах дудет очень сложно.
Какие реакции используют? В принципе, в синтезе макроциклов вообще используют самые разные реакции. Главная проблема в таких реакциях – очень малая вероятность встречи реакционных центров на концах длинной цепи, с которой конкурирует реакция тех же центров на двух цепях с образованием нециклического димера. Используют практически всегда один приём – высокое разведение, то есть берут мало исходных и много растворителя – в низкой концентрации скорость бимолекулярной реакции (образования нециклического димера) уменьшается быстрее скорости мономолекулярной реакции (циклизации) – и относительный выход макроциклизации вырастает. Только чудес не бывает – при уменьшении концентрации оба выхода падают, но выход продукта циклизации падает медленнее. Поэтому в таких реакциях и выходы в процентах всегда невелики, а уж выходы в единицах массы и вообще редко достигают граммов – чтобы получить больше понадобятся колбы или реакторы объёмами в десятки или сотни литров, а эт уже не лабораторный синтез. И конечно же, это очень дорого.
Среди конкретных реакций особенно любят химию ацетиленов, например, такую хорошо нам известную реакцию как окислительное сдваивание ацетиленов – реакцию Глазера-Эглингтона-Хея. Ацетилены хороши тем, что часть молекулы находиится в ацетиленовых фрагментах, жестких и прямых – это снижает подвижность частей молекулы и повышает вероятность встречи реакционных центров. Кроме того, скорее всего, медь сначала собирает ацетилены в своей координационной сфере, и когда происходит само сдваивание, оба фрагмента уже сближены. Именно так получили тот самый рекордный 288-углеродный цикл. Сначала из небольших кусочков сшивали линейные молекулы, причем каждый ход отбирали димер, иногда ещё и тример, а все остальное выбрасывали, потому что разделять это непросто. Реакции делали в приличной концентрации, чтобы в основном получались бимолекулярные продукты, а не циклизация.
Дальше выделенные ацетилены пускали в ту же реакцию, только при большом разведении – на 2 грамма исходного брали больше 2.5 литров растворителей пиридина и эфира, чтобы получить несколько десятков милиграмм продукта циклизации, но это вполне приличный для таких реакций выход – около 5-6%. Дальше продукты просто гидрировали.
Ещё один очень популярный способ делать большие циклы – это каталитический метатезис олефинов. Метатезис мы кратко разбираем в конце курса, и там в основном говорим про достижения этой реакции после открытия специальных селективных катализаторов Граббса и Шрока. Такой метатезис чрезвычайно активно применяют для синтеза не очень больших макроциклов не более 30 атомов углерода, а дальше он не очень хорошо работает, да и не так уж это нужно. Такой селективный метатезис применяют к циклизации, когда на длинной цепочке на концах висят винильные группы. Но когда иногда хотят быстро настрогать циклов побольше, применяют более простой вариант метатезиса, известный уже с 1970-х когда берут доступный циклоалкен (а доступны и в больших количествах циклы с 8 и 12 атомами углерода – это циклоолигомеры бутадиена) и добавляют простой катализатор метатезиса, а это обычно какие-то предшественники простых карбеновых комплексов молибдена или вольфрама, в этом случае через некоторое время образуется равновесная смесь возможных продуктов метатезиса, а из циклоалкена это в основном димерные, тримерные, тетрамерные циклы. Смесь разделяют и метатезис повторяют с продуктами первого метатезиса. Так довольно быстро можно наработать весьма приличные количества больших циклоалкенов или циклоалканов (после гидрирования). Безусловно, чудес не бывает, и все это равновесные смеси, и там много побочных, например, линейных олигомеров, выходы невелики, но так можно вполне наработать граммы или даже десятки граммов
В общем, делаем вывод, что никакой проблемы в получении циклоалканов, циклоалкенов, а значит и много чего ещё нет. То есть проблема, конечно, была бы, если бы эти соединения реально кому-нибудь понадобились бы не в исследовательских, а в практически применимых количествах. Но это маловероятно, потому что, как оказалось, большие циклоалканы – довольно банальные вещества.
Зачем они могли бы реально понадобиться? Ну, например, действительно для того, с чем связал свой вопрос его автор – с ротаксанами и катенанами. Не будем про это пока ничего, просто заметим, что все такие любопытные штуки становятся возможными, когда внутрь одного цикла можно что-нибудь засунуть. То есть внутри цикла должно быть место для другой молекулы, хотя бы не очень большой. В хорошо знакомые нам циклы – от трёх до восьмичленных – ровно ничего засунуть нельзя, там нет места, атомы имеют размер. Мы знаем всякие меры размера атомов от ковалентных до ван-дер-ваальсовых радиусов. Для того, чтобы понять, есть ли место рядом с молекулой или внутри молекулы, нужны именно последние. Они не такие маленькие, если в структуре их показать, то мы увидим, что молекулы это не какие-то проволочные каркасики, а такие довольно упитанные хрюшки и продукты их переработки – колбасы разной степени толщины вплоть до знаменитой болонской мортаделлы (запрещена в Российской федерации).
И вот, после 10 атомов углерода внутри циклов возникает свободное место, и его становится всё больше, и среди циклов до 20 атомов углерода мы знаем много примеров соединений, которые используются как раз как макроциклы для того, чтобы внутрь что-нибудь засовывать – достаточно вспомнить хотя бы краун-эфиры. Почему внутри появляется место? Чтобы это понять получше пришлось бы как следует разобраться в такой науке как конформационный анализ. На страничке про стереохимию нежестких молекул я попытался эти вещи обсудить хотя бы поверхностно, и тут надо просто это попробовать применить. Мы знаем несколько вещей: а) что насыщенные цепочки гибкие; б) что в них происходит заторможенное вращение вокруг простых связей: в) что это вращение связывает между собой конформеры; г) что каждая простая связь стремится попасть к конформер с минимумом энергии, и что если таких связей много, то каждая будет стремиться это сделать; д) что если у атомов углерода с каждой стороны двойной связи только одна следующая связь идет не на атом водорода, то такой фрагмент предпочтет анти-конформацию, а не гош-конформацию.
Хорошо, когда цепочка нормальная нециклическая, то этого легко достичь и наилучшей конформацией всей цепочки является прямой зигзаг, где по всем связям достигнута анти-конформация. И там же мы обсудили то, что в жидкости из-за теплового движения, верх берет не энергия, а энтропия, и цепочки извиваются, зигзаг ломается, несколько атомов переходят в гош-конформации, и всё это так и кишит. Но если раствор или жидкий алкан медленно и аккуратно охлаждать, он закристаллизуется, и наилучшая конформация зигзаг выморозится из всего множества чуть менее выгодных конформаций, и в кристалле мы увидим эти зигзаги. Это проверяли экспериментально, и обнаружили что это верно даже для весьма длинных алканов, но начиная с некоторой уже очень большой длинны даже в кристалле берет верх энтропия и возникает разупорядоченность, потому что цепочки складываются в складки на отдельных гош атомах. В какой-то момент путем расчетов даже выяснили, что лучше всего этой цели соответстует поворот, состоящий из гош-гош-анти-гош-гош последовательности. Так ведут себя нормальные алканы.
А вот если у нас цикл, то в цикле мы не можем так просто по связям использовать анти-конформации. Цикл надо замкнуть, а анти-конформация разводит атомы на концах на максимальное расстояние. Мы пока не изучали конформаций циклоалканов, но то, что циклогексан это кресло знают нынче все. Кресло – это гош-гош-гош-гош-гош-гош, один гош и ничего кроме гоша. Кресло циклогексана считается наилучшим среди конформаций всех циклоалканов (имеются в виду не очень большие циклоалканы, до 10-12 атомов), но мы уже видим, что в нем есть большой изъян – оно всё гош, а гош имеет вклад гош-отталкивания, но в циклогексане зато нет других всяких гадостей, и это идеал среди обычных циклов. Да и по-другому его всё равно не построишь. Быстренько попрёмся вверх по размеру цикла, пока вообще без картинок и расшифровки – и увидим, что как с увеличением размера цикла некоторые связи получат возможность встать в анти-конформацию, но очень долго число таких связей будет мало, и в молекулах, в конформациях алициклов преобладают гоши – надо же цикл замыкать, на это дано не так много атомов, а цикл замыкать умеют только гоши. Всплакнём, скажем как это несправедливо, но нет худа без добра – и большого-пребольшого добра: гоши раздвигают атомы создают мягкий поворот к замыканию цикла, и чередуясь с редкими анти-связями дают циклу размер – он становится похож на большое кольцо, только такое жамканое, потому что связи не в плоскости лежат, а ходят вверх-вниз. Вот это те самые кольца, которые мы называем словом краун, корона, и в которые запихиваем катионы калия, и которые нахлобучиваем венком из колючей проволоки на катионы цезия. Блеск! Возможности! Комплексы гость-хозяин, ротаксаны, катенаны. Сразу скажем, что такие циклы можно строить не только из sp3-атомов, но если туда засунуть несколько sp2 или sp-атомов, то они шире раздвигают ту часть кольца, в которой сидят, и можно получить кольца еще побольше с дырой пошире. Но мы тут обсуждаем циклоалканы, и дошли до момента, а что будет если дальше увеличивать размер кольца.
А просходит вот что. При увеличении количества атомов, все большее их количество может принять выгодную анти конфигурацию. Когда их становится достаточно много, выигрыш от такой конформации становится существенным. Когда это происходит? Это можно приблизительно прикинуть, если понять, что цикл все равно надо замыкать, а для этого нужно минимум два полных поворота на 360 градусов. А лучший поворот в насыщенной цепочке мы уже знаем – это гош-гош-анти-гош-гош, итого пять атомов, а поскольку поворота нужно два, то десять, и между двумя такими поворотами можео вставить две цепочки-зигзаг, ну а чтобы это было ощутимо в таких цепочках должно быть хотя бы по несколько атомов, ну хоть четыре-пять. Итого выходим на число 20, с которого цикл должен стремиться выстроиться именно так. Именно в районе этого числа атомов в цикле еще Ружичка обнаружил то, что свойства выходят на плато – начиная с таких циклов все становится одинаковым. И это было подтверждено гораздо позже и в расчетах, в моделировании конформаций методами молекулярной механики, а потом и квантовой химии. А для типичного такого циклоалкана однажды умудрились сделать рентгеноструктурный анализ (H.F.Kay, B.A.Newman, Acta Crystallogr.,Sect.B:Struct.Crystallogr.Cryst.Chem. 1968, 24, 615 – код структуры в базе CCDC – CTTCON) – это очень непросто, так как получить хороший кристалл для таких легкоплавких, смахивающих скоре на воск соединений непросто, но и не невозможно, если руки у экспериментаторов приделаны правильным способом. Вот что получилось.
Красивая штука. Кто бы мог подумать, что большой циклоалкан может так красиво сложиться. Но это строго обусловлено энергетикой – это самая выгодная конформация. Цикл огромный, и казалось бы, в нём должна быть чёртова уйма конформаций. Не самых выгодных – конечно много, но самая выгодная вот она. Мы, конечно, должны понять, что поскольку атомы одинаковые, им трудно вручить предписание о том, что велено такому быть первым гошем в повороте, такому вторым гошем, такому – анти в повороте, остальным дать вольную на встраивание в анти-зигзаг. В кристалле уж каждая молекула как замёрзнет, так и замёрзнет; кого застанет злая судьба на роли второго гоша в левом повороте, тому так и быть. Но в жидкости все это придет в движение, но главным движением будет такая велосипедная цепь – повороты будут перемещаться синхронно со скольжением зигзага, хотя конечно же особенно при повышении температуры эта двойная колбасень начнет извиваться, ломаться, выворачиваться – больше атомов смогут побывать гошами, организовав извивы цепи. Но вот что важно – в наилучшей конформации два зигзага подходят очень близко друг к другу и зазор там минимальный – в него не поместится даже самый малый атом. Это отлично видно, если навернуть ван-дер-ваальсовы шарики на атомы. Нет больше дыры в середине макроцикла, а есть такая узкая щель, куда и пальца не просунешь, прищемит. И в растворе будет ровно это, хоть вся колбасень и придет в движение, но все равно все конформации будут похожи на эту. Вывод совершенно парадоксальный – в больших насыщенных циклах, начиная где-то с 20-22 атомов дыра посредине цикла не увеличивается, а сжимается, конформационное поведение становится совершенно однообразным и таким и сохраняется. А когда цикл становится уж совсем огромным, сильно больше 100 атомов, энтропия берет своё и эта штука ломается еще раз поворотами и складывается в такой садовый шланг, и в таком положении продолжает извиваться за счет непрерывного перемещения поворотов – и больше места внутри не становится. Такие очень большие циклы ведут себя очень похоже на очень длинные нециклические алканы.
Соединения азота
Реакции Лёйкарта-Валлаха и Эшвайлера-Кларка - 19.03.2022
Реакция Лёйкарта или Лёйкарта-Валлаха – исторически первый метод восстановительного аминирования. И мы знаем, как важны для синтеза аминов реакции восстановительного аминирования, важнее нет ничего. Поэтому открытие Рудольфа Лёйкарта (или Лейкарта, но правильно Лёйкарта, Leuckart), что бензальдегид реагирует при нагревании с формамидом или формиатом аммония с образованием бензиламина, ди- и трибензиламинов, трудно переоценить – с этого и начинается химия восстановительного аминирования. Сам Лёйкарт до конца исследование не довел, и вторая работа была опубликована в 1890 году, уже после его ранней смерти. Дальше и прямо сразу в большой серии работ в 1891-1905 годах реакцию развил и довел до препаративного уровня Отто Валлах, мощный немецкий химик с большим списком достижений в синтезе и химии терпенов.
В современном синтезе реакция Лёйкарта-Валлаха уже скорее анахронизм, чем полезный препаративный метод. У нас есть гораздо более мягкие и селективные методы восстановительного аминирования, которые мы и используем и всячески рекомендуем как методы первого выбора. Реакция Лёйкарта-Валлаха имеет очень низкую селективность, требует жёстких условий, потому что с разумной скоростью идёт только при сильном нагревании, в некоторых случаях такой режим предполагает герметичную аппаратуру – в маленьких количествах это толстостенные запаянные трубки, работать в которых современные химики давно разучились, да и найти заготовки непросто. А вот метод Эшвайлера-Кларка для метилирования аминов весьма полезен и сейчас, и рекомендуется для этой цели потому что обычно не дает четвертичного аммония, образования которого почти невозможно исключить при заместительном метилировании иодистым метилом или метилтозилатом. Можно заметить, что в совсем современной химии опять стали популярны простые методы, не использующие сложных реагентов, производных переходных металлов, так называемые атом-экономичные. И к реакции Лёйкарта-Валлаха опять обратились и стали пытаться избавить её от недостатков. В конце коротко расскажу о работах в этой области.
Рудольф Лёйкарт – самый первый, тот, кто открыл реакцию, все остальные поодиночке вносили какие-то улучшения и изменения. Совсем молодой человек, проживший очень короткую жизнь, но оставивший аж две именные реакции, работал с такими монстрами ранней органической химии как Адольф фон Байер и Виктор Мейер. Сразу после 35-го дня рождения с ним приключилась ужасная история – он поехал в родительский дом в Лейпциге на троицкие каникулы немного отдохнуть и упал с балкона, сильно поломался, разбил голову и через несколько дней скончался, не приходя в сознание. По всей видимости, он просто не выдержал нагрузки, работая рядом с великими и видимо пытаясь добиться таких же достижений; переутомился, попал в депрессию и сорвался. Но не исключено и то, что свою роль сыграло и то, что ранние химики вообще не соблюдали никаких предосторожностей в работе, в лабораториях не было никакой вентиляции кроме естественной, а Лёйкарт работал с разными аминами и сернистыми соединениями, среди которых много токсичных и биологически активных веществ; так что не исключено и какое-то отравление, ухудшение здоровья, в котором он не мог признаться, так как надо было работать как лошади; знакомые и родственники потом вспоминали, что молодой учёный стал замкнут и искал уединения. Печальная история. Лёйкарт, судя по опубликованным работам, мог стать одним из крупнейших органиков второй половины 19 века. И поучительная – в науке надо работать много, иначе точно ничего не выйдет, но если чувствуете, что темп вам не по силам, лучше займитесь чем-нибудь попроще. Жизнь одна, и наукой не органичивается; наука, что в 19 веке, что сейчас штука довольно жестокая, испытывающая на прочность без сентиментов. Лёйкарт хоть в историю химии попал, а сейчас можно вообще не за понюшку табака пропасть, если не повезёт и неправильно распорядитесь своими ресурсами.
Отто Валлах, самый знаменитый из этих четырех. Именно Валлах, а не Уоллох. Валлах – немец с еврейскими корнями, фамилия Валлах весьма распространена среди евреев восточной и центральной Европы. Отто Валлах – нобелевский лауреат 1910 года, один из основоположников химии терпенов. Ему повезло прожить свою длинную и очень плодотворную жизнь до прихода к власти нацистов, он умер в 1931 году, в возрасте 84 лет, прямо накануне. В 1933 почти немедленно после прихода к власти нацисты выгнали из университетов всех ученых хоть с минимальным еврейским следом в родословной, в том числе и всех нобелевских лауреатов, упомянем только такие великие фигуры в истории химии и химической промышленности как Габер и Вильштеттер, а за евреями быстро последовали и люди левых взглядов да и просто не проявлявшие достаточного рвения в прославлении режима. Так что Валлаху гарантированно досталась бы та же судьба, проживи он несколько лет больше, а узнать на старости лет долгой и полной достижений жизни, что ты изгой и враг народа, невероятно тяжело. В короткий период между 1933 и 1939, когда выживших уже стали просто убивать всеми способами, непосредственно жизни почти ничего не угрожало и можно было легко эмигрировать в Швейцарию, Англию, Швецию, но большинство таких изгнанных очень быстро умирали сами, не выдержав травли и унижения. Унижения легко переносят люди пустые и никчёмные, которые легко приспосабливаются к любым обстоятельствам. Но люди гордые, по настоящему заслуженные, ничего кроме славы и пользы своей стране не приносившие, не могут перенести такого предательства. Им бы не торопиться, пожить немного ещё, чтобы увидеть как всю дрянь смывает в канализацию истории, а справедливость торжествует. Увы, когда случается такая трагедия, что твоя страна погружается в пучину тирании и чванливой тупости, многим кажется что это надолго, если не навсегда.
Вильгельм Эшвайлер, довольно скромный немецкий химик рубежа 19-20 веков, более ничем примечательным не прославившийся. Ханс Кларк, английский несмотря на немецкое имя химик 20 века, точнее биохимик, довольно крупный, и в органическую химию его занесло чисто для решения одной практической задачи.
Реакция Лёйкарта-Валлаха
Реакция альдегида или кетона с источником амино-группы (обычно это ион аммония или формамид) и восстановителем, муравьиной кислотой. Добавлять муравьиную кислоту, причём в избытке придумал как раз Валлах, и это оказалось очень важной модификацией, позволившей сильно снизить температуру реакции до вполне пристойных 150-160°С, в то время как с формамидом или формиатом аммония, который при нагревании тоже в основном переходит в формамид, приходилось многие часы держать более 200°С. Муравьиная кислота еще сильно снижает реакции осмоления за счет альдольной конденсации, так как создает слабокислую среду, исключающую основный катализ конденсации, но недостаточную для кислотного. И это стандартная методика, пригодная в большинстве случаев, и с ароматическими и с алифатическими альдегидами или кетонами. Важно, чтобы альдегид или кетон не были слишком летучими, поэтому этот метод вообще не применяют для соединений с числом атомов углерода меньше 5. Формиат аммония используют чаще формамида,и обычно с лучшими результатами, и если готового формиата аммония нет, просто в избыток муравьиной кислоты добавляют карбонат аммония (напомню, что под “карбонатом аммония” понимают смесь кислого карбоната аммония и карбамата аммония, потму что такой соли как нейтральный карбонат аммония быть просто не может так как основность карбонат-иона достаточна для депротонирования иона аммония).
Очень важно то, что селективность реакции невелика и в ней образуются из альдегидов смеси первичных, вторичных и третичных аминов даже если мы берем значительный избыток аммиачного азота над альдегидом. Из кетонов тоже образуются смеси моно и дизамещённых аминов. Если сами соберетесь что-то делать по этой реакции, обязательно ищите конкретную методику, которую кто-то уже отладил так, чтобы получалось в основном что-то конкретное. И поэтому же я строго не рекомендую пользоваться этой реакцией при решении задач. Ведь мы уходим от заместительных методов к восстановительному аминированию именно для того, чтобы иметь большую селективность, но в реакции Лёйкарта-Валлаха селективность не лучше, чем в замещении, а часто и хуже, потому что контролировать процесс, идущий в вязкой плохо перемешиваемой жидкости при температуре за 150 грудусов очень трудно. Поэтому я оставлю этот текст в ответах на вопросы и не буду переносить его на страничку методов. И ещё нужно обязательно напрячь здравый смысл, чтобы оценить, нет ли в структуре исходного карбонильного соединения каких-то групп, не имеющих шансов выжить при многочасовом нагревании с источником нуклеофильного азота. Сопряженные еноны и енали, например, сразу надо не подпускать даже на пушечный выстрел. Впрочем для этого типа соединений и с другими реакциями восстановительного аминирования проблем немало.
Механизм реакции вполне понятен и без специального изучения. Карбонильное соединение и источник аминного азота в условиях реакции образуют имин, который и восстанавливается гидридным переносом от формиат-иона. Формиат – очень хорошо известный восстановитель. отдающий электрофилу свой атом водорода с парой электронов, и аддукт сразу захватывает воду. А вода в такой жаркой жиже откуда? Воды всегда полно, и в муравьиной кислоте, и в солях аммония, и в формамиде, она и выделяется в реакциях, и поскольку реакцию ведут или в закрытой системе или в открытой, но с обратным холодильником, она никуда не уходит. Формиат превращается или в углекислоту, или в гидрокарбонат, который связывает аммиак, образуя карбамат, и карбамат аммония частично возгоняется из смеси, забивая обратный холодильник – эта особенность реакции Лёйкарта-Валлаха всегда всех сильно раздражает, отчасти с ней можно бороться, если брать побольше муравьиной кислоты, но и это не всегда помогает, поэтому приходится делать вантуз из подручных материалов и время от времени прочищать засор в холодильнике, иначе его окончательно забьёт и вышибет из колбы. И за это тоже эту реакцию недолюбливают. Ещё иногда кроме амина образуется амид муравьиной кислоты, потому что или образующийся амид формилируется муравьиной кислотой, или формамид работает как нуклеофил вместо аммиака. В таких случаях продукт еще приходится гидролизовать нагреванием с разбавленной кислотой. Ещё один очевидный вопрос – как можно писать аммиак в такой горячей смеси – он же улетит. Частично улетит, но обычно и формиат аммония и формамид берут в избытке, а диссоциация происходит медленно, и аммиак успевает вступать в реакцию.
Можно ли в реакции использовать другие амины или источники других аминов? Можно, конечно, но так делали довольно редко, а в современной химии тем более никогда. Вместо формамида иногда используют диметилформамид, и это даёт диметиламино-группу. В принципе, эта реакция даже довольно селективна, и дает единственный продукт, но делать ее настолько заморочно – это многочасовое нагревание, обычно с отгонкой воды, а иногда и образующегося амина, что современным химикам, не привыкшим к многочасовому стоянию рядом с пышущей жаром тягой, отойти нельзя, такие подвиги не кажутся привлекательными, хоть в этом и есть некоторая винтажная романтика – почувствуйте себя Лёйкартом, только с балкона не прыгайте.
Метод Эшвайлера-Кларка
Этот метод является по сути просто частным случаем реакции Лёйкарта-Валлаха, но появился и был дальше разработан совершенно автономно. В фундаментальной статье Кларка работы Лёйкарта и Валлаха не упоминаются вовсе. Всё потому что прототип был другой. В первой и совершенно проходной статье Эшвайлера метиламины образовывались при реакции аминов с избытком формальдегида, в этой реакции явно сам формальдегид, точнее, его аминали были донорами гидрида, но это плохие доноры гидрида и реакция в этом виде оказалась неудачной. Немного позже французский химик Соммле опубликовал очень удобный метод получения триметиламина нагреванием формальдегида, формиата аммония и муравьиной кислоты. Ну – найдите хоть одно отличие от реакции Лёйкарта-Валлаха. Но так бывает – открыли заново и не заметили.
Ну вот Кларк с сотрудниками в 1933 и понял, что это готовый метод метилирования аминов и доказал это экспериментально. Реакцию делают очень просто – берут прямо водный раствор формальдегида, формалин, добавляют амин и 4-5-кратный избыток муравьиной кислоты и просто кипятят несколько часов с обратным холодильником. Эта реакция намного удобнее оригинальной реакции Лёйкарта-Валлаха, потому что греют фактически водный раствор, поэтому температура реакционной смеси не сильно отличается от 100°С. И она очень удобна тем, что если амин первичный, получите диметиламино-группу (нужно взять 2 эквивалента формальдегида с небольшим избытком), а если вторичный – то монометиламино-производное. Реакция практически не дает четвертичных аммониевых солей, за что ее особенно любят в отличие от реакции аминов с иодистым метилом. Единственно, что нельзя сделать – ввести одну метильную группу в первичный амин – даже если взять один эквивалент формальдегида получите смесь монометил, диметил-, и непрреагировавшего амина, которую разделить, конечно, можно, но никто в здравом уме делать этого не будет. В остальном выходы обычно отличные, реакция намного быстрее реакций Лёйкарт-Валлаха несмотря на меньшую температуру – сказывается очень высокая реакционная способность формальдегида. Поэтому в отличие от настоящей реакции Лёйкарта-Валлаха, этот метод очень рекомендуется использовать для метилирования аминов.
Современные версии реакции Лёйкарта-Валлаха
Реакция Лёйкарта-Валлаха в её оригинальном виде безусловно анахронизм в современной химии. Но у неё есть особенности, которые могут дать ей вторую жизнь. В совсем современной химии возникли новые задачи, и многие задачи стали пересматриваться. Современная химия, достигнув выдающихся успехов в селективности методов, вдруг озаботилась более практическими вещами, в частности, экономичностью, воздействием на окружающую среду, и всем остальным в этом стиле по очень простой причине: всё больше синтезов приходится делать в масштабах не лабораторных, а производственных, так как современной технологии требуются всё больше сложных органических соединений. И тогда вдруг еще недавно великие достижения в том же катализе комплексами переходных металлов становятся не очень-то и достижениями – такие методы очень дороги, требуют вспомогательных производств катализаторов, создают большое количество токсичных отходом и так далее. И исследователи опять стали смотреть на многие классические, чисто органические методы, и стараться найти в них скрытые резервы реакционной способности – ведь мы сейчас гораздо лучше понимаем, как происходят реакции и где стоит искать существенный прогресс.
И вот за последние годы мы имеем несколько статей, в которых явно реанимируют химию Лёйкарта-Валлаха – восстановительное аминирование с помощью производных муравьиной кислоты. Сама эта химия очень хороша именно в современном смысле – крайне простые реагенты, мало отходов, всё в основном летучая органика, которую легко утилизовать и даже использовать повторно – если реакция использует избыток таких реагентов, просто рециклизуйте непрореагировавшую часть. Внимание стали уделять упрощению системы, и по возможности каталитическому способу активации. В качестве реагента большинство таких работ предлагают формамиды, диметилформамид или другие амиды муравьиной кислоты, они же N-формиламины. То, что формамиды сами по себе могут вызвать восстановительное аминирование знал ещё сам Лёйкарт – он с этого и начинал, но тогда не понимали как идут реакции и не знали как увеличит реакционную способность – а реакции с формамидами требовали очень жестких условий. Валлах решил эту проблему, добавив много муравьиной кислоты, тем самым разведя функции реагентов: муравьиная кислота восстанавливает, формамид или амин дают нуклеофил. И это стало классикой, но современным требования удовлетворять перестало, потому что всё равно жесткие условия, длительное сильное нагревание ограничивают диапазон реакции и вообще выглядят как-то слишком винтажно. Очень важно еще и то, что классическая реакция Лёйкарта-Валлаха уж очень тёплая и ламповая – там буквально с каждым отдельным случаем возились старые химики, каждая методика хранит тепло рук и старинных газовых горелок, в каждом случае нужно строго следовать методике, в каком порядке что прибавлять, как греть, как выделять продукты. Это очень мило, но для современной химии не годится – современные методы должны быть максимально унифицированы и просты по выполнению – ведь нет больше тех химиков, которые десятым чувством чувствовали, что происходит в колбах и относились к веществам как к живым существам со своим характером и капризами.
Осовременивать метод принялись стандартным для современной химии способом – поиском каталитической активации с одновременным упрощением состава реакционной смеси и расширением диапазона. Как оказалось, формамиды отлично активируются кислотами, Льюиса или Бренстеда. Точнее скажем так, реакция карбонильных соединений с третичными формамидами ускоряется в присутствии кислот, и тогда формамиды и берут на себя обе функции – и восстановителя, гидридного переносчика, и источника аминной части.
Первым в этом ряду был иранский профессор Шарок Саба, работающий в США (D.O’Connor, A.Lauria, S.P.Bondi, S.Saba Tetrahedron Lett. 2011, 52, 129). Метод у него получился издевательски простой – нагревайте альдегид или кетон с формиатом аммония и вторичным амином, но используя толуол для непрерывного удаления воды с помощью обычной техники водоотделения с насадкой Дина-Старка. Метод, прямо скажем, во-первых, странноватый – непонятно, почему мы не получаем просто первичный амин из аммония. Скорее всего, это имеет объяснение – при нагревании добавленный амин быстро вытесняет летучий аммиак, и дальше реакция идет уже без аммония, но фактически с формиатом добавленного амина. И для современной химии даже такое усложнение, как использование азеотропной отгонки воды, нежелательно. Поэтому метод фурора не произвёл.
Китайские исследователи сообщали (L. Yang, J. Lin, L. Kang, W. Zhou and D.-Y. Ma, Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 485), что кислоты Льюиса катализируют реакцию альдегидов и кетонов с диметилформамидом и другими формамидамию Лучшей кислотой Льюиса оказался ацетат цинка, Реакция идет в присутствии воды, но при хорошем нагревании, таком же как в классической реакции Лёйкарта-Валлаха, и очень длительном. Если честно, ума не приложу, в чём достижения этой работы, потому что отличия от самых первых работ Лёйкарта минимальные, видимо, добавление ацетеата цинка даёт возможность немного снизить температуру. Эта работа довольно ярко показывает, что в современной химии помимо огромных достижений и прорывов продолжает накапливаться в общем-то всякая второразрядная туфта, крайне слабо отличающаяся от химии 19 века, но красиво обставленная пафосными речами про катализ, устойчивое развитие и прочие дежурные примочки. Единственный полезный результат этой работы, на мой взгляд, явная демонстрация того, откуда берется водород для восстановления, что и было сделано с помощью дейтерированного ДМФА.
Вьетнамский профессор Т.В.Нгуен, работающий в Австралии (вот так устроена современная наука – полный Вавилон) с сотрудниками (T. V. Nguyen et al, Chem. Commun., 2020, 56, 1-4) нашел, что не только ДМФА, но и самые разные формамиды отлично реагируют с альдегидами и кетонами при условии активации сильной кислотой, трифторметансульфоновой, в каталитическом количестве 10 мольных процента, особенно если реакцию вести в очень модном современном растворителе гексафторизопропаноле (HFIP), отличном доноре водородной связи. Протонная кислота активирует формамид и делает его переносчиком гидрида. Так и хочется нарисовать что-то внутримолекулярное, но не будем увлекаться.
Формамиды очень легко получить формилированием вторичных аминов этилформиатом (реакция переамидирования сложных эфиров) и авторы работы догадались совместить. Так получился метод, в котором идет восстановительное аминирование карбонильных соединений вторичным амином в растворе этилформиата.
Ждите ещё подобных работ. Скоро в ход пойдут картофельные очистки, а реакции станут делать в помойном ведре, но в очень-очень маленьком, как у Дюймовочки. Одна проблема с этой современной химией – её никто не пробовал в реальных синтезах в нормальной колбе, а не в блоке крошечных пузырёчечков с прямым вводом реакционной смеси в хромато-масс-спектрометр. Может работает, а может нет. Выглядит довольно привлекательно.
Углеводы
Как определить абсолютные конфигурации атомов в простых углеводах - 05.09.2022
Установление абсолютной конфигурации стереоцентров в молекулах углеводов кажется занятием весьма непростым, но на самом деле, это очень просто. Об этом побеспокоились создатели R/S-номенклатуры (ее часто называют системой CIP, или по-нашему, КИП, по первым буквам фамилий основоположников), Кан, Ингольд и Прелог, которые очень внимательно отнеслись к этой задаче и специально приспособили свои правила так, чтобы делать это было не просто, а очень просто. Углеводы специально разбираются в статьях, где они предлагают свои правила. Было решено отдать приоритет правилу определения старшинства по порядку соединения (то, что я называю слоями), всё остальное идет побоку, пока мы не столкнемся со случаями, когда без дополнительных критериев никуда. Такие случаи – это, например, цепочки с одинаковыми концами, а это спирты (альдиты) и сахарные (альдаровые) кислоты, и только в случае нечетного числа атомов в цепочке. В остальных случаях отлично работают самые основные правила – идем по связанным атомам, в каждом слое перечисляем атомы в порядке убывания старшинства. И упорно идем, пока не найдем различие и не установим старшинство. У углеводов эта процедура довольно сильно облегчена тем, что большинство стереоцентров по дороге будут вторичными спиртами, то есть одинаковыми в смысле старшинства по главному правилу системы КИП, и такие узлы можно просто пропускать попарно, пока мы не приедем на атомы углерода, старшинство которых определяется без проблем.
Тогда все получается очень просто особенно для углеводов с разными концами, например, для самих альдоз, альдоновых кислот, кетоз. У этих углеводов мы рано или поздно с одной стороны или приедем в карбонильный углерод, который заведомо старше спиртового. Эта сторона и будет старше. Или еще проще, с одной стороны закончатся атомы углерода, а с другой они еще есть. Тут тоже проблем нет. Поэтому та часть цепочки, где карбонил (карбоксил) будет заведомо старше другой части цепочки всегда! Итак:
- Рисуем проекцию Фишера
- У каждого стереоцентра самый старший заместитель это гидроксил, самы младший – водород. Эти вещи находятся слева и справа.
- Верхняя часть цепочки – второй по старшинству заместитель (проверьте это сами, это просто, там или заведомо более старшая карбонильная группа в непосредственной близости, или для центров пониже, верхняя часть становится длиннее нижней). Это работает по очень простой причине – однородности стереоцентров в углеводах – они почти все вторичные спиртовые.
- Нижняя часть – младший заместитель в тройке (в нём нет карбонила, или он просто короче)
- Тогда у каждого стереоцентра, если гидроксил торчит направо, то это R. Для самого нижнего это совпадает с конфигурацией D-ряда, мы знаем, что у глицеринового альдегида D- соответствует R-конфигурации. Но оказывается, это верно и для более длинных альдоз и кетоз. Если налево, то S. И здесь получается соответствие с L-рядом. Так классно получилось не вполне случайно, авторы этих гениальных правил делали их так, чтобы применять их было удобно, а обозначения конфигураций были максимально привычны практическим химикам.
Вот, например, D-глюкоза. Размечаем, получаем RSRR-диастереомер.
И это будет работать для всех альдоз, кетоз, альдоновых кислот. Дополнительное удобство в том, что разметка будет одинаковой для родственных углеводов (например, глюкозы, фруктозы, глюконовой кислоты). Эпимеры тоже определяются просто – обращением конфигурации эпимерного стереоцентра, а все остальные буквы не изменяются (как, например, в 2-эпимере глюкозы, маннозе).
Но правила всё же весьма формальны, мы об этом уже говорили, поэтому такое удобство быстро закончится. Для углеводов с одинаковыми концами (альдитов, альдаровых кислот) всё немного сложнее, и соответствие с исходной альдозой (двумя альдозами, если быть точным, потому что, как мы уже выяснили, при переходе к этим типам углеводов пропадает разница между верхом и низом, и две разные альдозы дают один альдит и одну альдаровую кислоту). Здесь будет забавная разница между цепочками с четным и нечетным числом атомов углерода. И между альдитом и альдаровой кислотой – между ними всё будет с точностью до наоборот, потому что близость к карбоксилу дает второе старшинство, а у спиртов (альдитов) всё наоборот – близость к CH2OH дает младший заместитель. Проще для четных.
- Рисуем проекцию Фишера
- Делим ее пополам горизонтальной чертой.
- У альдитов.
- Для верхней части второй по старшинству заместитель будет нижней половиной цепи, а верхняя часть будет самым младшим
- Для нижней части второй по старшинству будет верхняя часть цепи, и т.п.
- Поэтому в нижней части конфигурация стереоцентров будет как у исходной альдозы, а у верхней она будет обратной. Это здорово, потому что сохранится соответствие D-ряда и R-конфигурации нижнего стереоцентра
- У альдаровых кислот
- По сравнению с альдитами все ровно наоборот – в верхней части старше будет верхняя часть, а в нижней – нижняя
- Увы, у альдаровой кислоты даже соотвествия D – R больше нет.
Для примера восстановим D-глюкозу в D-глюцит (его чаще называют сорбитом). Или окислим в D-глюкаровую (ее чаще называют просто сахарной кислотой).Как видим, никакого соотвествия больше нет – маркировка абсолютных конфигураций стала совершенно разной. По этой маркировке мы больше не видим соотвествия между исходной альдозой и этими двумя важнейшими рядами производных углеводов. Самое противное, что гидроксилы с разных сторон вертикали иногда получают одинаковые обозначения, а с одной стороны – разные. Вот почему Фишер так удобен для углеводов, а абсолютные конфигурации уступают именно в удобстве и визуальном соответствии.
Разное
Реакция Михаэлиса-Арбузова - 25.02.22
Написал наконец про Арбузова. Получилось немало, поэтому завожу новый раздел в меню -Разное- и выкладываю там целую страницу про эту реакцию, основы химии фосфора, и много вокруг.