Select Page

Краткое содержание

Последняя лекция в этом цикле довольно неожиданно посвящена отдельной группе элементов, и на фоне остальных лекций, каждая из которых была посвящена какой-то более-менее общей проблеме, кажется мелкотемьем (это ещё одно словечко из советского прошлого – означало стремление автора заметки или другого сочинения вместо рассуждений о победе коммунизма обсуждать что-то приземлённое и практическое типа цен на яйца или водопровода). Что, мы так всю Таблицу Менделеева обсуждать будем? Было бы неплохо, но не сейчас, эта – последняя. И я докажу, что химия галогенов не менее волнительна, чем карбены или, тем более, гламурный фотокатализ, который обещает много, но даёт пока смехотворно мало. Если просто посмотреть современные синтезы, то без химии галогенов там обходится приблизительно столько же, сколько не использует катализ переходными металлами – мизерная доля. А вот фотокатализ там можно найти только если очень сильно повезёт, или если автор синтеза по совместительству является и членом секты Свидетелей Синей Лампочки.

Химия галогенов расцвела в новом веке совершенно удивительно: оказалось, что надо просто немного поднажать и довести до ума несколько ключевых идей из века 20-го. Отличные новости: органическая химия всё же учится сначала думать, а потом делать, окончательно порывая с сомнительной славой Учения о Варении (не варенье) – науке о поиске нужной страницы в многотомных сборниках рецептов. Это касается не только химии галогенов, но и многих других разделов, но здесь мы это увидим очень ярко – буквально две-три концепции порождают целые фонтаны и новых решений, и прозрений о сути давно известного. При этом мы совершенно не будем трогать мощную химию фтора, которой однажды, видимо, придется посвятить отдельный разговор. И даже почти не будем трогать химию гипервалентного иода, из которой тоже за последние пару десятилетий сделали конфетку в очень яркой и приятно шуршащей хиршем обёртке.

А ведь ничего не предвещало. В классической органике и органике 20-го века галогены это и правда такие чернорабочие химии – для рутинных дел и место погреть, да и отвалить уходящей группой в канализацию. Недаром галогены принято обозначать буквой X часто вообще без разбора о каком конкретно идёт речь (не о фторе!), хорошо если где-то мелким шрифтом добавят – это только иод, или бром-иод, или всё вместе. Как переменная в математике – решили уравнение, и икса больше нет. Мы до смешного мало знаем, например, о механизме галогенирования ароматики, а в электрофильном присоединении никак не можем разобрать, какую природу имеет ключевой интермедиат: что-то лучше объясняет мостиковый ион, а что-то открытый карбокатион, и как это примирить?

И действительно, вопрос об интермедиате электрофильного присоединения оказался одним из ключей к развитию химии галогенов. Присоединение галогенов к олефинам было одной из первых реакций, для которых Ингольд и Хьюз, а также их непримиримый конкурент Роберт Робинсон предложили двухстадийный механизм электрофильного присоединения, в котором сначала образуется катионный интермедиат, далее связывающий нуклеофил, например, галогенид-ион. Вопрос был только в природе этого катионного интермедиата: сначала на эту роль были предложены карбокатионы, тем более что это позволяло с одной точки зрения посмотреть и на механизмы элиминирования, присоединения и замещения. Но скоро эти работы попались на глаза человеку, чьим призванием было теоретически решать задачи, неважно даже какие, Джорджу Кимболу. Кимбол был одним из первых теоретиков, кто понял силу новой квантовой теории строения молекул, и взглянув на структуру катиона с бромом на соседнем атоме немедленно увидел возможность взаимодействия неподеленной пары брома с секстетным катионным центром, что и должно дать трёхчленный бромониевый ион – это и было предложено в коротенькой заметке в джаксе в 1937 году. Здорово, что Кимбол не был химиком – нормальному химику никогда бы не пришла в голову идея представить трёхчленный цикл с бромом, на котором положительный заряд – это просто сносило крышу любому, кто представлял себе реальные свойства галогенов и маленьких циклов. Кимбол же немедленно забил на совершенно чужую ему науку и принялся решать другие проблемы: тут как раз вскоре началась Вторая мировая война, и теоретик стал искать решение задачи оптимального бомбометания для наиболее вероятного поражения немецких подлодок, которые не давали жизни английским морякам, сопровождавшим конвои ленд-лиза с оружием и боеприпасами в Мурманск на помощь Красной армии.

Но как подтвердить или опровергнуть идею Кимбола? Мы обычно говорим, что мостиковый ион объясняет анти-диастереоспецифичность присоединения галогена к двойной связи. Это так, но это совсем недостаточно для подтверждения весьма спорной и очень новаторской гипотезы, высказанной теоретиком без малейших попыток сделать то, что обязательно в естественных науках – давайте придумаем эксперимент, который трудно будет объяснить иначе. Анти-присоединение отлично можно объяснить просто стерическими препятствиями – в химии присоединения воз и большая телега примеров подобной стереохимии в огромном количестве реакций с самыми разными механизмами. Атом брома и без всякого мостика отлично отталкивает второй входящий атом, ведь при этом должна была бы получиться отвратительная заслонённая конформация с двумя бромами друг над другом – конечно, в 1930-х ещё нет даже намёка на конформационный анализ, но общие представления о стерике уже вполне сложились. А уж нам это объяснение совсем должно быть убедительно, тут даже говорить не о чем. Нет, анти-присоединение галогена не даёт убедительного подтверждения гипотезе Кимбола. И тогда на сцену выходит молодой химик Сол Уинстейн, который мыслит именно как химик – экспериментами. Блестящий ум Уинстейна сделает его в истории развития механизмов органических реакций вторым только после Ингольда и Хьюза (это два разных человека, но один учёный, такой научный кентавр) – много раз именно экспериметы Уинстейна ставили на ноги шаткие гипотезы и превращали их в ту теорию, которой мы и пользуемся, когда рассуждаем о механизмах реакций в органике. Уинстейн делает простой эксперимент – а сложный тогда и нельзя было сделать, ведь из методов исследования были только измерения физико-химических характеристик, включая углы вращения. Взяв два диастереомера бутенбромгидрина в реакцию с HBr Уинстейн показал, что в реакции замещения неожиданно сохраняется конфигурация – из эритро получается эритро, из трео – трео, а ведь Вальденовское обращение вполне уже утвердилось как обязательный признак SN2-замещения. И что ещё интереснее, в реакции оптически активного трео-изомера произошла рацемизация, – и именно это и поставило точку в споре: интермедиат должен быть симметричным, и попробуйте нарисовать что-то кроме симметричного бромониевого иона для объяснения этого результата. Идея таких стереохимических проб для зондирования механизма ещё не раз будет применяться в органике для того, чтобы отличить близкие пути реакций.

Прямое доказательство образования мостиковых галониевых ионов удалось получить в двух легендарных исследованиях в конце 1960-х. Одно из них было систематическим штурмом проблемы карбокатионов в работах Джорджа Олы, который развил сразу всю методологию – от суперкислотных сред в малонуклеофильных растворителях до одного из первых применений новой тогда спектроскопии ЯМР не просто для регистрации спектров соединений, а для обнаружения высокореакционноспособных интермедиатов. Разобравшись с обычными карбокатионами, Ола взялся за генерацию карбокатионов с вторым галогеном рядом, использовав выдающееся сродство пентафторида сурьмы к фторид-иону – именно этот галоген уходит селективно, оставляя второй. И доказательства были добыты – образовывался ион, ЯМР спектр которого показывал высокую симметрию и отсутствие фтора в молекуле. Таким образом удалось зафиксировать целую серию мостиковых ионов с хлором, бромом и иодом, как симметричных, так и несимметричных. Увы, этот метод не даёт представление о том, насколько симметричной является структура мостика в случае, когда на атомах углерода разное замещение. Но это отдельная проблема. Косвенным свидетельсвом о том, что мостик может быть не просто несимметричным, а сильно несимметричным, так что скорее напоминает открытый карбокатион служит спектр иона, который должен был бы быть хлорониевым катионом из изобутилена – но это оказалось скорее третичным карбокатионом. Очевидно, что стабилизация гиперконъюгацией в этом случае перевешивает стабилизацию за счёт участия пары хлора. При этом такие же иодониевый и бромониевый ионы вполне соответствовали мостиковой структуре.

Второе исследование – полная противоположность первому. Это единственный, но совершенно гениальный эксперимент в духе классической органической химии – если вещество существует, значит нужно сделать так, чтобы его удалось потрогать. Хороший химик всегда руководствуется рекомендациями св. апостола Фомы “вложить руку в рёбра” чтобы добыть однозначные и неоспоримые доказательства. В химии это особенно важно, потму что сначала всегда постулируется существование какого-то класса активных частиц, а после разворачивается охота за доказателльтвами, обычно и заканчивающаяся тем, что кто-то придумывает способ не просто поверить по убедительным, но косвенным данным, но и буквально потрогать. Логика тут такая: если есть целый класс каких-то активных частиц, то они различаются по устойчивости, а значит некоторые устойчивее других. а значит некоторые из некоторых могут оказаться достаточно устойчивыми, чтобы их можно было осязать как обычное вещество – положить в банку, банку хорошенько закупорить и поставить на полку. Мы видели, как это работало с радикалами, карбокатионами, карбенами. Всё что нужно, это понять что точно делает частицу неустойчивой и придумать, как с этим справиться. Ведь само слово “устойчивость” обманчиво. Если понимать его буквально, то это значит, что неустойчивая молекула разваливается сама – вы её получаете, а она разваливается. Скажем, как короткоживущий радиоактивный изотоп – он развалится сам, даже если вы его засунете в сосуд с жидким гелием или отправите в открытый космос. В химии бывают такие молекулы – неустойчивые сами по себе – именно к мономолекулярному распаду: у таких молекул должен быть путь распада с маленькой энергией активации и хорошим отрицательным ΔGº, хотя и в этом случае реакцию распада можно заморозить, впрочем, это сильно зависит от величины энергии активации – иногда она столь мала, что морозить придётся сильно. Но подавляющее большинство молекул, которые в химии считаются неустойчивыми и короткоживущими, на самом деле никуда распадаться не собираются, и в вакууме могут жить вечно. Дело не в их собственной устойчивости, а в реакционной способности – они очень легко реагируют с разными другими молекулами, и часто так бывает, что только в серьёзном вакууме можно избежать фатальных встреч. Но придумайте систему, в которой не будет возможности для реакций, или структуру, которая защищает от реакций – и получите представителя очередного класса “неустойчивых” частиц. Мы отлично знаем, как для этого применяют стерические препятствия – есть реакционный центр, но к нему не подобраться.

В галониевыми ионами задачу очень красиво решил голландский химик Ханс Вайнберх, человек с удивительной собственной историей, очевидно, невероятно смекалистый и смелый, потому что однажды это качества спасли ему жизнь и помогли ему спасти жизни тысяч людей во время Второй мировой войны. Что делает неустойчивыми галониевые ионы, с чем они легко реагируют и как? Ответ очевиден – с нуклеофилами и по механизму SN2. От нуклеофилов в химии избавиться крайне сложно – мы только в 21 веке узнали про класс WCA – слабо координирующих анионов – а там ещё химия такая только еле-еле начинающая двигаться не только вширь, но и в глубь. Поэтому возникло другое решение – придумать структуру, которая блокирует SN2, и благословен будет в веках механизм, который не допускает ничего кроме обращения, и Пауль Вальден, пророк его – заблокируйте атаку с тыла и другого пути не останется. Заблокировать удалось очень просто и изящно, сделав олефин из двух адамантанов, а это совсем несложно, но выбор модели, которую и сделать просто и результат она даст однозначный – это главный признак великого исследования. Не надо много копаться, надо много думать и мало копаться – добавление брома к такому олефину и – в осадок выпадает вещество, которое по всем признакам свяляется устойчивым бромониевым ионом. Признакам, конечно, косвенным, в конце 1960-х ещё очень мало методов, а маленький университет в Голландии это не США, – но результат оказался неоспорим, что позднее будет доказано-передоказано. Эта работа настолько красива, что в те годы попала как сенсация в самую обычную прессу во всём мире – я точно читал о ней ещё школьником в научно-популярном журнале и помню отлично. Вот, встретились спустя полвека без малого, и узнали много поразительного ещё и об авторе этой работы – герое-разведчике в тылу настоящих нацистов. 

А теперь поедем немного обратно и посмотрим на реакцию, которой суждено многократно стать источником приятных удивлений, когда новые поколения исследователей обнаруживают как много полезного скрыто в очень простом превращении, и как можно снова и снова пристраивать его к делу, каждый раз всё более изощрённому. Реакция эта – присоединение галогена к олефину, в молекуле которого есть нуклеофил на таком расстоянии от двойной связи, которое позволяет при внутримолекулярном связывании этого нуклеофила получить пяти или шестичленный цикл. Это явление несколько раз обнаруживали ещё в 19-м веке, но нормально изучить его догадался только один француз в самом начале 20-го. Этот француз органикой занимался только когда делал диссер, собственно и посвящённый этой реакции, а затем он стал скорее фармацевтом и еще дальше – большой научной шишкой, а из контекста исследований намертво исчез и поэтому был забыт настолько, что ни найти нормальную ссылку на его главные работы, ни даже точно понять как его звали, оказалось непросто. Это такое напоминание о том, что в науке чины и звания имеют смысл только пока носитель их жив и пользуется плодами успешной карьеры, что безусловно неплохо само по себе и в оправдании не нуждается. Но в переспективе немного большего времени воспоминание о чинах и званиях утрачивается и остаются только собственно научные достижения – хорошо когда они были, как у этого персонажа, хотя бы в молодости.

Первооткрыватель иодолактонизации (были до этого работы Фиттиха и Штоббе по бромолактонизации) почти наверняка это Жозеф Феликс Эрнест Буго (Joseph Félix Ernest Bougault) французский фармацевт и биохимик. Иодолактонизация это его диссер, который он потом в нескольких статьях опубликовал. Везде ссылки на него неверные, он не M.J. – M это месье. Мы же вряд ли бы захотели, чтобы нам вместо инициала имени в ссылках писали Т. или Г. После диссера занимался природными соединениями, а затем стал большой шишкой в французской науке Président de la Société de Pharmacie en 1921, Secrétaire général 1931-1940. И даже вице-президент Французского химического общества 1923-1926. Этот Буго в общем не занимался органикой как таковой, а скорее искал качественную реакцию на довольно распространённые в природе непредельные кислоты, и нашёл, что действие иода в слабощелочном растворе даёт осадки иодлактонов (соль растворима в воде, нейтральный лактон нет) и только когда двойная явязь находится через один или два атома углерода от карбоксила. Очень важно, что лучше всего работает именно иод, и мы только спустя много-много десятилетий поймём почему именно самый слабый галоген работает лучше всего.

Реакцию иодолактонизации время от времени применяли, но билет в большой синтез ей выдал сам Элайас Кори, который разглядел в ней значительный потенциал создания  новой функциональности и особенно стереоспецифичность. Кори с успехом применил иодолактонизацию ( а в одном случает и бромолактонизацию) с самых знаменитых своих синтезах простагландинов и гиберелловой кислоты, как на ранних, так и на самых поздних стадиях. После этих работ, а это было в конце 1970-х, галолактонизация стала использоваться очень активно в сложных синтезах. Реакция надёжна, проста в исполнении, а одновременно возникающий атом галогена легко или совсем убрать (с посощью трибутилоловогидрида) или использовать как уходящую группу в дальнейших трансформациях.

А почему только лактонизация? Можно ли использовать другие внутримолекулярные нуклеофильные центры кроме карбоксилата? Можно, конечно, хотя это не так просто и потребовало дополнительных исследований, и мы к этому ещё вернёмся, потому что потребуется продвинуться дальше в понимании химии, стоящей за этими превращениями.

Но одну, и очень важную работу сделал намного раньше крупный американский синтетик Юджин ван Тамелен. Фактически он открыл то, что позже начнут называть каскадами – когда реакционный центр, например, карбокатион, однажды созданный в результате, например, электрофильного присоединения, отправляется в последовательность присоединений, создавая в одном процессе сложную полициклическую структуру. Ван Тамелен предложил и модель, которая станет просто незаменимой для отладки новых каскадов, и алкоритм предсказания стереохимического направления циклизаций – сектерт состоит в почти непреодолимом стремлении длинных цепочек, даже содержащих двойные связи и функциональные группы, к сворачиванию в конформеры, состящие из кресловидных кусков (гош-конформации по простым связям). Такие конформеры безусловно не являются преобладающими, но именно они дают наиболее высокие скорости циклизаций в 6-членные кольца, сразу оказывающиеся в выгодной стереохимической конфигурации. Основную идею, определяющую работу таких каскадов за 10 лет до ван Тамелена одновременно предложили два других великих синтетика Джиберт Сторк (мы его знаем по енаминам)(Stork G., Burgstahler A. W. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5068−5077) и Альберт Эшенмозер (с ним мы пока не встречались, но это совершенно легендарный персонаж в органическом синтезе, в первую очеедь потому что король синтеза Роберт Вудвард среди своих великих синтезов на первом месте держит синтез витамина B12, непостижимо сложная задача, решение которой Вудвард нашёл не один, а работая над разными частями молекулы параллельно с Эшенмозером)(Eschenmoser A., Ruzicka L., Jeger O., Arigoni D. Helv. Chim. Acta 1955, 38, 1890−1904). Сторк и Эшенмозер заинтересовались тем, как в растениях образуются большие и сложные молекулы – дитерпены, тртерпены и так далее, и они стали анализировать и сопоставлять структуры нециклических изопреноидов (мы посмим правило Ружички – все такие молекулы представляют собой повторение одного и того же структурного мотива – изопрена) – и Сторк с Эшенмозером (соавтором в статье Эшенмозера числится уже очень пожилой Ружичка) представили, что циклические изопреноиды могут образовываться из нециклических каскадными циклизациями из определённых конформаций, что и определяет основные структурные мотивы в полициклических молекулах. Ван Тамелен фактически и реализовал такой типичный каскад с циклизацией полиизопреноидной структуры, использовав галогенирование как триггер каскадных циклизаций. 

Так понемногу прошёл и 20 век. Галогены покаостаются строго вспомогательными элементами химии, и даже впечатляющие успехи применения галоциклизации в синтезе не отменяют того, что серьёзным химикам не хочется тратить усилия на эти, кажущиеся слишком банальными элементы. А ведь мы хорошо знаем один секрет химии – пока в какую-то проблему не вложены деймствиельно серьёзные усилия и ресурсы, боьшого прогресса ждать не приходится, и проблема почти не развивается, оставаясь на стадии малых улучшений и приспособлений.

Галогенами надо было тоже заняться серьёзно. И вот, приближается (как мы теперь точно знаем, это не было пустой угрозой и он действительно наступил) новый век. И не дожидаясь совсем прямо год в год его начала, за галогены берется очень упорный канадский химик Стенли Браун (для химика носить фамилию Браун это настоящее проклятие, потому что всю возможную славу для этой фамилии на века вперёд выбрал Герберт Браун, нобелевский лауреат, основоположник гидроборирования и много чего ещё), ну и приходится сильно поднажать, чтобы хоть как-то обозначить себя на этом фоне. Первое, что приходит ему в голову – а ведь для бромониевых солей из диадамантилидена до сих пор нет структуры – а вдруг это всё же было что-то другое. А почему нет? А потому что в оргинальном веществе Вейнберха противоион – спонтанно образовавшийся трибромид, а он не обеспечивает полной устойчивости этой соли, и вносит в кристаллическую структуру значительный беспорядок. Нужен более устойчивый малонуклеофильный противоион. В это время еще не возникла серьезная наука о слабокоординирующихся анионах (см. вторую лекцию про электрофилы), и эталонами слабой координации считаются перхлорат и трифлат. С перхлоратом возиться охотников мало.  Браун и Неверов взяли трифлат и не ошиблись – удалось получить устойчивые кристаллические соли н только бромониевую, но и иодониевую, и сделать с них РСА. Оказалось всё как предположил голландский герой-подпольщик: симметричные структуры, атомы галогена на длинных связях над бывшей плоскостью двойной связи. Поскольку связи C-Br весьма длинные, то равнобедреный треугольник сильно вытянут, а степень регибридизации углеродов от sp2 минимальна. Такая структура натолкнула Брауна на очень интересную и довольно неожиданную мысль, которой мы сейчас и займёмся.

Бромониевый мостиковый ион больше всего похож на довольно типичный π-комплекс олефина и электрофильной частицы, каких известно огромное количество в химии как непереходных элементов, так и переходных металлов. Ну и раз это комплекс, то его образование должно быть… обратимо. А раз так, то можно представить другой типичный процесс с комплексами такого типа, который можно считать или переносом бромония от одного олефина к другому, или лигандным обменом в координационной сфере брома – замещение одного олефмна на другой. Если это так, то это открывает множество интресных переспектив в химии электрофильного галогена. И самым прямым способом это доказать было бы как раз использование уже отлично охарактеризованного бромониевого иона от диадамантилидена, иона Вейберха. Квантовохимический расчет модельного переноса бромония показал, что это действительно возможно, причет процесс реализуется через переходное состояние, в котором старый и новый олефин взаимно перпендикулярны. В этом состоит серьёзная проблема – реакция будет иметь плохую и весьма отрицательную энтропию активации, а это в свою очередь говорит о том, что такой процесс часто будет слишком медленным, но при существенной энергетической  разнице в пользу образующегося иона его можно было бы попробовать наблюдать и использовать.

Остаётся вопрос, а всегда ли мостиковые ионы такие, каими мы их видим в этом ионе Вейнберха-Брауна – симметричными, с достаточно слабой связью галогена с олефиновым, не побоимся этого слова, лигандом. Но это частица симметричная, для неё и так трудно придумать другую структуру. Ола, как мы помним, генерировал и несимметричные мостиковые ионы, но наблюдал их только в растворе с помощью ЯМР, а интерпретация спектров ЯМР без дополнительных данных всегда неоднозначна. Пока мы не привяжем диапазоны хим. сдвигов и констант спин-спинового взаимодействия к структурам, доказанным альтернативными способами, мы можем только гадать, означает ли, например, большой слабопольный сдвиг локализацию заряда, или это просто такая суперпозиция индивидуальных вкладов всех заместителей, включая галоген в мостике. Тем не менее мы помним, что для хлорониевого иона из изобутилена Ола однозначно увидел открытый карбокатион, и там сопоставление как раз получилось, потому что два других галогена дали другой тип структуры и соответствующие изменения в спектрах. Итак, из общих соображений и некоторых данных мы видим, что в зависимости от заместителей можно ожидать как симметричных ионов, так и несимметричных, и даже полностью открытых – это очередной, как мы любим в органике, континуум возможностей, и только в экспериментах можно прояснить, действительно ли свойства и структура могут изменяться постепенно, или есть три конкретных типа, а внутри них вариации уже слабые. Вряд ли эта проблема до конца решена и в третьем десятилетии 21-го века, а моё собственное отношение к этому скорее смещается к варианту трёх типов с небольшими вариациями, чем к непрерывному изменению структуры в больших рядах.

Как и где искать доказательства того, что мостиковые ионы могут быть несимметричными до такой степени, что второй атом углерода имеет существенный карбокатионный характер? С одной стороны, всегда можно делать квантовохимические расчеты достаточно высокого уровня, чтобы доверять их результатам, и так показывать какие-то тенденции в изменении структуры. Но органическая химия, да и вообще химия – наука всё же из пакета естественных, а следовательно в основном опирающихся на эксперименты и на результаты их теоретического осмысления. То есть просто делать расчёты можно, но такие работы обычно никого не убеждают и вообще часто идут в утиль, потмоу что проходит пять лет, методы и возможности расчетов драматически увеличиваются, и всё что рассчитывали раньше становится или неинтересным, или даже просто посмешищем. Поэтому нужны эксперименты и модели, желательно яркие и интересные, которые показывали бы, что в галогенировании двойных связей бывают необычные явления, которые нужно интерпретировать. С этой стороны весьма интересна случайная работа крупного американского синтетика Лео Пакета, посвятившего жизнь синтезу и исследованию необычных полициклических каркасных структур, и по дороге сделавшего много интересной химии. Вот, например, сильно напряжённый (иногда говорят: пирамидализованный – потому что двойная связь не может быть как ей положено, плоской) олефин, даже не один а несколько диастереомеров – сесквинорборнены. Если подумать, как такой олефин может присоединять бром (или другой типичный электрофил), то мы поймём. что путь анти-присоединения намертво заблокирован тем, что просто даже представить себе нельзя такую конфигурацию соседних атомов углерода в мостике (попробуйте сами). Но бром эта молекула присоединяет, и как положено тетраалкилзамещенной двойной связи, легко. Продукт получается единственно возможный – син-дибромид. Но мы даже не рассматриваем возможность раскрытия мостикового иона, не с тыла, а с фронта. Следовательно, реакция идёт через открытый ион, который находится в равновесии с мостиковым. Этот сценарий позже подтвердил тот же Браун, изучавший кинетику присоединения брома к анти-сесквинорборнену в метаноле. Здесь стоит обратить внимание на то, что сессквинорборнены – симметричные олефины, и следовательно такие равновесия работают и для них. Ну и что нам с того, – спросим мы – уж больно модель необычная. Это так, но с точки зрения самого мостикового иона ничего особенного в этом олефине нет, и даже наоборот – он должен давать такие ионы ещё легче, потму что работа по регибридизации сделана уже в исходном олефине. Здесь вадно то, что мостиковый ион должен превратиться в конечный продукт, и если это достижимо с помощью обычной атаки нуклеофила с тыла, то это так и идёт. А если нет, то вступает в игру более медленное равновесие между мостиком и открытым ионом, открывая альтернативный маршрут присоединения нуклеофила.

Ещё одну интересную иллюстрацию того, что присоединение галогена может идти через интермедиат с значительным карбокатионным характером даёт более свежая работа швейцарского химика Александра Алексакиса с сотрудниками – в ней много того, что нам ещё предстоит рассмотреть дальше, но пока немного забежим вперёд. Исследованы реакции присоединения электрофильного иода из специально сделанного переносчика с объёмистой уходящей группой и в присутствии хиральной кислоты Бренстеда, работающей как активатор переносчика. Все это даёт высокую диастереоселективность и приличную энантиоселективность присоединения, но как такие вещи работают мы рассмотрим дальше. Сейчас нам важно то, что вместо связывания нуклеофила (а в этой реакции специально ничего откровенно нуклеофильного не положили) происходит перегруппировка карбокатиона (перегруппировка Вагнера-Меервейна) – и она происходит диастереоселективным способом – с тыла. Иными словами, карбокатион здесь не может быть открытым (даже несмотря на то, что все субстраты давали бы карбокатионы бензильного типа), потому что в этом случае мы не увидели бы диастереоселективности. Перегруппировка явно идёт именно в мостиковом ионе, и этот ион явно является несимметричным. Я бы рискнул назвать эту немного тяжеловесную по современной моде (надо запихнуть всё – и энантиоселективность, и органокатализ, и модные концепции, и, как любят говорить в особо недружественных весях, all bells and whistles) работу Алексакиса и сотрудников настоящей жемчужиной среди доказательств возможности несимметричных мостиковых ионов – тут не отопрёшься никакими альтернативами, потому что и карбокатионный характер мостика, и сама необходимость мостика здесь необходимы и достаточны. Кажется, дальше уже нет смысла искать дополнительные доводы.

Перейдём теперь от структуры мостиковых ионов к собственно галогенированию. Как происходит электрофильное галогенирование? Этот простой вопрос совсем не так прост, и поэтому регулярно вызывает к жизни совсем некорректные интерпретации. Мы хорошо помним из основного курса органической химии, что на вопрос, почему галоген электрофилен и как работают активаторы галогенов – кислоты Льюиса – очень часто всплывают реакции гетеролиза связи в галогенах или производных галогенов, и так якобы образуются одноатомные катионы галогенов – их правильно называть галениевыми ионами. И это кажется так очевидно – кому как не положительному иону быть электрофилом. Увы, самая общая химия, если к ней относиться серьёзно, не оставила бы камня на камня от этой гипотезы. Такие ионы имели бы 6 валентных электронов, секстет. Но главное в том, что мы не можем на сферически симметричной частице разместить пару электронов на одной орбитали, а другую оставить свободной, ведь все три p-орбитали в одноатомной частице одинаковы по энергии, трижды вырождены. И все запреты квантовой механики запрещают такое размещение электронов в основном состоянии. Электроны должны были бы быть распарены, частица стать бирадикалом, для бирадикалов ниже по энергии всегда триплетные. Поэтому такие ионы, во-первых, не могут получится при гетеролизе связи – это прямо запрещено из-за нарушения спина. Во-вторых, даже если бы такая частица получилась, она была бы радикалом, а не электрофилом, и реакции у неё были бы другие. Что-то подобное наверняка есть в газофазных фотохимических реакциях, но нам нужна химия в колбах и пузырьках,и это не для нас.
Единственный выход очевиден: галогенирующие агенты это всегда нечто с ковалентной связью галоген-уходящая группа, и в реакциях электрофильного типа такие соединения будут реагировать как переносчики электрофильного галогена в реакции хорошо известного нам типа – согласованное нуклеофильное замещение SN2-типа, но на атоме на атоме галогена, с уходом уходящей группы и всем, что с этим связано.

Аккуратно продемонстрировать процесс переноса электрофильного галогена смогли всё те же Браун и Неверов. Проблема была в том, что обычные переносчики галогена образуются in situ в реакциях галогенирования, и с ними трудно сделать что-то определенное, потому что ни точный состав, ни концентрация неизвестны. Браун и Неверов сделали две вещи: во-первых, приготовили чистенький переносчик галогена (брома и иода). Пиридиновые комплексы галения были известны и до них, но там были свои проблемы и с устойчивостью и с реакционной способностью, которые удалось преодолеть заменив пиридин симм-коллидином, и взяв слабонуклеофильный противоион, трифлат. Тогда комплексы получились устойчивые (про их структуру поговорим дальше), коллидин за счет стерического объёма даёт более слабую связь, а трифлат всё это стабилизирует, не давая распадаться раньше времени. Такие комплексы отлично реагируют с олефинами: это позволило аккуратно измерить и промоделировать кинетику процессов, в частности, доказать обратимость ключевых стадий. Отсутствие примесных нуклеофилов дает интересный эффект: как нуклеофил связывается и трифлат. Процессы такого типа – связывание очень слабых нуклеофилов в электрофильном присоединении – в 1980-х открыли и много изучали на нашей кафедре у Н.С.Зефирова, так что явление это известное, но в этой работе удалось аккуратно установить кинетику стадий процесса. Реакция так и идёт как согласованный перенос галогена от переносчика (коллидин здесь является хорошей уходящей группой) на олефин с образованием мостикового иона, который далее расщепляется нуклеофилом, или внутренним, или внешним.
Катионный характер переносчика совершенно непринципиален для механизма реакции, но реакционную способность переносчика это повышает, что и даёт возможность атаковать не самые реакционноспособные олефины.

После этой работы стало окончательно ясно, что галогенирование – процесс тонкий, и чтобы научиться использовать его в действительно сложных превращениях с высокой хемо-, регио-, диастерео- и даже энантиоселективностью, нужно искать хорошие переносчики галогена и методы их активации. Этим и занялась химия галогенирования в 21 веке и, как мы увидим, немало преуспела. Но как и в других направлениях химии, от важной работы до начала серьёзного шевеления проходит ещё некоторое время.  

Лучшим признаком того, что тема зацепила серьёзно можно считать приход в перспективную область насчтощих тяжеловесов. Мы уже видели, как повлияло на развитие химии галолактонизации и смежных методов решение Кори использовать реакцию в своих головоломных синтезах. Сразу образовалась очередь желающих и количество примеров, а за ними и понимание химии возросло очень быстро. В химии переносчиков галогена Браун сделал основной задел, показав возможности этих еще недавно считавшихся довольно примитивными процессов. Но Браун – химик основательный, но скромный; делает великолепные работы, но кто знает, насколько много там возможностей. И вот в конце нулевых на химию галогенирования приходит Скотт Денмарк, химик с большими результатами, один из тех, кто раскрутил кросс-сочетание до современного уровня. Представить себе, что химик уйдёт от катализа переходными металлами, совершенно прорывной и нобеленосной области, причёи не простой химик, а один из самых авторитетных – и куда, в какое-то галогенирование, было невозможно совершенно. Но 21 век рассудил иначе: к концу нулевых стало ясно, что химия переходных металлов становится необозримой, и в ней ещё много проблем, но никакой острой новизны, а зелёное движение в переходных металлах уже не видит ничего хорошего. Денмарк одним  из первых понял, что пора возвращаться в химию непереходных элементов и поднимать её на новый уровень.

Он основательно занялся исследованием реагентов переноса галогена. И как положено основоположнику, решил заложить основы – упорядочить материал. Что нужно для того, чтобы вывести реакцию на современный уровень, достойный 21-го века? Придать ей управляемость – у химика в руках должны быть методы, которые позволяли бы не просто выбирать реагент для реакции, а ещё и гибко подстраивать его под очередную задачу, ведь главное в современной химии это селктивность, а селективность рождается там, где мы, во-первых, точно понимаем, как идёт реакция, и во-вторых, имеем рычаги воздействия на реакционную способность – умеем её не только повышать, но и смягчать в тех случаях, когда речь идёт о тонкой селективности, то есть нескольких конкурирующих путях реакции с очень небольшими различиями в энергиях активации, а в этом случае, чем реакции медленнее (в пределах разумного), тем сильнее различие в константах скоростей. Денмарк анализирует реакцию электрофильного галогенирования, для которой все уже сошлись на том, что галоген переносится ковалентно связянными переносчиками (halenium transfer agents). Поэтому можно или плодить множество таких переносчиков под все задачи, но органика терпеть не может такого подхода, потому что это дорого и ненадёжно – представьте себе целую полку или даже шкаф с переносчиками, а галогенов еще четыре (да, фтор тоже так можно, но мы договорились в этой лекции его не трогать) – четыре полки или четыре шкафа!

Нет, так не пойдёт. Они ведь ещё обычно сильно воняют, эти переносчики галогенов, и вообще гадость редкостная, храни их на холоду, в темноте, срок хранения ограничен. Давайте чобы перносчиков было немного, самое большее как малолетних поросяток в одном основополагающем сочинении – с десяток. И давайте научимся манипулировать их реакционной способностью – в химии это всегда называется глаголом “активировать” – даже если речь идёт наоборот о смягчении нрава. И как же можно активировать переносчики галогенов? Денмарк из опыта и общих соображений предлагает три режима. Первые два вполне очевидны – координация переносчика с кислотами, Бренстеда или Льюиса – это вполне общий способ воздействовать на реакционную способность через изменение качества уходящей группы: координация с килостами всегда это качество улучшает, а активность реагента увеличивает. А поскольку разных кислот у нас много в самых разных видах (сильные и слабые, гомогенные и гетерогенные, жёсткие и мягкие, и так далее), то и возможностей немало.

Но самый неочевидный и в некотором смысле революционный режим третий – основанием Льюиса. Основанием? В электрофильной реакции? Мужик сбрендил, оно же всё испортит! А вот и не обязательно, ведь основание Льиса может вступить в реакцию нуклеофильного замещения на галогене и перетащить галоген себе – и так мы получим возможность прямо в реакционной смеси генерировать те самые полки и шкафы новых переносчиков из нескольких дешёвых и доступных исходных, а уж эти новые переносчики мы еще дополнительно подправим кислотами – ух, аж дух захватывает, как можно здесь развернуться! И немаловажно ещё и то, что такая химия отлично будет вписываться в модное современное направление – органокатализ, ведь буквально всё, и кислоты и основания могут быть органическими молекулами, а значит в полносм смысле органокатализаторами. Оцените заодно гениальность того, кто придумал называть такие вещи органокатализом: мода – страшная вещь и в науке тоже, быть в тренде очень важно. И вот статья про методы активации галогенирующих агентов собирает цитируемость в Ангевандте. И органики начинают понимать, что галогенирование – это модно. Где Денмарк, где органокатализ – “там успех, там победа” (© XXV съезд КПСС).

Поскольку намерения у Денмарка были предельно серьёзные, то надо было навести порядок и в названиях, а то все немного с этим запутались. Денмарк просто провёл аналогии с производными азота и кислорода, и предложил использовать те же суффиксы для аналогичных типов соединений. В общем, большинство слов и так были в ходу, а новым оказалось только слово для мостикового иона – для него смело использовали номенклатуру гетероциклических соединений, и с учетом положительного заряда получились ионы галирания. Соответственно, поскольку у фтора таких ионов нет (оставим это пока, потому что это совсем неочевидно), то – хлорирания, бромирания, иодирания. Иран тут ни при чём, хотя скоро мы узнаем, что очень даже при чём. На ум только приходит переход галираний – галиматья. Галиматья – это тоже про галогены? А бывает ли хлориматья, бромиматья и иодиматья? Слова свободны – попробуйте сами их осмыслить и пристроить к какой-нибудь амбициозной задаче планетарного масштаба, не благодарите.

Обратимость образования – приучаемся к новым териминам – галираниевых ионов это с одной стороны, очень интересно, но, с другой стороны, может оказаться крайне нежелательным явлением, если мы пытаемся разработать энантиоселективный метод электрофильного галогенирования. В этом случае мы ожидаем реализации переноса хиральности и образования энантиомерно-обогащённого галираниевого иона, который уже диастереоспецифически раскрывается нуклеофилом без потери приобретённой хиральности: отлично, нам этого и надо. Но – в смеси долго остаётся исходный олефин, ведь реакции электрофильногоь присоединения редко бывают быстрыми, тем более те, для которых можно ожидать энантиодискриминации прохиральных направлений. И если есть процесс обратимого обмена галогеном между галираниевым ионом и олефином, будет происходить рацемизация, ведь энантиомерные галираниевые ионы не различают прохиральных сторон двойной связи. Денмарк и сотрудники моделировали такую ситуацию с помощью подхода той самой классической работы Уинстейна, генерируя хиральный галираниевый ион сольволизом производных галогидринов с хорошей уходящей группой. В качестве среды использовали модный HFIP – растворитель с очень высокой ионизирующей способностью. Сольволиз проводили в присутствии того же олефина, из которого получен галогидрин. Основной вывод работы прост – в большинстве случаев, а нуклеофилы были как слабые, типа метанола, так и достаточно сильные типа ацетата в виде четвертичной аммонийной соли и азид (поскольку среда протонная, то нуклеофильность даже сильных нуклеофилов в ней смягчена) конфигурация была сохранена практически количественно. Тем не менее, в присутствии избытка олефина в ряде случаев, например, ацетолиза, происходила частичная и иногда весьма глубокая рацемизация. Не могу не заметить, что эта работа Денмарка производит довольно смешанное впечатление, подбор экспериментов не очень убедителен, а способ обсуждения довольно ясно говорит о том, что исследование механизмов не входит в область интересов этого мощного химика: лет сорок-пятьдесят назад в эпоху расцвета физической органической химии и исследования механизмов такую работу завернули бы даже из скромных журналов и потребовали бы значительных доработок и прояснения аргументации. Отчасти это говорит о том, какой путь прошла орагническая химия за полвека, и это не только путь вперед, но и частично назад. Не исключено, что в процессе доработки предмет исследования испарился бы. Но работа сыграла свою главную роль – показала, что работать над энантиоселективными реакциями галогенирования можно, а значит нужно. Так бывает, и нередко – актуальность побеждает основательность. Но старайтесь не ходить этой дорогой, по крайней мере, пока не добудете себе серьёзную репутацию в другом разделе химии, как это и сделал Скотт Денмарк. И никто больше с тех не пытался более аккуратно изучить интерференцио переноса галогена между галираниевым ионом и олефином.

А нужно ли вообще кому-нибудь стереоселективное галогенирование двойных связей? Это не какая-то учебная работа на контрольной на 3-м курсе, а где в важных молекулах конфигурационно-чистые галогены? Большой и сложный синтез – это ведь про природные молекулы и их синтетические аналоги, откуда и зачем там галогены, если это не фтор, конечно, или просто заместители, модифицирующие ароматические кольца, разве нет? А вот и не угадали! Оказывается, в Природе немало галогенпроизводных, причём всех четырёх галогенов. Хоть мы здесь договорились не трогать фтор, не могу не признаться, каким сюрпризом для меня однажды стала информация о том, что растения на почвах, содержащих фторид, умеют использовать этот ион в метаболизме, создавая фторзамещенные. Это совсем не вязалось с моими представлениями о свойствах фторидов и их органических реакциях. Но это мои проблемы, узнал и смирился, лишний раз убедившись в том, что не нужно пытаться казаться умнее Природы – это невероятно глупо. А уж с остальными галогенами вообще проблем нет. Хлорида полно в почвах, всех галоегнов – в морской воде. И метаболитов, содержащих галогены в последние пару десятилетий наоткрывали великое множество, и синтетики немедленно принялись за исследование синтеза, а это оказалось непросто. Особенно сложны для синтеза молекулы, содержащие галогены в алифатических цепочках наряду с другими функциями, да ещё и на стереогенных центрах с определёной конфигурацией. Это задача для самых крутых синтетиков, неудивительно, что первая такая работа – Кириакоса Николау, ученика и главного последователя Кори в синтезе. Николау у Кори еще в прошлом веке делал те самые синтезы на стереоселективную иодолактонизацию, и вот в 2010-х дорвался до амбициозной задачи  – синтеза хлоросульфолипидов, а это такие длиннющие алифатические цепочки на которых висят в огромном количестве на стереогенных центрах хлоры и гидроксилы, и это залачка посложнее навороченных алкалоидов с кучей колец. Самое сложное – это когда всё почти одинаковое, но разное – а с такой бесформенной алифатикой ещё и работать сложно. И вот Николау и сотрудники в рамках такого проекта делают одну из древнейших реакций – присоединение хлора к двойной связи, но – энантиоселективно. Помогла ли Николау методологическая работа Денмарка? Если честно, то вряд ли. Николау просто рискнул пости дословно перенести на хлорирование знаменитый протокол дигидроксилирования Шарплесса, вместе с главным хиральным лигандом дважды нобелиата, а это такое страшноватое с виду, но гениальное по простоте производное алкалоидов хинной корки, навешенное на удобный C2-симметричный и тоже очень дешевый остов фталазина. И всё получилось – высокая энатиоселективность, только надо учесть, что здесь очень важно взаимодействие расположенной в аллильном положении к той двойной связи, которая присоединяет хлор, гидроксила – он участвует в фиксации хлорирующего агента, лиганда, и субстрата в переходном состоянии. Хлорирующий агент здесь – фриоиодозодихлорид, и хиральный лиганд акцивирует эту молекулу и заодно связывает через хинуклидиновый азот лиганда. Именно такой интермедиат оказывается активнее, чем исходный дихлорид, поэтому реакция идёт через хиральный интеремедиат, а не через свободный ахиральный реагент. Если подумать, то мы здесь видим один из вариантов активации галогенирующего агента по Денмарку, но в довольно необычном виде. Дальше мы посмотрим на более систематическую работу по раскрутке энантиоселективного галогенирования.
После работ Денмарка и Николау, в последние 10 лет в энантиоселективное галогенирование отправились амбициозные новые исследователи в поисках новых концепций и протоколов синтеза. Американский химик родом из Ирана Бабак Борхан сделал несколько очень важных работ в этой области и в некотором смысле лидирует в выработке концепций. Движение вперёд это всегда преодоление проблем, и когда химик работает не случайным перебором реактивов, а концептуально, получаются интересные результаты и открываются новые возможности. Вот одна из задач – как подсадить в галогенировании азотный нуклеофил. Задача кажется почти невыполнимой – ведь азотные нуклеофилы будут деактивировать галогенирующий агент, мешая присоединению к двойной связи, да и на элиминирование можно нарваться. Выход был найден в реакции Риттера – в этом случае нуклеофилом является нитрил, а это очень слабый нуклеофил, сам по себе никуда не вмешивающийся. Но нитрилы не будут взаимодействовать с гилираниевыми ионами, если на одном из угдеродов не будет высокой степени карбокатионного характера – то есть нужен или сильно несимметричный мостик или вообще открытый ион. Вспомним работы Олы и его последователей – наиболее склонны к образованию открытых ионов хлорирующие агенты. В результате была разработана система, в которой переносчиком служил дихлордиметилгидантоин (DCDMH), очень популярный новый хлорирующий агент, одновременно и мягкий, и достаточно активнй, и умеющий встраиваться в сложные реакционные комплексы с переносчиками хиральности и активаторами за счёт полярности и водородных связей. Переносчик хиральности – один из уже хорошо знакомых нам лигандов Шарплесса на основе алкалоидов хинной корки – их там две диастереомерные пары – хинин/хинидин и цинхонин/цинхонидин, и на этой основе (после гидрирования винильной группы, чтобы не мешалась) делают парные C2-симметричные хиральные лиганды типа DHQ – DHQD на базе фталазина – это продажные и не очень дорогие реагенты, довольно легко регенерируемые и используемые много раз повторно. Получился великолепный протокол: региоселективный, потому что переносчик работает через активацию лигандом, работающим, как нас научил Денмарк, как основание Льюиса, с другой стороны зацепившееся водородной связью за амидную группу в субстрате, диастереоселективнй, энантиоселекктиный. Важно обратить внимание на то, что для того, чтобы двойная связь в олефине могла вступать в энантиоселективной превращение, рядом, лучше всего в аллильном положении, должна быть якорная группа, цепляющая хиральный индуктор водородной (или другой, но это сложнее) связью – здесь это амид.

Борхан и сотрудники неплохо развили идею протокола, показав возможность связывания разных нитрилов, в том числе N,N-диметилцианамида. А при замене переносчика на дихлорамин Т, образующийся из него тозиламид заменяет воду в перехвате аддукта с нитрилом и так получаются очень интеерсные гуанидины.

 

Внутримолекулярная галоциклизация по типу галолактонизации развивается параллельно межмолекулярному галогенировнию, и там тоже главная задача – добиваться высокой энантиоселективности, в 21-м веке без этого никуда. Казалось бы, в межмолекулярной реакции всё должно быть проще, ведь в ней реагенты заведомо встречаются намного теснее, чем в межмолекулярном. Но и здесь возможна стадийная реакция – сначала образование галираниевого иона и только затем раскрытие внутренним нуклеофилом. Если в момент раскрытия хиральная индукция уже произошла, и галираниевый ион хирален (энантиомерно обогащён), то и раскрытие должно быть диастереоспецифично (атака  с тыла), а значит конфигурация не будет потеряна. Увы, разведение стадий во времени всё равно повышает вероятность частичной утраты достигнутой степени оптической чистоты (специально всё время мешаю альтернативные термины, чтобы мы привыкали в к тому, что в обсуждении асимметрических реакций есть изрядная свобода терминологии и несколько равнозначных способов описать события). При этом чем ближе к согласованному механизм процесса, тем больше вероятность получить более высокую степень энантиодискриминации. А как можно представить себе согласованный механизм, включающий как атаку переносчика галения, так и нуклеофила? На этот вопрос практически одновременно дали ответы  и Денмарк (Scott E. Denmark, Pavel Ryabchuk, Matthew T. Burk, Bradley B. Gilbert J. Org. Chem. 2016, 81, 10411−10423), и Борхан вместе со своим постоянным соавтором из того же Мичиганского университета (осторожно: он тоже сокращается как MSU, но это не про нас) Джеймсом Джексоном (ссылка на слайде). Борхан и Джексон даже сформулировали красивую концепцию и выдали ей игривый, как положено, акроним NAAA – Nucleophile Assisted Alkene Activation, Активация Алкена с Помощью Нуклеофила. Как это нуклеофил может помочь алкену – двойная связь ведь тоже нуклеофил, а нуклеофил с нуклеофилом не реагируют? Не реагируют не значит не взаимодействуют. Если молекула устроена так, что двойная связь и нуклеофильный центр в ней сближены пространственно (речь не идет о сопряжении!) то возникает поляризация электронной плотности двойной связи за счёт отталкивания с плотностью на нуклеофиле, и это даже, как показывают расчёты, может приводить к изменению энергии граничных орбиталей. Поскольку нас интересует электрофильная атака, то за неё в олефине отвечает ВЗМО, а отталкивание – это дестабилизация, увеличение энергии, а как следствие увеличение реакционной способности, а значит – внимание: способность реагировать с более мягким галогенирующим агентом, что обещает больше возможностей тонкой настройки селективности.

Уже упомянутая статья Денмарка и сотрудников отличается ещё большей степенью мутности – редко можно увидеть работу с таким количеством отрицательных результатов. Но это хорошо и очень интересно и в современных статьях встречается только чуть чаще чем никогда – все без устали хвалятся блестящими решениями амбициозных задач планетарного масштаба, а трудности и проблемы стараются не замечать. Но и Борхан, и Денмарк всячески подчёркивают, что в химии галогенирования много концепций – они сами же их и наплодили – но решения практических задач регулярно ускользают, так что мы довольствуемся редкими частными случаями успехов. От себя добавлю, что в органике это не редкость, а система: в конце концов величественный дважды нобелиат Шарплесс (здесь сравнение с ним особенно уместно, потому что мы уже выяснили, что исследователи энантиоселективного присоединения галогенов фактически идут по следам Шарплесса) тоже сделал великий протокол асимметрического эпоксидирования не для любых олефинов, а только для аллильных систем. Денмарк пытается выяснить в деталях, какой режим активации, кислотой Бренстеда или основанием Льюиса, более отвечает задаче добиться максимальной селективности (в тройном смысле: регио-диастерео-энантио). И выясняет только то, что в реальных системах, даже модельных конкурируют несколько режимов, но при этом приходит к тому же выводу, что и Борхан – очень важна ещё и активация нуклеофилом, именно она включает согласованный механизм присоединения, наиболее благоприятный для тройной селективности. Денмарк всячески при этом открещивается от приоритета открытия этого эффекта, считая его разновидностью механизма AdE3 и ссылаясь на приоритет работы 1970-х знаменитого советского химика Александра Шилова (мы с ним знакомы по химии переходных металлов, где его работа по активации алканов также является основополагающей).
Итак, признаем что в статьях Борхана и Денмарка не удалось добыть хороших доказательств эффекта, но концепция была предъявлена и в дальнейших исследованиях имеет шанс раскрыться (или наоборот слиться). Посмотрим. Идёт 2016 год и до нашего времени еще целых 7 лет.

Страсти по тройной селективности неизбежны – такова атмосфера современного синтеза, местами смахивающая на банальную истерию. Ведь всяк, кто что-то в жизни синтезировал реально, отлично знает, что есть не просто много, а очень много задач, в которых уже как минимум энантиоселективность с приплатой не нужна, да и с другими видами селективности всё не так сложно – во многих случаях они определяются природой субстрата даже больше чем реагентами. И в этих случаях вы хотите получить в своё распоряжение просто хороший, удобный, дешёвый реагент, который можно купить или можно сделать из того, что стоит на полке или можно стрельнуть у промысловатых коллег – и чтобы реакции шли просто, без заклинаний и вызова духов синтеза, хотя, как мы знаем, в последнее время большое внимание уделяется возрождению традиций шаманизма и бубнотрясения, так что в квалифицированной помощи вызова любых духов, надеемся, скоро проблем не будет вовсе никаких и это наполняет надеждой. Но духи духами, а и самим не хочется в грязь лицом ударить, мы же всё же химики и в хороших реактивах знаем толк.

Поэтому наряду с поисками сложных органокаталитических систем, хочется иметь и реагенты для повседневных нужд синтеза, чтобы встретив в очередном плане галогенирование, радоваться тому, что вот у нас есть такой переносчик галогена, что почти точно справится, и надо думать уже о следующей стадии, эта уже в кармане. Поиски хороших, максимально универсальных (совсем универсальных не бывает) реагентов в органике всегда ценились, и тому, у кого получилось снабдить коллег удачным инструментом всегда можно рассчитывать на благодарность и место в справочниках именных реагентов. Для галогенирования таких переносчиков предлагали немало. Вот один особо удачный, предложенный американским химиком Скоттом Снайдером и его сотрудниками, и даже не один, а все три для хлорирования, бромирования, и иодирования. Производные халькогенов, в первую очередь серы и селена, вообще отличные переносчики – это отмечал тот же Денмарк. И ещё нужен удобный противоион, и так получились соли галосульфония с гексагалоантимонатным противоионом. Удобные вещества, легко делаются (вонь сильная вначале, но мы должны привыкнуть к гигантской влиятельности сернистых соединений в химии, они так много всего делают, что не надо нос воротить – ищите хорошие тяги и работайте аккуратнее), и, по крайней мере, у бромирующего агента игривая и хорошо запоминающаяся аббревиатура BDSB, последняя буква B, а не то, что некоторые подумали, и попробуйте сами догадаться, почему B, это не намного проще, чем понять, почему там М. Реагенты хорошо зашли и уже давно предлагаются коммерческими поставщиками реактивов. Реакции с ними идут быстро в очень простых условиях, но нужен высокополярный растворитель нитрометан, и часто приходится работать при небольшом охлаждении. В остальном всё элементарно – смешал, покрутил несколько минут до исчезновения окраски, и можно выделять продукт (выделяется вонючий диэтилсульфид, в таких случаях смесь продувают током азота или даже воздуха, пробулькивая на выходе в перекись водорода). Реагент отлично работает в каскадных галоциклизациях по модели ван Тамелена (см. слайд 9), обеспечивая высокую селективность даже включая диастереоселективность, но естественно, никакой асимметрии, впрочем это скорее свойство субстрата, чем реагента, который просто быстро генерирует первый галираниевый ион, за счёт несимметричного строения вызывающий карбокатионный каскад.

Реагенты Снайдера нашли применение в синтезах природных соединений, особенно содержащих галогены, а среди биологически активнйх метаболитов морских водорослей таких немало, и они вызывают большой интерес, но без синтеза к ним не подступиться – природной содержание их совершенно мизерно, и выделить можно только для определения структуры. Новые идеи в галогенировании сильно повысли интерес к синтезам этих соединий, и их аналогов. Вот яркий пример из недавней работы группы Снайдера – синтез лаурендекумаллена А – метаболита красной водоросли лауренсии (одного из видов). Соединение очень интересное, в нём два брома, и оба на стереогенных элементах, причём один на центре, а второй – наалленовой оси, и до синтеза Снайдера конфигурация этого элемента в природной молекуле была неизвестна. Синтез Снайдера вводит хиральность на ранних стадиях и дальше использует диастереоселективность для формирования всех остальных стереогенных элементов. На ключевых стадиях используется бромоциклизации с помощью BDSB – обратим внимание, что здесь нет энантиоселктивности, и она здесь и не нужна, достаточно диастереоселективности. Я много раз уже это подчёркивал, но это очень важно понимать: оптическая активность не зависит от количества стереогенных элементов в молекуле, если есть хотя бы один. Поэтому если ее однажды ввели на ранних стадиях, да хоть и просто взяли хиральное исходное, а потом в процессе синтеза использовали диастереоселективные стадии для создания новых стереогенных элементов любой природы (центров, осей, плоскостей, спиралей), то оптическая  активность сохраняется, а не создаётся новая. При этом если повторить весь синтез, но с оптически неактивным исходным (рацематом), то конечное вещество будет оптически неактивным – хиральность не возникает из-за диастереоселективности.

Снайдер использует две бромоциклизации. Первая довольно необычна – она использует в качестве нуклеофила кислород тетрагидрофуранового цикла, и в результате возникает 8-ичленный цикл – циклизация даёт новый пятичленный цикл, а старый расщепляется с образованием карбокатиона, который будет внутримолекулярно заткнут карбонатом с элиминированием трет-бутильного катиона (это типичное E1-элиминирование, только нас интересует уходящая группа – вся     остальная молекула). Поэтому мы видим результат, который мог бы шокировать – молекула жертвует пятичленным циклом, чтобы создать восьмичленный, а нам всегда говорили, что такие циклы – самые плохие, и как плохое получилось из хорошего? А вот так, сначала из хорошего получилось второе хорошее, а потому уже произошла выгодная перегруппировка с гашением карбокатионного центра. Затем на боковую цепь простым Виттигом навешивают пропаргилиден, и делают вторую бромоциклизацию – здесь ещё более хитрую с атакой на терминальный атом тройной связи (стерика рулит! – переносчик бромения немаленький!!), и циклизация со сдвигом двойной связи и образованием аллена. Очевидно, что на этой стадии вообще нет диастереоселективности в алленовой части (в циклизации есть) и образуются два диастереомера, выглядящие как бром-на-клине и бром-на-зебре. Но напоминаю, что хиральность алленов и природа стереогенной оси включает два крайних атома алленовой системы и их взаимное расположение в пространстве, а не то, куда направлена связь с бромом или другим заместителем. С точки зрения стереохимии это два диастереомера – конфигурация остальных центров (всех центров) осталась незатронутой, а новый элемент, ось, дал два варианта сочетания с остальными элементами – это типичная диастереомерия. Диастереомеры легко делятся обычной хроматографией (хиральные фазы не нужны), и только один из них оказался идентичен природному (там выяснилась смешная подробность про это природное, но нам это не важно), и так не только изящный и очень быстрый синтез сделали, но и структуру уточнили. И показали, как мощна может быть реакция электрофильного присоединения галогена к двойной связи.  

Альтернативный подход предлагает немецкая исследовательница Таня Гульдер с коллегами. В этом подходе не требуется заранее приготовленный новый переносчик, а сполна реализуется идея Денмарка об активации переносчиков галогена и основаниями Льюиса, и кислотами Бренстеда. В качестве активирующего основания берут морфолин – и тут надо сказать определённо: раньше бы никто не додумался, что морфолин, просто вторичный амин, может как-то активировать галогенирующий агент. Может, но с одним условием – в протонодонорной среде. Гульдер особенно продвигает модный растворитель HFIP в качестве среды для электрофильных реакций. Исследуя галоциклизации по модели ван Тамелена, исследователи отмечают, что в реальной химии, а не на бумаге эти реакции сопряжены с большими осложнениями, которые часто не дают выполнить каскады с высокими выходами и селективностью из-за очевидных побочных реакций открытых карбокатионов по обычной схеме E1/SN1-конкуренции, которые поджидают буквально на каждом шаге каскада, и чем длиннее каскад, тем меньше вероятность добраться до конца. Гульдер и сотрудники уверяют, что нашли великолепную комбинацию, которая эту вероятность сильно увеличивает (судя по выходам, не так радикально как хотелось бы, но статья опубликована в 2018 в джаксе, а значит прошла жесткое рецензирование, ав этой области сейчас весьма живая конкуренция). Метод годится не только для бромирования, но и для иодирования и даже для хлорирования. Довольно интересны примеры, в которых действию реагента подвергают субстраты, в которых кроме двойных связей есть фенольный остаток, как известно, очень реакционноспособный в галогенированиях, но реакция селективно идёт именно по двойной связи, а при желании вогнать бром ещё и в фенол, это делается легко вторым эквивалентом смеси NBS-морфолин.

Хуже всего дело обстоит с хлороциклизациями – там чаще всего каскад обрывается досрочно на элиминирвоании и присоединении внешнего нуклеофила по причине, которую мы уже не раз упоминали – с этим галогеном мостиковые ионы совсем несимметричны и обладают очень высокой степенью карбокатионного характера, из-за этого все стадии идут бычтро, и все промежуточнык карбокатионы стремяться быстрее завершить свою жизнь. А нужен каскад. А для каскада нужно чтобы исходный полиен свернулся в конформацию, пригодную для внутримолекулярных реакций по схеме Сторка-Эшенмозера-ван Тамелена. А активный карбокатион е ждёт – он реагирует со всем, что рядом, и если конформация не успела сложиться, то в ход идут внешние нуклеофилы и основания для E1-элиминирования. Та же Гульдер с коллегами всячески развивает идею, что модный растворитель HFIP обладает способностью к упорядочиванию, но не такой красивой и трехмерной как у воды, но некоторой способностью динамически образовывать микроагрегаты, как будто обволакивающие гибкие гидрофобные молекулы и побуждающие их сворачиваться в более компактные конформации. Это эффект, отдаленно похожий на гидрофобный, хотя природа взаимодействий в перфторированной жидкости несколько иная, чем в воде. Но преимуществом HFIP является собственная низкая нуклеофильность – он практически не вмешивается химически в ход многостадийного процесса, работая только как микроупорядоченная среда. Используя эту среду удалось составить неплохой протокол для каскадных хлороциклизаций, дающий хорошие выходы искомых полициклических продуктов с минимумом побочных. Метод использует гипервалентный иодный переносчик хлорения и активацию основанием Льюиса.

В серьёзной науке все действующие исследователи равны, и каждый может предложить нечто очень важное и сделать великолепное исследование, которое продвинет область вперёд. “Дух дышит, где хочет” – сказано в одной важной книге, и это верно. Когда выбираете себе область для исследований, первое, на что стоит обратить внимание, это ваше собственная убежденность, что замыслили что-то очень важное, необходимое, и пусть катятся все, кто будет вас переубеждать и говорить, что вот есть такая и такая-то перспективная область, и заниматься чем-то ещё глупо и бесперспективно – вы что, умнее всех! Это бесспорно, как бесспорно и то, что стоит время от времени смотреть, что делают в наиболее продвинутых местах, заслуживших себе десятилетиям, а иногда и столетиями славу настоящих центров науки. Не для того, чтобы немедленно бросить свои исследования – ни в коем случае! – а чтобы убедиться в том, что в данной области науки кипит жизнь, ей не брезгуют те, для кого успех и престиж не последние слова.

Вот и галогенирование – мы уже убедились в том, что вновт вытолкнули эту тему вперед несколько тяжеловесов, с большой своей историей за плечами. А теперь видим, что тему подхватили молодые – и в самых мощных и богатых институтах. Вот, например, что предложил нам Ноа Бёрнс из знаменитого Стенфорда – он тоже решил, что галогенирование это современно и модно и здесь можно сделать красивую работу. И что же, получилось? На мой взгляд, вполне, причём комизм ситуации ещё и в том, что судя по тексту статьи, Бёрнс совсем не в курсе идей старших товарищей, он совсем не пользуется терминологией Денмарка, и вообще излагает немного наивно – но зато описывает очень симпатичную систему для решения непростой задачи – присоединения галогена и азида к двойной связи, естественно, регио-, диастерео- и энантиоселективного, другого бы в Стенфорде не потерпели и выгнали бы молодого ученого в кукурузные поля центральных штатов, где можно найти милый тихий университетик без излишнего пафоса, и сидеть там на хорошей зарплате ни черта не делая хоть всю жизнь. Поскольку для энатиоселективности в субстрате всегда кроме самого реакционного центра нужно ещё и что-то, за что зацепится реагент, осуществляющий асимметрическую индукцию – и мы не удивлены в очередной раз увидеть аллильные спирты, вечнозелёную модель Шарплесса, с которой всё начиналось, но никак не кончится. Бёрнс хочет сделать систему на основе комплекса металла, который соберёт вокруг себя все компоненты реакции – субстрат, переносчик галогена, нуклеофил (азид) и хиральный лиганд, который и будет управлять структурой комплекса. Металлом пусть опять будет титан(4+) – это снова отсылка к классике Шарплесса. Но лиганд намного проще, и даже неприлично проще, а в настоящей химии это не упрёк, а достижение – чем проще достигается решение задачи, тем лучше (даже более лучше) – это банальнейший Шифф из аналога салицилового альдегида и доступного хирального аминоспирта – но этот лиганд тридентатный и очень славно цепляется за титан, создавая сильную асимметрию верхней и нижней полусфер координационной сферы. Дальше Бёрнсу немного повезло с тем, что реагенты по очереди входят в сферу металла, и из-за всяких координационных заморочек (существуюший на металле лиганд напрявляет следующие) деляют это высокоупорядоченно. В результате получается комплекс, где переносчик активирован кислотой Льюиса (атомом титана), создаёт энантиообогащённый бромираниевый ион (Бёрнс не пользуется этим словом, видимо, или не знает, или считает ненужным украшением), который дальше раскрывается и опять внутрисферно азидным лигандом, у которого есть два центра нуклеофильности – связанный с металлом и дальний – вот дальним и дейтсвует. Это кстати еще и очень хорошо перекликается к дискуссии по поводу амбидентных нуклеофилов – дело не в мифической жёсткости и мягкости, а в том, что один центр может быть закрыт координацией, и тогда работает другой, менее реакционноспособный.

В результате получилась действительно красивая система, которая работает и очень интересно – образующийся региоизомер ещё и зависит от структуры субстрата и даже его стереохимии. А уж образующиеся галогензамещённые азиды дальше можно пристроить в большое количество превращений на всех реакционных центрах. Азиды нынче в большой моде, мы знаем. В общем, хорошая работа, мне понравилась, и Стенфорду не придётся краснеть за своего молодого исследователя, а дальше он что-нибудь ещё сделает занятное.

 

Ну что ж, и Стенфорда переезжаем в другую колыбель нобелевских лауреатов, да поближе к уже не раз упомянутому Шарплессу – в институт Скриппса. А там работает молодой, но уже чрезвычайно раскрученный Фил Бэран, который, кажется, задумал перехватить эстафету главных синтетиков от Вудварда, Кори и Николау, и записаться на этот олимп четвёртым. Для этого он просто непрерывно генерирует новые концепции синтеза и обкатывает их на полных синтезах всяких завернутых природных соединений – а в последние десятилетия почти все переключились на вещества из разноообразных морских простейших – в море чем проще организм, тем сложнее вещества он готовит на своей кухне, изощрившись за десятки если не сотни миллионов лет эволюции.

Вот однажды Бэран принялся за синтез занятной хлорсодержащей молекулы, добытой в море рядом с тропическим архипелагом Палау. Вещество незатейливо назвали Палау’амин, и нашли, что это серьёзная цель синтеза. Бэран занялся этой проблемой, и увидел, что нужно энантиоселкктивно вводить хлор, а для этого что-то ничего не годится. И разработал новый переносчик электрофильного хлора специально дял этого синтеза, назвав его столь же незатейливо Палау’хлор. Забавно, что именно для Палау’амина реагент так и не пригодился, зато оказался очень хорош для разных других задач хлорирования. Это производное гуанидина, довольно простое и дешёвое, вполне стабильное, и уже попавшее в каталоги реактивов. Для настройки реакционной способности отлично работают кислоты Бренстеда. Сам Бэран демонстрирует, что новый реагент, например, лучше всех справляется с очень непростой задачей – селективного пара-хлорирования анизола, выдавая непревзойденное соотношение пара:орто. Это говорит и том, что перенос хлора осуществляется согласованно, а стерический объём реагента диктуем высокую региоселективность. И о том, что реагентом можно играть – пробовать разные условия хлорирования и достигать высокой селективности. И заодно продемонстрировал, что реагентом можно аккуратно хлорировать страшно капризные донорные азотсодержащие гетероциклы – тоже та ещё проблема. Авторитет Бэрана в синтезе высок, поэтому реагент уже стали часто использовать и другие синтетики.

В органике немало задач, которые на первый и неискушённый взгляд кажутся пустяками чуть ли не из школьной химии, а на деле остаются крепкими орешками более столетия. Селективное галогенирование фенолов одна из таких задач, но в ней есть орешек в орехе – раздолбаешь внешний, угробишь молоток, а тот, который внутри так и останется целёхонек. Селективное орто-галогенирование фенолов как раз что-то типа этого бронеорешка. Проще получить окольными путями, но современная химия всё время требует экономии стадий, атомов, катализа, и всех этих колокольчиков и свисточков – и поэтому именно прямые пути остаются в топе приоритетов. Джеффри Густафсон из Сан- Диего, Калифорния, химик, в основном занимающийся всякими биохимическими задачами и энантиоселективным синтезом вдруг обратил внимание на эту проблему, причём в самом сложном её варианте – в хлорировании (хлорирование всегда ещё менее селективно и более капризно чем бромирование и иодирование). И предложил органокаталитическую систему, выглядящую весьма внушительно – даже кажется, что это совсем перебор, но если работает, то почему бы и нет – катализ часто оправдывает сложности, как только вы доказываете, что нашли хороший принцип построения катализатора, который можно будет и доработать – потом, другим, и если будет желание.

Органокатализатор имеет типичный блочный дизайн, и содержит часть, отвечающую за перенос хлорения – это атом селена, а халькогены уже давно идентифицированы как самые перспективные элементы для переноса электрофильных галогенов. Второй блок это классическая для органокатализа через связывание водородными связями тиомочевина – она своими протонами как щипцами удерживает другие молекулы за атомы азота или кислорода. Так реализуется перенос на сближенное орто-положение, причем там висит более активный фенолят, а снаружи остается менее активный фенол, который не вступает в этих условиях в некаталитическую реакцию с хлорсукцинимидом. Как минимум, это красиво, а найдёт ли применение – время покажет. И явно будут по этому примеру другие работы.

Химия – забавная наука. Возникает некое направление, становится модным, вам тоже хочется поучаствовать. Тогда нужно придумать мотив для исследования, с которым вы полезете публиковаться в хороший журнал с большим импактом. А там рефери зубами клацают, готовы разорвать вас в клочки вместе с вашей статьёй и доказать вам, что не туда сунулись, идите этажом ниже – все большие издательства уже обзавелись такими журналами второго ряда, чтобы отлавливать приличные, но не совсем подходящие под критерии большого гламура статьи, – или вообще ко всем чертям. Вот, весьма амбициозный немец Ульрих Хеннеке из Мюнстера тоже активно участвует в раскручивании галогенирования, на его счету несколько солидных работ по энантиоселективным галоциклизациям. Но надо придумывать новые топики. И вот работа 2018 года. Смысл ее в том, чтобы оттолкнуться от идей Денмарка про активацию переносчиков галогена всякими дополнительными  агентами, ведь современная химия очень любит экономию атомов, а любой дополнительный агент это шаг в сторону от экономии. Хеннеке показывает, как можно ещё активировать известный агент, и это знаменитый бромираний Вейнберха от диадамантилидена. Мы уже знаем, что он переносит бромений на донорные олефины, но не очень хорошо. В чём дело? У Хеннеке готов ответ – в противоионе. Это та же история, которой мы уже занимались в лекции про электрофильность – хотите побольше электрофильность, займитесь противоионом и ищите его среди слабо координирующихся анионов (WCA). Браун (слайд 10) заменил трибромид на трифлат и добился многого. Но, оказывается, нужен ещё один шаг, ведь трифлат это в современной химии ни разу не WCA. Хеннеке заменяет противоион на настоящий WCA из серии боратов, которых мы уже разбирали. Получающийся агент действительно оказался способен – в общем на то же самое, что уже рассмотренные нами системы Снайдера и Гульдер, но без дополнительных реагентов и в простом растворителе, а добавление гексаметилдисилазана сделали просто для того, чтобы убирать протоны, высвобождающиеся при циклизации на ароматическое кольцо. Понятно, что в Ангевандте и джакс с этим не сунешься, но в эрзац-ангевандте Chem Eur J получилось, тоже неплохо, гламурненько.

Забавно, что авторов этой работы не смущает, что для переноса одного брома они используют конструкцию нехилой массы – там больше 50 атомов углерода и 24 атома фтора, экономией атомов не пахнет совсем. Ну, вот такова современная химия, немного смешная и очень пафосная, всё время играющая противоречивыми слоганами и никак не умеющая сосредоточиться хоть на чём-то одном. Ноь попутно мы набираемся знаний, а это всегда хорошо, потому что если нет знаний, то нечего обобщать и нет пути вперёд. Закончим на этой работе обсуждение того, что сделала химия 21 века с галогенированием, и будем ждать новых достижений – тут ещё явно есть чем заняться.

 

Краткие выводы первой части

В первой части мы посмотрели, как развивалась одна из самых известных реакций в органической химии – присоединение галогенов к двойной связи, которая собственно и послужила причиной того, что такие углеводороды с самого начала стали называть олефинами (маслородными газами, если буквально – по образованию маслянистой жидкости при реакции газообразного олефина с хлором). На этой реакции оттачивалась теория механизмов органической химии, возникла красивая теория мостиковых ионов, и даже сами принципы  объяснения диастереоспецифичности в реакциях присоединения. Развитие этой химии в 20-м веке принесло экспериментальные доказательства образования мостиковых ионов, хотя и оставались противоречия в том, всегда ли они образуются, и зависит ли их структура от структуры исходного олефина. Ещё одним важным направлением развития, уже принесшим немаленькие результаты в прошлов веке стала химия галолактонизации и, в общем виде, галоциклизации, включая каскадные процессы образования нескольких циклов в одной реакции. Реакции оказались красивыми и поезными, но очень капризными, с негарантированным результатом и не совсем понятными закономерностями. Но для дальнейшего развития потрубовалось серьёзное углубление знаний механизмов электрофильной активции производных галогенов.

В первые десятилетия 21-го века именно такие исследования привели к существенному расширению представлений о природе электрофильных переносчиков галогенов (ионов галения, не существующих в свободном виде в растворах) – появилось и много новых переносчиков хлорения, бромения, иодения (про фтор в этой лекции не говорим, но и фтора тоже, хотя язык не поворачивается сказать “фторений”). Одна из самых интересных и плодотворных идей – генерация новых переносчиков прямо в реакционной смеси из стандартных переносчиков и оснований Льюиса, на нуклеофильные атомы азота, серы, селена и т.п. – а это позволяет как тонко настраивать реакционную способность, так и выйти на энантиоселективное присоединение галения и нуклеофила (внутри- и межмолекулярная галофункционализация и галоциклизация). Общим местом всех таких исследования является представление об образовании мостиковых ионов (галираниев) как ключевых интермедиатов, далее диастереоспецифично расщепляемых нуклофилами. Несимметричные олефины дают несимметричные мостиковые ионы, которые сочетают и галираниевый характер (определяющий энантио- и диастереоселективность реакций), и существенный карбокатионный характер, который определяет и региоселктивность, и возможность использовать на стадии расщепления очень слабые нуклеофилы (а также иногда и скелетные перегруппировки). Установление этих закономерностей привело к параду новых методов галофункционализации, оказавшихся весьма востребованными в сложном органическом синтезе.

Во второй части мы посмотрим на одну концепцию, которая появилась ещё в прошлом веке и сначаал казалась малозначительной теорией, в основном применимой к объяснению тонких межмолекулярных взаимодействий в упаковке некоторых кристаллов. Но в новом веке теорией заинтересовались органики – в первую очередь потому, что стал бурно развиваться органокатализ, который быстро исчерпал возможности ковалентных взаимодействий, и взялся за нековалентные, в первую очередь, водородные связи. Но хотелось других взаимодействий для расширения возможностей – ведь водородные связи предполагают протонную кислотность, а это не всегда совместимо с многими реакциями. И такие взаимодействия были найдены сначала именно в химии галогенов, но быстро были расширены сначала на халькогены, а затем пошло-поехало – пниктогены, аэрогены, тетрели и даже триэли (это группа бора и алюминия так теперь называется). Мы в другие элементы пока не полезем, там все непросто и много довольно сомнительных спекуляций, а вот в химии галогенов можно сказать, что появился ключик не только к современному развитию, но и к весьма старым, даже старинным реакциям, долгое время остававшимся необъяснимыми.

Итак, о чём речь. В 1990-х известный американский физхимик и кристаллохимик Питер Политцер заметил, что в кристаллах некоторых органических галогенпроизводных молекулы выстраиваются так, как будто с тыльной стороны атомов галогена возникает область положительного заряда, притягивающего отрицательные концы диполей. Самое необычное было в том, что положительный заряд обнаруживался на галогенах, связанных с атомами углерода, то есть в связях, вроде бы точно поляризованных в сторону галогена. Явление казалось парадоксальным, а раз так, было немедленно подвергнуто сомнениям, ведь в химии очень часто первое объяснение оказываетсяс неверным, а причина находится позже в чём-то другом. Кристаллические решётки в этом смысле особенно неприятны, так кая являются результатом очень тонкой балансировки множества слабых межмолекулярных взаимодействий, и вполне может оказаться так, что то, что кажется единичным взаимодействием становится просто суммой других взаимодействий. Но пока что Политцер предложил для поиска таких возможностей анализ карт электростатического потенциала на воображаемой поверхности молекул (используют или ван-дер-ваальсову поверхность, или для большей убедительности, поверхность, определяемую контактом с модельной молекулой растворителя – так называемую поверхность Коннолли – ее легко узнать на картинках, потому что  молекула с такой поверхностью выглядит везде гладкой, а не простым объединением шариков). Такие карты можно получить из результатов квантово-химических расчетов молекуляной структры: некоторые считают её прямо, а для других нужен дополнительный софт). И вот – на таких картах иногда видны области положительного потенциала. Это буквально означает, что если представить себе такую фигуру зримой величины, мысленно увеличив молекулу до размеров, например, яблока, мы бы увидели области положительного заряда на поверхности – в таком макро-виде это можно было бы проверить попробовав напылить сверху порошок, состоящий из отрицательно заряженных частичек – куда прилипли бы, там и область положитеьного потенциала. Такая область была образно называна дыркой (у физиков положительный заряд всегда ассоциируется с дыркой, да и на карте это выглядит так, как будто кто-то прогрыз дырку в молекуле), и даже точнее – сигма-дыркой (сигма – потому что такие фокусы обычно происходят в атомах, связанных сигма-связями – по направлению связи).

Так откуда же у галогена взялась дырка на затылке (буквально так – строго напротив того места, откуда готовилось нападение растёт σ-связь)? Понять это несложно, если представить себе, что положительный заряд в атомах и молекулах всегда имеет один единственный источник – ядра атомов. Ой! Да-да, а откуда же ещё взяться положительному заряду и связанному с ним положительному потенциалу в атоммах и молекулах – они ведь состоят из ядер и электронов, электроны отрицательны даже не будем добавлять “всегда”, чтобы не смахивать на идиотов. В этом месте, правда, есть одна проблема: потенциал это всегда разность потенциалов – мы не имеем дело с абсолютными потенциалами, и тогда с положительным потенциалом будет связан дефицит электронов. В этом месте подумаем ещё о том, что ядро это точка в пространстве и к ядру можно без вопросов применять закон Кулона в самом простом виде – точечный заряд и расстояние до него, поле заряда сферическое, равномерно спадает по изветному уравнению во все стороны одинаково. Но вот с электронами этот фокус пройдёт, только если мы рассматриваем атомы и молекулы издалека, скажем с расстояния 10 радиусов и далее. Но тогда для электронейтрального атома или молекулы (не иона) мы и не увидим заряда нигде – мы увидим вдалеке нечто незаряженное и никаких силовых линий электростатического поля до нас не дойдёт. Но в химии обычно нет большого смысла отъезжать так далеко, ведь нас интересуют взаимодействия на близких расстояниях, лучше всего прямо на расстоянии ван-дер-ваальсового контакта – там действуют межмолекулярные нековалентные взаимодействия, а если дело дойдёт до реакции, то ещё ближе – начинаются ковалентные взаимодействия. Сейчас мы остановились на нековалентных взаимодействиях, поэтому ближе ван-дер-ваальсовых радиусов не пйдём. И карты потенциала нам Политцер велел рисовать как раз для таих расстояний.  Когда мы находимся так близко, электроны для нас больше не являются точечным зарядом в центре – мы видим распределение электронной плотности, и та ее часть, которая ближе к точке контакта даёт нам больше. Вот и представим себе ковалентную связь – в ней по определению, значительная часть эдектронной плотности уходит в область связывания между ядрами. А еслисвязь ещё и полярна, то не просто между, а немного ближе в среднем к более электроотрицательному атому. А поскольку вся плотность в сумме соответствует общей электронейтральности, то в противоположной области мы увидим небольшой, но явный дефицит плотности – как раз там, на затылке. Дефицит воспринимается как положительная разность – а значит и как положительный потенциал. Альтернативой можно было бы представить, что в этом месте через немного утончившуюся электронную оболочку просвечивает ядро – его потенциал на данном расстоянии везде одинаков. Галогены в этом смысле особенно удобны именно потому, что обычно их связи с углеродом поляризованы в сторогу галогена – и мы не видим никаких дырок на затылке. Но если это полигалогензамещенное, то получается особенно с иодом, но и с бромом тоже сстранная история, что связь галогена с углеродом, на котором ещё два-три галогена уже поляризована в другую сторону, слегка, но заметно – из-за того, что атомные электроотрицательности углерода и этих галогенов близки, а замещение на углероду создает эффективную электроотрицательность, уже превосходящую одиночный галоген. Вот и причина образования этой проплешины на затылке, то есть σ-дырки. Приблизительно то же самое будет и с двухатомной молекулой галогена – плотность смещена в середину, с тыльных сторон небольшой дефицит, положительная разность, относительно того, что было в изолированном атоме.

И когда молекула с σ-дыркой встречает молекулу с избыточной плотностью возникает электростатическое притяжение на короткой дистанции ван-дер-ваальсова контакта – это нековалентное связывающее (то есть притягивающее частицы друг к другу) взаимодействие, а если короче – связь. Политцер, сильно позже своих первых работ и уже в новом веке придумал термин галогенная связь, сокращённо XB то есть X-bond, буквой X, мы знаем, обобщённо обозначают галогены. Есть ли смысл подставлять конкретные галогены? Нет, потому что природа связи у них одинакова и никакой специфики нет.

Как только мы узнаём про то что есть такая галогенная связь, немедленно оказываемся в положении мсье Журдена из Мещанина во дворянстве Мольера – тому тоже сказали, что когда он разговаривает, это не что-то там, а проза – и мсье Журден немедленно стал прозаиком. Так и мы, просвещённые XB (верующим просьба не видеть в этом сокращении ничего кроме никак не интересующей их химии), вдруг начинаем морщить лбы, что-то вспоминать, хлопать себя по лбам, что-то вспоминать и озаряться улыбками позднего прозрения. Про иод слышали – он вечно какие-то комплексы образует, и мы никак раньше не могли понять почему. Ну хорошо, с крахмалом (с амилозой) синее окрашивание и там это объясняют образованием спиральных трубок углевода, в которые как гость к хозяину лезет иод (вы так сами делаете в гостях?) и там застревает. Типа, размер похожий. Но это гениальное объяснение не объясняет две вещи: во-первых, с другими полисахаридами и олигосахаридами иод тоже образует комплексы, только с немного другими полосами поглощения, и там нет никаких наглых гостей и робких хозяев. Во-вторых, а зачем вообще иод туда лезет, ведь это как минимум очень энтропийно невыгодно – а значит, если мы принимаем, что всё таки лезет , а это доказано экспериментально, то против энтропии должна работать энергия взаимодействия. А взаимодействия чего? Вопросом структуры комлекса иода с амилозой занимаются десятилетиями (свежий обзор и новое исследование по этой вечной теме: S. Pesek, M. Lehene, A. M. V. Brânzanic, R. Silaghi-Dumitrescu Molecules 2022, 27, 8974), и – вы будете удивлены – это оказалось намного сложнее, чем принято думать, и что точно понятно это то, что простая картинка – молекулы иода, застрявшие в круглой трубе потому что размер подходящий – точно несостоятельна. Точно известно, что для того, чтобы синие комплексы образовались, нужен не только иод, но и иодид. Не все знают, что настойка иода из аптеки, которой обычно и пользуются для качественной реакции на крахмал, это не раствор иода в спирте, а скорее раствор трииодида калия с избытком иода. А в иодометрическом титровании, когда мы капаем раствор крахмала, чтобы зафиксировать точку эквивалентности либо иодид переходит в йод, либо йод в иодид, и рядом с конечной точкой титрования в растворе присутствует и йод, и иодид. И самая правдоподобная гипотеза о том, что же сидит в трубках амилозы состоит в том, что туда такой цепочкой загружаются молекулы йода, склеиваемые иодидами – с помощью галогенных связей. В растворе тоже образуются полииодид-ионы, но в свободном состоянии такие атомно-ионные агрегаты с числом атомов больше трёх нелинейны, и очень слабы – здесь тоже энтропия работает. А в трубке они поневоле держатся в линию, деваться им некуда,  взаимодействия сильнее (вспомним, что галогенная связь работает через сигма-дырки, а они всегда с тыла), и эффект сильнее, а уж материал трубки ещё добавляет эффект среды на положение максимума поглощения полос переноса заряда.

Другие хорошо известные, но непонятные комплексы того же иода – с ароматикой. Это такая тоже классика – на этом Бенеши и Гильдебранд сделали метод спектрофотометрического определния констант устойчивости комплексов, а когда померили, выяснилась одна поразительная деталь – комплекс иода с бензолом (и другой ароматикой) образуется с константой, близкой к единице, то есть с совсем незначительной энергией Гиббса образования, а в спектре поглощения комплекс виден как будто это устойчивое вещество. Вещества нет – энергетика почти нулевая, а полоса поглощения есть! С тех пор это стали объяснять так: это не настоящий комплекс, а что-то типа случайной встречи молекул (encounter complex), но в момент встречи свет возбуждает переход электрона с одной молекулы на другую – комплекс с переносом заряда (charge-transfer complex). В этом месте можно было бы посмеяться, ведь если нет взаимодействия), то встреча происходила бы под всеми возможными углами и направлениями, а для фотоиндуцированного переноса заряда вроде бы желательно иметь встречу с таким взаимным расположением молекул, которое максимизирвоало бы взаимодействие орбиталей, участвующих в переносе электрона с донора на акцептор. Парадокс? Мы теперь знаем ответ – и здесь работает галогенная связь, а значит, взаимодействие есть, комплекс образуется за счет конкретного нековалентного взаимодействия, когда плотность ароматической пи-системы взаимодействует с сигма-дыркой на молекуле йода – вот вам и причина сближения молекул (это слабый комплекс, но с конкретной геометрией, а не случайный), обусловливающая правильную конфигурацию для фотопереноса электрона.

Третья хрестоматийная задачка: все знают комплекс диоксана с бромом – удобный и селективный бромирующий агент. Многие его даже получали – прямо оранжевые кристаллы вываливаются при смешении диоксана и брома. И известна кристаллическая структура этого комплекса, только было непонтяно, что же держит бром и кресла диоксана кислороами к бромам, и так, что молекула брома сохраняет почти нетронутой свою обычную геометрию. Что за взаимодействие такое, с одной стороны достаточно слабое, чтобы геометрия не изменялась (а комплекс парил бромом), с другой – достаточно сильное, чтобы давать упорядоченные кристаллы, а также – активировать бром к электрофильной реакции. Это имено так: диоксан (и другие эфиры) активируют бром и очень неплохо – реакция с ароматикой идёт быстро. Диоксан (и другие эфиры) работают как … кислота Льюиса в электрофильном замещении? Ну нет, это совсем бред, эфиры это основания Льюиса. Опять основания Льюиса активируют галоген, как у Денмарка? Опять нет, там активация была связана с образованием нового переносчика галения. А здесь это именно галогенная связь кислород-бром. А почему она активирует, посмотрим чуть позже.

Остаётся вопрос, а всегда ли мостиковые ионы такие, каими мы их видим в этом ионе Вейнберха-Брауна – симметричными, с достаточно слабой связью галогена с олефиновым, не побоимся этого слова, лигандом. Но это частица симметричная, для неё и так трудно придумать другую структуру. Ола, как мы помним, генерировал и несимметричные мостиковые ионы, но наблюдал их только в растворе с помощью ЯМР, а интерпретация спектров ЯМР без дополнительных данных всегда неоднозначна. Пока мы не привяжем диапазоны хим. сдвигов и констант спин-спинового взаимодействия к структурам, доказанным альтернативными способами, мы можем только гадать, означает ли, например, большой слабопольный сдвиг локализацию заряда, или это просто такая суперпозиция индивидуальных вкладов всех заместителей, включая галоген в мостике. Тем не менее мы помним, что для хлорониевого иона из изобутилена Ола однозначно увидел открытый карбокатион, и там сопоставление как раз получилось, потому что два других галогена дали другой тип структуры и соответствующие изменения в спектрах. Итак, из общих соображений и некоторых данных мы видим, что в зависимости от заместителей можно ожидать как симметричных ионов, так и несимметричных, и даже полностью открытых – это очередной, как мы любим в органике, континуум возможностей, и только в экспериментах можно прояснить, действительно ли свойства и структура могут изменяться постепенно, или есть три конкретных типа, а внутри них вариации уже слабые. Вряд ли эта проблема до конца решена и в третьем десятилетии 21-го века, а моё собственное отношение к этому скорее смещается к варианту трёх типов с небольшими вариациями, чем к непрерывному изменению структуры в больших рядах.