Select Page

Методы и задачи в химии карбоновых кислот и производных

Химия карбоновых кислот и их производных очень близко примыкает к химии альдегидов и кетонов. Карбоновые кислоты и их производные – разновидность карбонильных соединений, и им присущи почти все типичные реакции карбонильных соединений: присоединение нуклеофилов к карбонильной группе, реакции енолизуемых карбонильных соединений, реакции α,β-непредельных карбонильных соединений. У каждого из этих типов есть своя специфика:

  • нуклеофильное присоединение к карбонильной группе идет, как правило. как нуклеофильное замещение на карбонильном углероде – так превращаются друг в друга производные карбоновых кислот;
  • в химии енолизуемых соединений представлены в основном превращения енолятов, и практически отсутствуют реакции енолов, енаминов (прямого аналога енаминов в химии карбоновых кислот нет), эфиров енолов (также нет прямого аналога, есть более сложный, но нам он не нужен);
  • α,β-непредельные кислоты и их производные в основном вступают в реакции 1,4-присоединения.

Как и в случае карбонильных соединений – альдегидов и кетонов – в химии карбоновых кислот множество реакций образования C-C связей. Кроме прямых аналогов реакций альдегидов и кетонов, здесь еще и реакции введения карбоксильной группы.

Последнее обновление:

27.05.2021 – добавил обсуждение распространённой ошибки – сложноэфирной конденсации с малоновым эфиром и подобными СН-кислотами

31.12.2020 – добавил раздел про реакции производных кислот с металлоорганикой

26.02.2020 – сложные эфиры из хлорангидридов и ангидридов

12.02.2020 – небольшой update декарбоксилирования

28.01.2020 – нитрилы из амидов

15.01.2020 – сложные эфиры из нитрилов

Новые C-C связи

Введение карбоксильной группы

Как добавить карбоксильную группу в молекулу. Карбоксил – это один атом углерода, и его можно добавить в молекулу двумя основными способами – с помощью электрофильного диоксида углерода, и нуклеофильного цианида (с последующим гидролизом). В современной химии очень популярен третий источник – оксид углерода CO. Это особая и очень интересная молекула, но для ее активации почти всегда требуются комплексы переходных металлов. Мы не будем применять этой химии, а кому интересно, посмотрите, например, на моём сайте про переходные металлы. Есть ещё один способ использовать CO – реакция с карбокатионами (реакция Коха), но это очень специфическая химия, которую мы тоже не будем использовать.

Диоксид углерода – карбонильное соединение, следовательно, это электрофил по атому углерода. Но это – очень слабый электрофил, который реагирует только с очень сильными нуклеофилами, неделокализованными карбанионами в виде литий- и магнийорганических соединений. Диоксид углерода не реагирует со стабилизированными карбанионами, например, енолятами и т.п. Точнее, реагирует, но обратимо, и эти равновесия обычно сдвинуты в сторону исходных карбанионов, чем мы и пользуемся, когда легко декарбоксилируем такие кислоты, которым соответствют стабилизированные карбанионы. Пустить эту реакцию в обратном направлении – в сторону кислот – мы не сможем. Современная химия как-то научилась это делать, но нам это не нужно.

Реакция диоксида углерода с литий или магнийорганическими соединениями идет при добавлении твердой углекислоты (сухого льда) в раствор этих реагентов, при этом получаются соли карбоновых кислот. Просто булькать углекислоту из старого доброго аппарата Киппа или баллона не годится – газообразная углекислота слабо растворяется в органике и реакция пойдёт очень медленно, а это создаст условия для всяких побочных реакций, например, если брать литийорганику, то образующаяся соль карбоновой кислоты прореагирует с избытком литийорганики, образуя кетон. А избытка избежать не получится, так как в условиях медленной реакции при пробулькивании углекислоты в раствор, литийорганика неизбежно будет в избытке. Когда реакция с углекислотой завершается (сухой лёд полностью прореагировал или испарился), реакционную смесь доводят до комнатной температуры и подкисляют. А если брать гриньяры, то при неаккуратной работе и если углекислота протос пробулькивается, получите в основном третичный спирт, а не кислоту. В такой реакции углекислота все время будет в недостатке из-за плохой растворимости в растворителе для гриньяра (эфире или ТГФ), и избыток гриньяра присоединяется к первому продукту, соли кислоты, а такой аддукт, в отличие от литиевого, неустойчив и разлагается прямо в смеси с образованием кетона, который тут же присоединяет третий моль гриньяра. Подробнее это обсудим на вкладке про кетоны из кислот. 

В этой реакции возможно участие любых R – алифатических, ароматических, непредельных, так как литий и магнийорганические соединения могут быть получены при атоме углерода любой гибридизации,  Но – в R не должно быть никаких реакционноспособных групп, реагирующих с литий или магнийорганикой. Мы это обсуждали уже не раз – не забывайте! Некоторые такие группы мы умеем защищать, например, карбонильную или гидроксильную, тогда пожалуйста. Некоторые, и прежде всего это карбоксил и производные карбоновых кислот, не умеем, и их не должно быть в литий или магнийорганическом соединении. Отнеситесь к этому серьёзно потому что в учебниках (в Курце-Бутине точно) и в других местах вы встречали разговоры о том, что всё-таки можно сделать литий и магнийорганические соединения со всяким функциональными группами, даже с нитро, и тогда у вас может сложиться впечатление, что больше запретов нет, и всё позволено. Ничего подобного – проблема в том, что действительно есть методы, позволяющие генерировать такие литий и магнийорганические соединения, но условия, в которых это делают, исключают большинство полезных реакций этих соединений, в том числе и реакцию с диоксидом углерода. Когла-нибудь у меня дойдут руки и я напишу подробнее, что это за странная химия, и зачем ее можно использовать. Если коротко – нам точно незачем.

Цианид-ион, в отличие от диоксида углерода, нуклеофил. В реакциях с механизмом SN2 образуются нитрилы. Не обращайте внимания на то, что часто пишут в учебниках и тому подобной литературе про амбидентный характер этого нуклеофила, и образование изоцианидов вместо цианидов в некоторых реакциях. Препаративного значения это не имеет. Если вы аккуратно проследите за тем, чтобы субстрат (галогенпроизводное, тозилат) годился для SN2, так как мы это делали уже сто раз, то реакция приведет к нитрилу, а не изонитрилу. Получающиеся нитрилы гидролизуют, как правило в присутствии кислот, в карбоновые кислоты. Если когда-нибудь придётся делать это реально, узнаете, что это не очень просто и часто требует очень жёстких условий. Но на бумаге это не так важно, и мы просто показываем формальные условия кислотного или щелочного гидролиза, приличия ради обозначая нагревание. И не забывайте про то, что цианид-ион – не очень сильный нуклеофил, и для реакции требуются способы повышения нуклеофильности: спецрастворители типа ДМСО, или межфазный катализ. Перечитайте страничку про SN2, если забыли.

Цианид-ион также присоединяют к альдегидам и самым реакционноспособным кетонам (метилкетонам и циклоалканонам). Подробнее об этом в теме про Альдегиды и кетоны. Образующиеся циангидрины гидролизуются в гидроксикислоты, как ни странно, гораздо легче, чем просто нитрилы без гидроксильной группы. Гидролиз почти всегда делают в кислой среде. Не бойтесь, что при этом отвалится вода и получится непредельная кислота – как ни странно, α-гидроксикислоты очень устойчивы к дегидратации, да и вообще к элимиированию, и не стоит их путать с β-гидроксикислотами, которые действительно дегидратируются очень легко.

Циангидрины гидролизуются чрезвычайно дегко, настолько легко, что при желании получить не циангидрин, а именно α-гидроксикислоту циангидрины часто даже не выделяют, а прямо после реакции образования циангидрина добавляют разбавленную солянку и некоторое время греют. В старой химии 19 века очень долго поэтому не могли открыть собственно циангидринный синтез, а считали, что реакция альдегидов и кетонов с синильной кислотой даёт именно оксикислоты. Довольно странно, что объяснения лёгкому гидролизу циангидринов найти непросто – такое впечатление, что это никому не пришло в голову. Но мне пару раз пришлось гидролизовать обычные нитрилы и я на своём опыте понял, насколько это тяжело идёт. Циангидрины действительно гидролизуются невероятно легко, как будто этому кто-то помогает. Я думаю, что так оно и есть, и что здесь мы имеем дело с так называемым содействием – гидроксильная группа внутримолекулярно нуклеофильно присоединяется к нитрильной с образованием моментально гидролизующейся иминной формы лактона, а промежуточный сильно напряжённый трёхчленный лактон очень легко гидролизуется. Я не настаиваю именно на этой схеме, это моя гипотеза, но в ней нет ничего необычного, так как случаи содействия через трёхчленный интермедиат в изобилии известны в химии нуклеофильного замещения. Но и оставлять без внимания и приличного объяснения необычную лёгкость гидролиза нитрилов тоже как-то нехорошо.   

Реакции производных карбоновых кислот с металлоорганикой

Реакции производных карбоновых кислот (солей, амидов, хлорангидридов, эфиров, нитрилов)  с активной металлоорганикой (литий, магний, медь, цинк, кадмий) дает множество удобных и популярных методов синтеза кетонов, альдегидов, третичых спиртов. Разобраться в них непросто, но можно, и очень важно их не путать, потому что простая замена “от фонаря” одного производного на другое, и одного металла на другой здесь совершенно не работает, и нужно именно знать правильные и хорошо работающие комбинации. Здесь только про реакции с образованием связей C-C, альдегиды еще получают из многих производных карбоновых кислот восстановлением, об этом отдельно и как-нибудь потом. 

Нитрильная группа намного менее реакционноспособна, чем карбонильная, поэтому она реагирует только с самыми активными из металлоорганики – с магний и литийорганикой. Присоединяется ровно один моль, образуется соль имина, которая хоть и имеет двойную связь C=N, но из-за того, что это фактически анион, реакционная способность практически отсутствует. Это удобно, потому что не нужно бояться присоединения второго моля. И ещё – в этой реакции нет тетраэдрического интермедиата, реакция заканчивается на sp2-гибридном углероде, а это очень хорошо, потому что у такого состояния гораздо меньше проблем со стерикой. Поэтому этот метод дает возможность получать очень рогатые и стерически нагруженные кетоны, не без проблем, но возможность есть. Об этом в самом низу.

Соль иминия после реакции гидролизуется в имин, а он тоже очень быстро – в кетон. Ничего особенного, кроме промывания смеси разбавленной кислотой не нужно, бывший азот уходит в аммоний. Бывают интересные исключения, когда имины устойчивы, и об этом тоже ниже.

Чаще всего в реакции используют реактивы Гриньяра. Это очень старая реакция, впервые ее сделали в 1901 году, и по первому исследованию иногда называют методом Блэза. Реакция присоединения идёт туго, и требуется кипячение реакционной смеси, иногда многочасовое. Для ускорения лучше использовать не эфир, а ТГФ, просто потому что температура кипения выше, а 65º и 37º – очень большая разница. К тому же в растворе ТГФ гриньяры активнее. Если в реакции используют всё же эфир, а гриньяры как-то принято делать в эфире, то приходится оставлять реакцию надолго, бывает что даже на неделю, чтобы она дошла до приличного выхода. Так делают самые разнообразные кетоны с двумя разными алкилами, алкилом и арилом, двумя арилами, и эта реакция весьма популярна в синтезе, можно найти сотни примеров ее применения в реальном синтезе, тем более что применяют ее уже больше ста лет. Любимой реакцией синтетиков её не назвать, хотя бы потому что идет она туго, часто долго, требует нагревания, все это время в смеси болтается свободный гриньяр, то есть нехилое основание и нуклеофил, и если молекула сложна, то она не обрадуется. Но для несложных диалкил, арилалкил, диарилкетонов реакция очень хороша, надёжна, к тому же иногда позволяет получить кроме кетонов ещё и кетимины. 

Если кетон имеет арил и вторичный или третичный алкил, можно легко остановится на имине (кетимине) разлагая смесь после реакции без воды, например, просто газообразным HCl, кетимин при этом получается в виде соли. Такие кетимины гидролизуются с большим трудом многочасовым кипячением с разбавленной кислотой. Почему – обсуждаем ниже. Это хороший метод получения кетиминов, особенно затрудненных, ведь прямо взаимодействием кетона и аммиака их получить невозможно.

Иногда получается сделать довольно хитрые вещи. Например, использовать нитрильную группу в цианоуксусном эфире, причем понятно, что в этом слкчае должен мешать очень кислый водород, да и сложноэфирная группа кажется намного более активным реакционным центром для реакции с гриньяром. Но взяли два моля гриньяра (первым сделали это Вильштеттер и Кларк в 1913, потом синтез немного усовершенстввали – J Am Chem Soc, 1945, 67, 2197), первый съел кислый водород и превратил исходное в енолят, заодно выведя из игры сложноэфирную группу. Эта реакция вдобавок еще и наглядно показывает, что когда есть выбор в делокализации карбаниона, нитрильная группа проигрывает карбонильной. Второй моль пошел куда надо, и после гидролиза получили, что хотели. 

Литийорганику в этой реакции тоже можно использовать. Хоть эта реакция и похожа на реакцию с гриньяром, ее очень долго совсем не касались, вполне довольны были гриньярами, и только случайно применили наконец в синтезе с литийорганикой, полученной прямым литированием метилпиридина. С тех пор ее стали применять время от времени, причем ни разу никто ее систематически не исследовал.

Литийорганика реагирует в гораздо более мягких условиях, обычно при охлаждении, и весьма быстро. Преимущество ее, например, в том, что если нитрил сопряжён с двойной связью, то сть представляет собой акцептор Михаэля, мы можем опасаться присоединения по Михаэлю, и, как и в химии непредельных кетонов, литийрганика регирует чище по 1,2-пути. Вот это иногда и выбирают, как, например, в синтезе β-ионона из соответствующего нитрила выбрали действие метиллития, а не метилмагнийгалогенида.

Еще одно преимущество литийорганики – гораздо меньшая чувствительность к суровой стерике. Поэтому именно с литийорганикой можно получить очень рогатые кетоны, магнийорганика в таких реакциях просто не работает. Вот один такой пример – получали кетоны, у которых с оной стороны третичный алкил, с другой что-то типа неопентила, даже еще более кудрявое. Реакция пошла только с трет-алкиллитием, потребовала даже легкого нагревания, как вот в этом примере: 

Обратите внимание еще на один занятный, но понятный факт – в этих случаях имины оказываются устойчивы и просто так не гидролизуются. В обычных карбонильных соединениях вы никогда не выделите имины – они гидролизуются очень быстро просто водой, поэтому когда мы разлагаем реакционную смесь после присоединения металлоорганики, сразу получаем кетон. Но и гидролиз иминов – типичная реакция нуклеофильного замещения, идущая через тетраэдрический интермедиат. И если обе группы очень рогаты, этот интермедиат очень невыгоден, и реакция не идёт, или требует жёстких условий, как в этом случае многочасового нагревания с очень приличной по концентрации серной кислотой. Трудно придумать более яркой иллюстрации  к зависимости реакций на карбонильной группе от стерики – такое неустойчивое соединение как имин неожиданно сстановится устойчивым. Напомню, что в тетраэдрическом интермедиате угол уменьшается от 120º до 109º, и очень большие и рогатые группы упираются друг в друга, не побоюсь этого слова, рогами. Это приводит к очень простому следствию – сильному увеличению энергии переходного состояния для этой стадии, а это то же самое, что очень маленькая скорость реакции.   

Тем не менее, литийорганика в синтезе кетонов из нитрилов намного менее популярна, чем магнийорганика, в первую очередь, из-за опасения побочных реакций, например, за счет литирования вместо присоединения. Мой совет – используйте магнийорганику с нитрилами, потому что оценить опасности побочных реакций литирования очень непросто.

Хлорангидриды

Главное

Хлорангидриды очень реакционноспособны и реагируют почти с любой металлоорганикой. Многие из таких реакций дают кетоны. Есть довольно много примеров, когда даже литийорганика и гриньяры реагируют с хлорангидридами с образованием кетонов, если это делать строго моль на моль и держать температуру в хороших минусах, не выше -78º. Но это очень капризная реакция, и обычно трудно избежать присоединения двух молекул и образования третичных спиртов вместо желаемого кетона. Поэтому мы это применять не будем, это не общий метод, а некоторый частный фокус, для которого обязательно нужна методика. То же самое можно сказать про цинкорганику, она тоже может дать и кетон, и третичный спирт.

Общих методов синтеза кетонов из хлорангидридов два: 1)  с кадмийорганикой, 2) с купратами.

Реакция с кадмийорганикой проще, кадмийорганику получают прямо перед реакцией из соответствующего гриньяра, потом добавляют хлорангидрид и довольно долго греют, потом выделяют продукты обычными способами. Кадмийорганика токсична, но она не такая стабильная как ртутьорганика, и полностью разлагается при обычном разложении реакционной смеси водной кислотой, поэтому шанс отравиться невелик.

Метод с купратами более сложен в выполнении, все должно быть идеально сухим, посуда высокого качества, пригодная для работы при низкой температуре, руки экспериментатора тоже нужны соответствующие. Купрат тоже получают непосредственно перед реакцией, сама реакция очень быстра, но требует тщательного соблюдения низкой температуры. Смесь разлагают метанолом, после этого выделяют продукт обычными способами.

Ограничения реакций похожи. С одной стороны у нас или гриньяр или литийорганика, и там все должно соответствовать этим высоким званиям, мы много раз это обсуждали. С другой не должно быть кислых водородов или альдегида (альдегид должен быть защищён), а большинство других заместителей и групп годятся и не требуют защиты. Серьёзная разница в методах связана с экономичностью – в реакции кадмийорганики участвуют все взятые группы R из исходного гриньяра. В реакции купрата – только половина групп R из литийорганики, а в реальности и того меньше, потому что часто требуется до трёх молей купрата на моль ацилхлорида, то есть до пяти групп R идут под хвост разным животным. По этой причине купратный метод применяют чаще всего тогда, когда R из RLi – что-то очень простое, метил, фенил и тому подобное, желательно прямо “из банки”. Применяйте любую реакцию. Желающим узнать подробности можно почитать дальше. ¶

 Подробности

Реакция хлорангидридов с металлоорганикой часто дает кетоны. Интересно, что это, видимо, вообще самая первая реакция в этой химии. Ее обнаружил австрийско-польский, а может быть даже и украинский, поскольку работал он в Львове, химик Август Фройнд в 1861 году (опять этот год!) и описал в статье с забавным названием О природе кетонов и с еще более забавным введением: “Многие считают, что кетоны это эфиры альдегидов”. В те времена только-только стали задумываться о структуре, а по химии шли с помощью элементного анализа и реакций, пытаясь понять закономерности превращения, и выделить с соединениях сохраняющиеся фрагменты, радикалы. Радикалы кислот уже нашли и дали им современные названия: ацетил, пропионил, бензоил и т.п. Известные альдегиды называли как производные ацилов – уксусный альдегид был ацетилводород, бензойный – бензоилводород. Из альдегидов замещением водорода хлором получали то, что мы называем хлорангидридами – хлорацетил, хлорбензоил. А эфирами скопом называли продукты замещения водорода на углеводородные радикалы – метил, этил, и т.п. Логика железная – если мы заместим водород в альдегиде на алкил, получим “эфир альдегида” а это, по другой схеме есть кетон (кетонами, цетонами или ацетонами тогда называли продукты сухой перегонки солей карбоновых кислот). Старинная химия часто удивляет – оцените то, что едва начав заниматься органикой мощные умы того времени почти додумались до того, что только через сто лет назовут умполунгом, в частном смысле превращения альдегида в кетон. В очаровательно-наивных терминах того времени мы видим зародыши важнейших стратегий органического синтеза, как мы это понимаем сейчас.

Фройнд реализовал эту идею. Альдегид превратили в хлорангидрид, а это он уже ввел в реакцию с первой известной металлоорганикой, алкилцинками, полученными незадолго до этого сэром Эдвардом Франкландом. И все получилось. Из ацетальдегида (ацетилводорода) через хлористый ацетил (хлорацетил) действием диметилцинка получился ацетилметил, то есть по-нашему просто ацетон. Из бензоилводорода через хлорбензоил действием диэтилцинка получился бензоилэтил, то есть по-нашему фенилэтилкетон или пропиофенон. Таким образом Фройнд не только открыл важнейшую реакцию, но и получил важнейшее доказательство того, как устроены кетоны, доказав их родство с альдегидами.

Реакцию цинкорганики с хлорангидридами после этого использовали много именно для получения кетонов. Но реакция эта была не очень хороша, потому что реакционная способность цинкорганики немного избыточна, и кроме кетонов в такой реакции часто получаются и третичные спирты, селективность невелика, выходы кетонов не превосходят 40-50%. В 19 веке от таких вещах почти не думали – главное было в принципе получить новые соединения и открыть новые реакции. В 20-м стали думать. И искать более селективные методы.

Важный шаг сделал сам Генри Джилман, который в первой половине 20 века как бульдозер пропахал (я знаю, что бульдозеры не пашут, но не потому что не могут, а потому что не хотят, – если бы захотели, отлично бы справились) металлоорганику первых двух групп и наоткрывал столько всего, что это кажется невероятным. Он посмотрел на 2-ю группу, понял, что цинк это перебор активности. Ртуть, наоборот, недобор, ртутьорганика очень ленива, в этой химии реагирует только с таким высокореакционноспособным соединением как кетен, а с хлорангидридами не реагирует без дополнительной активации, и это неудобно. А вот посредине оказалось ровно то, что надо – кадмий. Кадмийорганика, как показал Джилман (Gilman, H., Nelson, J. F. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1936, 55, 518), реагирует только с хлорангидридами, и не реагирует с альдегидами и кетонами, кроме самых-самых активных. При этом ее даже не нужно получать специально, можно прямо in situ к гриньяру добавить безводный хлорид кадмия, очень простую и доступную соль. Стехиометрию используют такую, что расчитывают на образование R2Cd и далее берут моль ацилхлорида на каждую группу R, то есть ничего не теряют, и это отлично и очень приветствуется.

Группа R, которая пересаживается через кадмий может быть почти любой, алкилом и арилом, но не очень хорошо получается, если это третичный алкил. Реакция идёт, но такие кадмиевые производные неусточивы, и успечают сильно разложиться, так что выходы невелики.

Реакция кадмийорганики  с ацилхлоридом не очень быстра, и ее ведут при нагревании и довольно долго. Поскольку в эфире, в котором делают гриньяр, сильно не нагреешь (температура кипения самого низкокипящего компонента ограничивает температуру кипения смесей),  иногда идут на замену растворителя после образования кадмийорганики – эфир аккуратненько упаривают и заливают бензол или толуол. Тогда можно нагреть сильнее.

Ограничения на группу R такие же как в гриньярах, то есть жестокие. А вот в ацилхлориде можно многое, практически всё, что совместимо с самим хлорангидридом. Это значит, что там не должно быть карбоксила, гидроксила, тиола, амина со свободными атомами водорода на азоте. Например, там может быть сложноэфирная группа и это позволяет в дикарбоновых кислотах задействовать только одну карбоксильную группу. Напомню, что моноэфиры получаются действием спирта на циклические ангидриды. Например

В целом, ракция хлорангидридов с кадмийорганикой очень хорошо справляется с задачей синтеза разнообразных кетонов. Эта реакция была очень популярна и в прошлом веке считалась одним из наилучших методов синтеза кетонов. В реальных синтезах ее использовали очень часто. Но в 21 веке популярность этого метода резко пошла вниз. Это во многом связано с тем, что в наше время реакции со стехиометрическими количествами солей металлов, тем более таких нехороших как кадмий (это токсичный металл, уступающий в этом смысле ртути, но намного более вредный, чем цинк). Сейчас это очень немодно. Сейчас мы ищем каталитические методы, и для этого пошли в дело многочисленные переходные металлы. Там очень много реакций, которые позволяют делать кетоны по принципу соединения органической группы с ацилом. Но все эти современные методы фактически восходят к довольно старой химии, у истоков которой стоит тот же великий Генри Джилман – химии медьорганичесикх соединений, в частности, хорошо нам уже знакомых купратов.

Джилман долго ходил вокруг медьорганических соединений, а это очень капризные вещества, с которыми очень трудно работать. Медь – полноценный переходный металл, а химия переходных металлов намного сложнее, чем химия производных непереходных металлов. С виду это все похоже – есть метиллитий, есть и метилмедь; есть фениллитий, есть и фенилмедь и так далее. Особенно сбивало с толку то, что у ацетиленов есть и щелочные производные, и медные с серебряными, и всё это известно с 19 века.  Довольно долго так и считали, но это ни к чему не приводило, реакции не получались. Я бы назвал это проклятьем короткопериодной формы Таблицы Менделеева, той, классической, сделанной по атомным массам, нам особенно дорогой, потому что у нас она как была, так и остается основной. В этой таблице медь в первой группе, и не сразу вспомнишь, что в побочной подгруппе, но это не кажется таким уж важным. Но медь – d-элемент, и в длиннопериодной таблице уезжает очень далеко от щелочных металлов. Cu(I), а это самое распространённое окислительное состояние в металлоорганических соединениях меди, имеет d-оболочку в конфигурации d10, а это то же самое, что конфигурация Ni(0), одного из самых популярных металлов в химии кросс-сочетания и прочих знаменитых методов гомогенного катализа в органическом синтезе. И реакции соединений меди идут не так, как реакции соединений щелочных металлов, магния, цинка, кадмия, ртути и т.п.; эти реакции включают превращения во внутренней координационной сфере, сопровождающиеся изменением степени окисления. Сейчас мы всё это разбирать не будем, просто констатируем, что Джилман ломанулся, чисто интуитивно, в совсем новую химию. Совершенно выдающимся достижением Джилмана было открытие купратов – анионных комплексов меди, которые оказались гораздо удобнее простых соединений меди типа алкилмеди и фенилмеди. Купраты намного стабильнее и, самое главное, они растворимы, а это совершенно необходимо для того, чтобы реакции шли предсказуемо и удобно. Мы уже десятки раз говорили о том, что реакции в органической химии почти всегда идут в растворах, в жидкой фазе, где реагенты встречаются и реагируют.

То, что медьорганика реагирует с хлорангидридами с образованием кетонов, Джилман обнаружил задолго до открытия купратов, когда пытался найти удобный метод получения алкилмедей. Реагирует – получается кетон (Gilman, H., Woods, L. A. J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 435). Но работать неудобно. В военные годы дальше пройти не получилось, ещё и потому что Джилман, как и многие другие крупные британские и американские химики, были заняты в работах на вооружения, в том числе в Манхэттенском проекте. Джилман от перенапряжения в эти годы почти потерял зрение, и дальше работал вслепую, предлагая идеи и выслушивая описание экспериментов от сотрудников. И вот так и пришел к открытию того, что второй эквивалент литийорганики, добавленной к CuI при низкой температуре дает чистый прозрачный раствор, который и можно использовать в реакциях и получать воспроизводимые результаты (Gilman, H.; Jones, R.G.; Woods, L.A. J. Org. Chem. 1952, 17, 1630). Первым применением купрата было сопряжённое присоединение к енону, и это надолго осталось главной фишкой этих соединений. Только через полтора десятилетия за купраты взялись основательно, в основном этим занималась, вместе и порознь, славная четвёрка Элайя Кори, Гэри Познер, Джордж Уайтсайдс и Херберт Хаус. Особенно преуспел самый молодой из четвёрки, Гэри Познер, родившийся в тот самый год, когда Джилман первый раз сделал реакцию медьорганики с хлорангидридом. Фамилия этого ученого тоже говорит о том, что не он сам, но его предки смотались из Российской империи, видимо, тоже в конце 19 века, возможно не из основной ее части, но из Царства Польского, той части Польши, которая входила в состав империи. Мы, таким образом, поделили Познеров с Америкой – Америке достался отличный ученый, а нам лукавый спецпропагандист. И так всегда и везде.

Познер взял купраты Джилмана и сделал из этого настоящий метод синтеза (Posner, G. H., et al J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 5106). Купраты отлично реагируют с хлорангидридами, образуя кетоны, при низкой температуре, обычно -78ºС (это температура самой популярной охлаждающей смеси сухой лёд-ацетон). Фокус здесь в том, что мы часто говорим про купраты, что они не реагируют с тем, с чем регирует литий и магнийорганика, поэтому, типа, мы их и ценим. Но это миф. Купраты реагируют с альдегидами, кетонами, сложными эфирами и даже нитрилами точно так же как и более активная металлоорганика. Особенно легко с альдегидами. Со всем остальным труднее, и изучив конкуренцию, Познер подобрал условия так, чтобы реакция с хлорангидридом шла быстре, чем с другими группами, которые могут присутствовать. Второй фокус в том, что для успеха реакции нужен избыток купрата. И тогда смесь нужно разлагать, добавляя метанол, не нагревая до комнатной, потому что тогда образующийся кетон прореагирует с еще остающимся купратом. Не водой разлагать или водным раствором хлорида амония, как мы обычно делаем с реакционными смесями с гриньярами, потому что реакция идёт при хороших минусах, и вода немедленно замерзнет, а купрат останется недоразложившимся и успеет всё испортить. Метод поэтому требует нехилой сноровки и аккуратности, и хорошей посуды, но без этих качеств и ресурсов к купратам вообще лучше не подходить. Итак, мы сначала делаем купрат реакцией литийорганики с CuI (напоминаю лишний раз, что только эту соль меди(1+) используют для приготовления обычных купратов, а другие мы не используем, а другие соли меди реагируют по-другому и нам эти проблемы не нужны!) при небольшом минусе, от нуля до -40º, затем охлаждают до -78º и добавляют хлорангидрид, и через максимум полчаса, не поднимая температуру, глушат реакцию метанолом.

Реакция очень мягкая и селективная. В молекуле могут быть и другие группы. Единственно, что она не пощадит, это альдегид, эту группу придется защищать. Кислых водородов тоже не должно быть. Кетоны, сложные эфиры, амиды (третичные), нитрилы – пожалуйста. Вот несколько примеров из первой статьи Познера, синим выделено то, что пришло из хлорангидрида, красным – из купрата (у Познера это были метил и бутил, но здесь может быть много других групп, совместимых с купратом)

Хлорангидрид оказывается активнее и просто галогена в нуклеофильном замещении, а такая реакция у купрата тоже есть, но она требует других условий. Поэтому можно получать кетон, если в молекуле есть и вполне живой галоген, даже иод, но нужно очень тщательно соблюдать температурный режим, иначе он тоже заместится. Например:Реакция получилась хорошей и её часто применяли в органическом синтезе. Большим её недостатком являются скорее не довольно хлопотные условия, а необходимость избытка купрата, а в купрате и без избытка две группы R, из которых только одна идёт в дело. Поэтому её никогда н применяют, когда группа из купрата сложна и дорога – всю сложность по возможности пытаются запихать в хлорангидрид. В совсем современном синтезе методов синтеза кетонов стало так много, что реакция Джилмана-Познера (ее так не называют, но фактически это так и есть) немного вышла из повседневного употребления.

Механизмы реакций медьорганических соединений до сих пор известны только приблизительно, но точно можно сказать, что это не обычные механизмы органической химии, а механизмы химии координационных соединений, то есть здесь медь главная, а не углерод. Углеродные группы – всего-навсего лиганды на меди, они входят и выходят, образуя продукт. Вот что-то типа такого:

В этом механизме анион купрата действует как настоящий нуклеофил, замещая хлорид в ацилхлориде. Но при этом происходит не только образование нового комплекса меди с ацильной группой (σ-ацильного комплекса), но и окисление меди до Cu(3+) просто потому что углерод, с которым связана медь, более электроотрицателен, чем медь. Такой комплекс меди(3+) неустойчив и немедленно сбрасывает два лиганда, образующие связь друг с другом – а это продукт, кетон, а медь при этом восстанавливается обратно в Cu(1+), отчего эта стадия называется восстановительным элиминированием. Медь остается в виде простой медьорганики и больше ни в чем не участвует. Глубже мы в это не полезем, оставим, кому интересно, до курса переходных металлов в органической химии.

Главное

Проще всего взять не производное карбоновой кислоты, а саму карбоновую кислоту. Так как любая активная металлоорганика – сильное или очень сильное основание, первым делом кислота даст соль. В соли, как нам хорошо известно, электрофильность карбонила снижена сильнее всего, да там, строго говоря, и карбонила-то нет, карбоксилат – это мезомерно делокализованная отдельная структура, в которой два кислорода неразличимы. Но углерод в ней сохраняет электрофильность и может быть мишенью нуклеофильной атаки, только нуклеофил требуется очень сильный. Из известных нам активных металлоорганических соединений, с карбоксилатами реагирует литийорганика и гриньяры, и то, и особенно другое реагирует медленно, реакция занимает часы и даже иногда несколько суток при комнатной температуре, иногда ее проводят даже при нагревании, но это чревато побочными реакциями и не приветствуется как общий метод. При этом литийорганика даёт кетоны, а магнийорганика – третичные спирты. Поэтому для синтеза кетонов годится только литийорганика, а магнийорганику в этой реакции вообще не применяют, так как для получения третичных спиртов лучше взять сложный эфир, который реагирует быстрее и дает более высокие выходы.

Образование кетонов объясняют просто – один эквивалент литийорганики даёт тетраэдрический аддукт, дианион, с двумя литиевыми катионами, и этот аддукт совершенно стабилен в условиях реакции, так как элиминировать он может только O2-, а даже разговоры об этом в нормальной химии считаются верхом непристойности, грязными мыслями, выдающими в человеке сторонника экстремистских идей. Если услышите такие речи, немедленно сообщайте куда следует. А куда следует? Жрецам культа Правильной Органической Химии, сокращённо ПОХ, и пусть будет стыдно тому, кто плохо об этом подумает.

Этот аддукт смирно ждёт экспериментатора с кувшином холодной воды, а ещё лучше, с пригоршней льда, и немедленно водой гидролизуется, образуя неустойчивый гидрат кетона, немедленно дающий кетон. Это происходит с такой большой скоростью, что с этим связана самая неприятная побочная реакция в этом синтезе, образование третичного спирта, о чём подробнее можно почитать ниже.

Ещё раз вернусь к невозможности элиминирования O2- из тетраэдрического интермедиата. Это довольно скользкое место во всей этой системе доводов. Иногда в учебниках, книжках, статьях пишут элиминирование Li2O в таких случаях, что вроде бы правильно, ведь там два катиона лития в противоионах. Но это ещё хуже, чем просто записать -O2- и подразумевать противоионы (подразумевать будет любой вменяемый химик, который знает, что ионы сами по себе не плавают). Писать молекулу Li2O в качестве продукта элиминирования плохо, потому что это ионное соединение, которое ни в растворах, ни в твёрдом виде не существует в виде такой молекулы. Эта молекула – абстракция, которая может реализоваться только в вакууме, до которого нам дела уж совсем нет. Когда ионы, любые ионы, не только этот, но и куда более банальные гидроксид, алкоксид, хлорид и.т.п. уходят в органических реакциях, они сопровождаются взаимодействием с противоионами (ионным, координационным), что способствует уходу. Об этом надо помнить, это надо обсуждать, про это не надо забывать, но это нельзя изобразить как уход целенькой молекулы ионного соединения. Можно изобразить ионную пару или ионный агрегат любым понятным способом. Но раз в этой реакции ничего не уходит, то и париться нет смысла.

Как делают реакцию? Самый простой способ – к раствору карбоновой кислоты в эфире или ТГФ (или любом другом растворителе, совместимом с литийорганикой) добавляют, желательно при охлаждении два эквивалента RLi, обычно с маленьким избытком 10-25%. Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре или нагревании до температуры кипения растворителя. Время реакции – 5-10 часов (да, это медленная реакция) или столько, сколько указано в конкретной методике, бывает что и несколько дней. После добавляют лед (выливают на лед) и водный раствор какой-нибудь кислой соли, хлорида аммония или дигидрофосфата натрия, ну и дальше выделяют продукт обычным способом. На бумаге можно записать с указанием аддукта до разложения.

Хотя реакцию часто делают добавляя два эквивалента RLi к раствору карбоновой кислоты в эфире или ТГФ, иногда при таком способе получается довольно много побочного продукта, третичного спирта. Почему это происходит можно узнать в подробностях – бонус: это совершенно невероятная история, вы будете поражены и нескоро придёте в себя, гарантирую, поэтому ни в коем случае не читайте это на ночь или перед экзаменом! К тому же, если R не самое простое производное, не метил, бутил или фенил, этот способ расточителен. Тогда соль делают сначала, при сильном охлаждении добавляют один эквивалент простой литийорганики (метиллития, бутиллития) или гидрида лития, а затем добавляют основной эквивалент RLi и отпускают температуру нагреваться до комнатной, и потом крутят или при комнатной или даже при нагревании много часов, желательно контролируя моментт, когда RLi израсходуется полностью. Иногда это просто видно, например, фенильные RLi имеют хорошо заметный желто-коричневый цвет. В других случаях можно делать качественные реакции на литийорганику (об этом в другом месте). Если этого под ругой нет, можно разложить непрореагировавший RLi каким-нибудь простым маленьким альдегидом или кетоном. Что бывает, если RLi неполностью разложился тоже можно почитать в подробностях.

Какие кетоны можно получить этим способом? Далеко не любые. Это удобный, но далеко не универсальный метод. Ограничения на литийорганику мы знаем, они жестоки и бескомпромиссны, но и на карбоновую кислоту ограничесния серьёзные – там нежелательны групы, которые могут реагировать с литийорганикой – кислые водороды, способные к элиминированию галогены, карбонилы во всех разновидностях, другие карбоксильные группы и производные кислот. Основная реакция слишком тяжёлая и медленная, и все альтернативные реакционные центры будут мешать. Фактически, реакция с карбоксилатной группой медленнее большинства других реакций литийорганики, поэтому будет проигрывать в конкуренции почти всем. Это очень сильно отличпет этот метод от реакции хлорангидридов с кадмийорганикой или купратами, где основная реакция очень быстра, и альтернативные реакционные центры просто не успеют моргнуть глазом.

Вторая проблема – литийорганика должна быть серьёзной, только тогда она сможет взять такой слабый электрофил как карбоксилат. Серьёзной – значит соответствующей крутому карбаниону, не имеющему хорошей причины стабилизации типа мезомерной делокализации или даже сильного индуктивного эффекта. Обычно это самые простые алкилы или фенилы, хотя бывают и гетероциклические остатки и некоторые винилы. Точно не годится, например, ацетиленид, еноляты, диарил и триарилметильные карбанионы. Под большим вопростом даже дитиановый анион, я, по крайней мере, не видел ни одного примера такого синтеза. А вот стерика сама по себе – не приговор, трет-бутиллитий, например, вполне вступает в реакцию, покрутить только надо подольше. 

В остальном – это весьма гибкая реакция, и, например, кратные связи, даже сопряженные в кислоте успеху дела не мешают, хотя выход немного портят. Еноны получать можно, потому что, как и в других реакциях, литиорганика предпочитает карбонил, а не сопряжённую двойную связь, например

Подробности

Реакцию впервые обнаружил опять Джилман. Жадина был с молодых лет, не мог другим оставить, хотел всё на свете обнаружить, во всяком случае то, что относилось к литийорганике, противный. На самом деле, Джилман и ван Эсс (H. Gilman, P. R. van Ess, J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 1258) хотели всего-навсего понять, почему одна из самых популярных реакций гриньяров с углекислотой, дающая практически количественные выходы карбоновых кислот, отказывается точно так же работать с литийорганикой. Казалось бы, какая разница. Но нет, там где гриньяр давал кислоту (после подкисления), такая же литийорганика давала почти чистый кетон. 

Джилман к этому времени настолько пропитался литийорганикой, что сразу понял, в чём дело. Бывает такое, когда долго работаешь с какими-то соединениями, начинаешь их понимать почти интимно, кажется, что видишь, как они там в колбе копошатся и чем занимаются, такое peep show, извините. Вот и Джилман – он к началу 1930-х почти безраздельно господствовал в химии литийорганики, и только с начала этого ужасного десятилетия ему на пятки стали наступать два настырных немца, Карл Циглер и Георг Виттиг. Но Джилмана это только завело, не исключено и потому, что они ассоциировались у него с нацистской Германией, а Джилман был евреем и понимал, куда дело может вырулить на родине органической химии, поэтому не только ещё сильнее поднажал с литийорганикой, но и поучаствовал в Манхэттенском проекте.

Джилман смекнул, что углекислота быстро присоединяет два моля литийорганики и в реакционной смеси образуется бис-аддукт, который и ждёт до гидролиза больше никак не изменяясь. 

Сразу стало ясно, чтоу реакции отличные перспективы, если начинать не с углекислоты, а сразу с литиевой соли карбоновой кислоты, тогда можно получать несимметричные кетоны. И тут возникла неожиданная загвоздка – Джилман увидел, что в таком виде реакция часто дает побочные третичные спирты. Откуда они берутся? И еще более непонятно – выяснилось, что если реакцию соли с литийорганикой держать подольше, да ещё и погреть при этом, несильно, потому что реакция в эфире, и температуру выше 37º не поднимешь, то третичный спирт не получается, и реакция селективно даёт кетон.

В общем, в этой первой статье всё было сделано. Показано, что для образования кетона нужно добавлять эквивалент литиорганики на эквивалент соли и кипятить несколько часов, пока тест на присутствие литийорганики не покажет ее полное расходование. После этого смесь выливают на лед, подкисляют, и выделяют кетон. Если делать именно так, то третичный спирт не получаеся больше нескольких процентов. Реакция очень понравилась, и её стали хорошо применять в синтезе. Очень заманчиво – из карбоновой кислоты сразу получить кетон. Довольно быстро сложился стандартный протокол: к карбоновой кислоте в эфире или другом растворителе, совместимом с литийорганикой добавляют сначала один эквивалент литийорганики, чтобы перевести кислоту в соль, затем второй и либо греют несколько часов насколько позволяет растворитель, либо оставляют на 10-15 часов (это в препаративной дитературе называется “на ночь”, overnight), потом на лёд, и всё как обычно.

Но побочное образование третичных спиртов все время оставалось недостатком метода. В середине 1970-х Ливайн с сотр. решил наконец разобраться, откуда берется третичный спирт в этой реакции (Levine, R.; Karten, M.J. J. Org. Chem. 1976, 41, 1176). Ответ получился такой, что глазам можно не поверить. Смахивает на издевательство, на абсолютную дурь, то, что не может быть никогда потому что не лезет ни в какие ворота. Можно представить, какие отзывы на статью сначала получал этот исследователь, дерзости которого можно подивиться. Но объяснение, предложенное Ливайном, придётся признать убедительным, потому что оно очень хорошо обосновано экспериментально. И заодно понять, что некоторые наши представления о том, как всё устроено, могут быть предубеждениями.

Во-первых, достаточно быстро стало однозначно ясно, что третичный спирт получается не в самой реакции, а в самом конце её, скорее всего, при завершении, и только тогда, когда остается непрореагировавшая литийорганика. А она остается по двум причинам. Во-первых, сама реакция с солью кислоты довольно медленна, недаром ее долго греют или просто держат. В конце остается мало литийорганики, скорость еще падает, и чтобы полностью выработать весь RLi требуются многие часы. Во-вторых, очень часто бухают избыток RLi просто потому, что точную концентрацию литийорганики измерить перед реакцией удосуживаются не все, это титрование, а органики терпеть не могут титровать, хотя и умеют. Те, кто все время работает с литийорганикой, имеют бюретку и все растворы готовые к бою каждую минуту, тогда титрование занимает пять минут. Те же, кто только изредка обращаются к реакциям с RLi, при мысли о титровании хватаются за голову – старая бюретка покрыта пылью, краны заело, надо мыть, растворов нет, фенолфталеин куда-то запропастился, да и вообще. Ну его, нальём-ка литийорганику с запасом, с горкой, лишней не будет, куда она денется – после реакции прогидролизуется и никто про нее не вспомнит.

Но выяснилась страшная вещь. Когда в конце реакции в растворе аддукт и избыток литийорганики, попадание в эту смесь воды по какому-то капризу приводит к тому, что аддукт гидролизуется намного быстрее, образуется кетон, который моментально присоединяет RLi. Оказалось, что гидролиз собственно литийорганики медленнее, чем две эти реакции. Литийорганика – очень непростая вещь, у нее много всяких причуд, связанных с тонкостями структуры, с тем, что в растворах она образует сложные агрегаты, в которых до атома углерода, отвечающего за основность и нуклеофильность, не так просто добраться, и каждый реагент, с которым литийорганике нужно реагировать имеет свой собственный путь к сердцу литийорганического соединения. Поразительно, но воде это оказывается несколько труднее, чем карбонильной группе кетона, образовавшейся из аддукта. Три реакции происходят быстрее, чем одна, и вроде бы самая простая из всех возможных – перенос протона от кислоты к очень сильному основанию. 

Это объяснение поразительно и поучительно – в химии эксперимент главнее размышлений, и хорошо и убедительно поставленные эксперименты и доказательства, добытые таким образом, бьют любые соображения из серии “ежу понятно” и “этого не может быть никогда, потому что этого не может быть никогда”.

Эта история имела даже еще более невероятное продолжение. Выяснилось, что при прибавлении литийорганики не к соли, а к исходной кислоте при комнатной температуре или нагревании тоже образуется значительное количество третичного спирта, но уже по другой причине – вместо моментального депротонировоания и образования соли, литийорганика частично успевает атаковать карбонил (Einhorn et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2771). Да-да, при живом кислом протоне литийорганика набрасывается на карбонильную группу в живой карбоновой кислоте! Это кажется неслыханным, невиданным, невозможным. Раньше Волга потечет вспять, чем бутиллитий присоединится к карбонильной группе в живой карбоновой кислоте! Нет, второе уже случилось, а Волга пока продолжает впадать в Каспийское море. Чтобы не было совсем уж сенсаций, подчеркну, что обе реакции идут конкурентно, и депротонирование все же преобладает, но путь с присоединением составляет вполне значимую конкуренцию. Аддукт RLi с живой кислотой, видимо, как-то распадается с образованием кетона, – тетраэдрический интермедиат обратимо элиминирует гидроксид ион с помощью катиона лития, что мы формально записываем как элиминирование LiOH. Разница очень понятна – из аддукта, полученного из соли элиминировать нечего, пришлось бы отщеплять O2-. У нас сегодня много парадоксов, но это уже точно перебор – такую уходящую группу даже в аду не приняли бы с распростёртыми объятиями. Но из аддукта карбоновой кислоты, который отличается от аддукта соли как сопряженные кислота и основание элиминировать надо гидроксид-ион. Это плохая уходящая группа, но не невозможная, гидроксид довольно часто уходит из тетраэдрических интермедиатов и в куда менее экзотических реакциях. Так или иначе, образующийся уже в реакционной смеси кетон быстро кетон присоединяет ещё одну молекулу RLi. 

Из всего этого следует, что эту реакцию не стоит делать по-простому, бухнув к кислоте сразу два моля литийорганики с расчётом на то, что соль образуется моментально (как же иначе – ведь там разница в пэКа единиц сорок, а то и сорок пять, что приблизительно равно числу Авогадро в квадрате! – а почему эта логика не всегда работает обсудим когда-нибудь на страничке про литийорганику, она пока не написана, но задумывается). Нужно сначала аккуратно сгенерировать соль или тем же RLi, или, например, эквивалентом такого безобидного реагента как гидрид лития, обязательно хорошенько охладив смесь. И только после добавлять основной эквивалент литийорганики и тогда уж греть или просто долго перемешивать. В таком аккуратном режиме можно делать даже и более хитрые синтезы, например, использовать кислоту, в которое есть и ещё одна кислотная группа. Вот, например (W. D. Lubell, H. Rapoport, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7447), как получают кетон из кислоты, содержащей сульфонамидный заместитель с вторым кислым водородом – сначала депротонируют обе группы, потом спокойно делают реакцию. 

Необычное течение реакции может быть и в случае попытки ее применения к дикислотам. Вместо дикетона можно получить нечто особенное, как например, в этом исследовании (Maier, G. Chem. Ber., 1965, 98, 2438), где даже двухкратный избыток фениллития не даёт ничего, кроме монокетона, и тот в виде циклического полуацилаля.

Кетоны из углекислоты. В принципе, это показал уже сам Джилман, но до состояния метода это довели много пзже (G. Zadel, E. Breitmaier Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1035). Углекислоту нельзя булькать, вместо этого используют сухой снег, твердую углекислоту, которую можно получить, если углекислоту из баллона быстро выпустить в тканевый мешок, этот трюк не для слабонервных, так как очень сильно шумит, мешок может сорвать, тогда сухой снег пойдёт вокруг вас. Дальше просто – можно этот снег добавить в интенсивно перемешиваемый раствор литийорганики в том растворителе, в котором она получена. Как при этом сделать так, чтобы в сосуд не намораживалась вода и не попал воздух, придется поломать голову. Но если получится, после кислотного гидролиза получите симметричный кетон. Если наоборот к суспензии углекислоты в растворителе прикапать сначала один RLi, дать помешаться до полного растворения-испарения твердой углекислоты, затем продуть смесь азотом или аргоном, добавить второй RLi и оставить нагреваться при перемешивании на много часов, получите несимметричный кетон. Не очень удобно, если честно, не думаю, что этой методикой многие воспользовались.

В конце посмотрим, как эта реакция развивается в современной химии. Совсем недавно придумали наконец, как можно использовать гриньяры вместо литийорганики. Мы уже много раз обсуждали то, что реакционная способность активной металлоорганики типа литийорганики и гриньяров очень сильно зависит от того, что с этими соединениями происходит в растворах, где они участвуют в очень сложных равновесиях самоассоциации, взаимодействия с растоврителем и добавками. Чем сильнее мы можем разрушить агрегаты и вытащить наружу собственно карбанионную часть металлоорганики, тем активнее будет соединение и тем лучше мы можем понимать, как оно реагирует. Современная химия очень далеко продвинулась в этом напрвлении. Основные факторы, которыми пытаются играть – искусное сочетание стерики и лигандных взаимодействий. В магнийорганике, например, стал очень популярным такой немного странный аналог LDA – основание Хаузера или даже турбо-основание Хаузера: i-Pr2NMgCl·LiCl. Хлорид лития стабилизирует мономерную форму этого соединения в растворе и делает его намного более реакционноспособным в реакциях. Как совсем недавно показали Мендоса с соавторами (A. Mendoza et al Org. Lett.2019, 21, 7908) просто добавка этого соединения в реакцию гриньяров с солями карбоновых кислот приводит к тому, что основным продуктом становятся кетоны. Эта реакции отлично показывает, как тонки и сложны взаимодействия с растворах с участием ионных соединений. Мы не знаем, что там точно происходит. Если основание Хаузера не добавлять, то аддукт карбоксилата с гриньяром оказывается неустойчив и разлагается в реакционной смеси с образованием кетона, немедленно присоединяющего второй моль гриньяра. Почему здесь уходит то, что не уходит в аддукте с литийорганикой, то есть формально тот самый O2-, о котором нам запретили даже думать? Потому что это не просто O2-, а некий оксокомплекс магния. Я так формально это записал как BrMg-O-MgBr, но это такая запись от фонаря, реальной структуры мы не знаем, только понимаем, что магний имеет к.ч. 4 и будет взаимодействовать и с этим кислородом и с другими лигандами, и образующаяся частица так хорошо упаковывает этот несчастный кислород внутри комплекса, что ему уже совсем не страшно выходить из аддукта. Можно это считать электрофильным содействием уходу уходящей группы, это очень распространённое явление в нуклеофильных замещениях. А вот при добавлении основания Хаузера, видимо, происходит нечто противоположное. Диизопропиламид работает как дополнительный лиганд, который уже стабилизирует сам аддукт и делает его устойчивым, он перестаёт распадаться и образовывать не то, что нужно. Структура комплекса, безусловно, тоже чисто “отфонарная”, скорее всего это не один комплекс, а совокупность комплексов, но то, что амидный лиганд это стабилизирует, скорее всего, верно, потому что иначе это непросто объяснить. 

Так или иначе, получился неплохой метод синтеза кетонов из карбоновых кислот и реактивов гриньяра. Метод отлично работает даже в тех случаях, когда в одном из реагентов есть кислые атомы водорода. Тогда их просто “мочат” соответствующим дополнительным количеством гриньяра, и дальше вводят в реакцию, как в этом примере (пожалуйста не считайте, что такой прием универсален и разрешает вам в дальнейшем работать с гриньярами такого типа, но он очень хорошо показывает, как в современной химии стали наглеть и нарушать запреты прошлых времён – это не просто так, а потому что накопились знания о том, как в таких случаях следует поступать экспериментально – нужно очень внимательно читать методики в таких случаях, чтобы понять, как это точно сделано; всегда есть при этом вероятность, что там не всё написано). Вот как это сделано в этом примере

Метод работает и в варианте “два гриньяра и углекислота”. Авторы статьи отлично применили этот подход не просто для синтеза кетонов, а для введения меченого углерода в карбонил кетона.

 

Главное

Кетоны можно получать из разных производных карбоновых кислот и всякой мталлоорганики, а альдегиды по этой логике можно было бы получить, используя те же реакции, но из производных одной кислоты – муравьиной. Но в реальности это не так протос, потому что многих обычных производных у муравьиной нет или они не совсем так устроены, или у них проблема с протоном, сидящим прямо на карбонильном углероде. Тем не менее, реакции этого типа есть, но они особенные, как и всё у муравьиной кислоты.

Более старая реакция, весьма популярная в старых книжках и статьях, – реакция Чичибабина-Бодру магнийорганики с триэтилортоформиатом. Этот реактив очень легко получается действием этилата натрия на хлороформ, а еще проще просто покупается в магазине весьма недорого. Это так называемый орто-эфир муравьиной кислоты (или даже проще – ортомуравьиный эфир, настолько это знаменитое и старинное соединение), такое производное кислоты, в котором нет кратной связи C=O или хотя бы C≡N. Поэтому это SN2-реакция, все подробности любопытные могут найти ниже. Делают ее просто – к раствору гриньяра в эфире добавляют ортомуравьиный эфир, кипятят с обратным холодильником несколько часов, потом добавляют лед и разбавленную солянку, выделяют обычным способом (экстракция, промывание, сушка, упаривание, перегонка) диэтилацеталь желаемого альдегида, который при необходимости гидролизуют в альдегид. Реакция довольно надёжная – есть гриньяр, можно делать, но довольно медленная, и дающая не самые высокие выходы, поэтому в современном синтезе она лишилась былой популярности.

Где-то с 1970-х гораздо более популярна стала другая реакция – взаимодействие литий или магнийорганики с диметилформамидом (реакция Буво). Она очень проста и весьма надёжна, хотя и не всегда даёт высокие выходы. Для неё годятся почти любые литийорганические соединения и реактивы Гриньяра. Продукт, альдегид, образуется при кислотном гидролизе реакционной смеси. Реакции идут в мягких условиях, с литийорганикой быстро и при охлаждении, с магнийорганикой дольше, при комнатной температуре или слабом нагревании (реакции в эфире нельзя нагреть выше 37ºС, то есть только чуть больше чем на 10 градусов выше комнатной, впрочем, и это, по правилу Вант-Гоффа дает ускорение реакции в 2-4 раза). 

Ограничения в этой реакции такие же как в любых реакциях с литий или магнийорганикой, то есть жестокие. Многие группы неприемлемы, другие требуют защиты. Но альдегидов всё равно можно наварить очень много. Примеров в литературе очень много. В общем, это она из первых реакций, которая приходит в голову, когда стоит задача зафигачить куда-нибудь альдегидную (формильную) группу. И если мы можем сделать в этом месте литий или магнийорганику, то задачу можно почти считать решенной.

Делокализованные карбанионы (еноляты всех мастей) не подходят. Но мы отлично знаем, что задача превращения енолизуемого карбонильного соединения в формилированное производное, обычно существующее в виде таутомера-енола, решается сложноэфирной конденсацией с эфирами муравьиной кислоты. Там это и смотрите.

Подробности

Амиды муравьиной кислоты

Мы уже нашли и обсудили много методов синтеза кетонов из разнообразных производных карбоновых кислот. А альдегиды-то что? Альдегиды, наверное, тоже можно. Надо просто в тех же синтезах взять соответстующие производные муравьиной кислоты. Опа… облом! Хлорангидрида-то у неё нет. А нитрилом является синильная кислота, а она – кислота, и любая металлоорганика просто сделает из неё соль, цианид, на этом дело и кончится – в цианиде атом углерода практически не проявляет электрофильности (на самом деле проявляет, но это свойство нужно разбудить, а это не так просто). А может и здесь можно взять вместо цианида триметилсилилцианид? Может быть, но, кажется, это или никто не пробовал, или пробовал, но получил не то, и это вполне вероятно, потому что там есть проблемы, связанные с возможностью миграции силильной группы. Надо бы ещё поискать, в последние годы невероятно расплодившиеся во всём мире органические химики начали с отчаяния браться за давно забытые проблемы, и иногда у них получается, на бумаге хотя бы, сделать то, что в более спокойные эпохи не получалось. Осталась ещё соль муравьиной кислoты, но она тоже под действием оснований ведёт себя не очень хорошо. Эх, как жаль, неужели всё же нет ничего?

Есть, конечно. И самая популярная реакция из этой серии одновременно и одна из самых старых. Её обнаружил и опубликовал в 1903 году, буквально сразу после появления реактивов Гриньяра, французский химик Луи Буво. Буво прожил короткую жизнь, умер в возрасте 45 лет, но под занавес своей жизни развил совершенно бешеную активность в основном в химии карбонильных соединений. Увы, ему не очень повезло. В химии в первую очередь остался именной метод Буво-Блана, который долго был основным методом восстановления эфиров карбоновых кислот в спирты (металлическим натрием в спирте), и упоминался буквально в любом учебнике органической химии. Но с появлением алюмогидрида лития смысл в методе Буво-Блана быстро утратился, и больше мы про него не вспоминаем. Так устроена химия – каждое имя обычно цепляется за одну реакцию или метод, и вместе с ним или марширует по страницам учебников и справочников, либо спускается в забвение. И это весьма случайно – никто не может предсказать, как будет наука развиваться в будущем. Вот мы больше и не вспоминаем Луи Буво. А ведь это был совершенно выдающийся химик, и проживи он столько, сколько положено жить химикам (на досуге полистайте википедию и посмотрите даты жизни больших химиков – удивитесь соврешенно удивительному долголетию большинства), он бы еще дал прикурить и заставил бы потесниться тех, кто забрал себе именные реакции и методы в первой трети 20 века. Так вот, когда Буво исследовал то, что называется методом восстановления Буво-Блана, он обнаружил … ацилоиновую конденсацию. Вот ей точно не грозит забвение, мощнейшая и полезнейшая реакция. Но мы не называем её именем Буво. Просто так сложилось – современники решили, что метод восстановления важнее и интереснее. Но скорее даже сыграла такая странная традиция не называть большие конденсации – альдольную, сложноэфирную, вот и ацилоиновую тож – именами первооткрывателей. Проблема в том, что у альдольной и сложноэфирной родителей было много и разбираться в приоритете себе дороже. А ацилоиновую прямо в прямом эфире, то есть на страницах журнала Французской академии наук открыл совершенно конкретный Луи Буво, и проблем с приоритетом нет. А ещё Буво открыл то, что мы будем обсуждать сейчас. Не успел его соотечественник Гриньяр опубликовать первые работы по магнийорганическим реактивам, Буво тут же стал их исследовать и нашёл, что третичные амиды муравьиной кислоты (N,N-диалкилформамиды) при реакции с гриньярами после разложения смеси водой дают альдегиды. Этот метод иногда называют методом Буво, но не часто, хотя эта реакция в синтезе очень популярна.

Открытая Буво реакция не сразу прижилась. Потребовалось сильно больше полувека, прежде чем ее достоинства оценили, и саму ее научились делать с хорошими выходами. Поначалу она очень плохо получалась, выходы были низки и редко превышали 15-20%, а сами формамиды были не очень доступны – их надо было делать заранее, формамиды плохо хранятся и чистятся, а реактив плохого качества дает очень плохие результаты в этой реакции. Если соберётесь сами ее делать, ни в коем случае не берите старый диметилформамид. Найдите свежий, фирменный, в магазинах химреактивов продают сухой ДМФА, упакованный в специальных бутлках с септой под азотом. Самомстояьельно пытаться высушить и почистить старый ДМФА – дикая морока, это не просто пара перегонок. И успех метода Буво во второй половине 20 века как раз и связан с тем, что ДМФА был идентифицирован как великолепный и незаменимый растворитель, его стало возможно просто купить очень хорошего качества.

И пока реакцию не оценили и не научились ее делать, более популярным методом изготовления альдегидов из производных муравьиной кислоты была реакция Чичибабина-Бодру, обнаруженная одновременно и независимо Фернаном Бодру и Алексеем Чичибабиным в 1904. Реактив Гриньяра реагирует с триэтилортоформиатом с образованием ацеталя альдегида. Скорее всего, это SN2-замещение, в котором уход очень плохой уходящей группы этоксида становится возможным за счет координации с атомом магния – это всё та же история про содействие уходу очень плохих уходящих групп катионами металлов из металлоорганики. Как бы просты ни казались катионы лития и магния, по определению обделённые интересными валентыми возможностями – и то и другое s-элементы, у которых даже p-оболочки для нормальной гибридизации нет – но в химии электростатические, ионные взаимодействия играют огромную роль и в современной химии это начинают понимать всё лучше и лучше. Одно дело выпрыгивать в малополярный органический растворитель иону EtO – это крайне невыгодное предприятие, другое дело, если этот ион запутается в координационной сфере иона металла, там уже и заряд не так виден, взаимодействия между ионами вполне компенсируют недостатки, связанные с существованием заряженных частиц в малополярной среде. В этом месте многие могут изумленно воскликнуть – а зачем мы тогда так упираемся рогом в нуклеофильном замещении в хорошие и плохие уходящие группы, если просто добавлением каких-то немудрёных катионов металлов можно плохое сделать хорошим, а сказку былью. Не будем бросаться на дешёвые сенсации – хорошая уходящая группа всегда хорошо, это надёжный способ решения задач, а вот всякие взаимодействия – вещь в себе, которой управлять очень трудно, ведь как гарантировать, что металл окажется там, где нужно, то есть рядом с кислородным атомом уходящей группы в переходном состоянии? В реакциях типа метода Бодру-Чичибабина это, видимо, происходит само собой, потому что нуклеофил всязан с атомом металла, и все это сходится в переходном состоянии к вящему удовольствию всех, и молекул, и тех, кто в это время с озабоченными лицами склонился над колбами в томительном ожидании, не соизволит ли пройти реакция и уйти уходящая группа. Нарисуем это как-то так, обозначив, довольно условно, магнийорганику таким димером, в котором второй атом магния как раз и приходит на помощь. В реальности в раствориелях типа эфира могут быть, а точнее, точно присутствуют и еще более крупные агрегаты в динамических равновесиях и еще и впридачу к равновесию Шленка, так что рисовать такие нагромождения вполне безопасно и не должно считаться пустыми фантазиями. 

В реакции Чичибабина-Бодру образуется диэтилацеталь альдегида, его можно выделить после быстрого гидролиза реакционной смеси разбавленной солянкой, а чтобы получить альдегид, приходится этот ацеталь отдельно гидролизовать нагреванием с разбавленной кислотой – это не такая уже быстрая и простая реакция. Триэтилформиат для этой реакции  – очень простой и дешёвый реактив, который легко купить, он, кстати, гораздо дешевле, чем ДМФА хорошего качества.

После войны органическая химия стала очень быстро развиваться, понадобилось много новых соединений, стали вспоминать про метод Буво. Как и многие другие методы из старой химии, этот метод тоже никто специально исследовать и оптимизировать не стал, но то один, то другой осторожно стали применять реакцию в синтезах. Реакция оказалась полезной. Особенно хорошо получалось, когда вместо гриньяров стали использовать литийорганику. Посмотрим почему и как это вообще идёт.

Реакция амидов муравьиной кислоты с активной металлоорганикой (RLi, RMgX) как обычно даёт тетраэдрический аддукт. Если этот аддукт сохраняется до окончания реакции, то после разложения реакционной смеси водой этот аддукт превращается в соединение, в котором мы без труда опознаем аддукт альдегида и вторичного амина – такие аддукты называют полуаминалями (по-английски hemiaminal, поэтому и в русском вы найдёте не только полуаминаль, но и гемиаминаль, и семиаминаль). Эти аддукты находятся в равновесии с альдегидом и протонированным амином, но и в другом равновесии и продуктом дегидратации – иминиевым катионом. Эти равновесия, в зависимости от структуры альдегида и кислотности среды могут быть сдвинуты как  в сторону альдегида, так и в сторону имниевой соли, и это осложняет реакцию, осложняет выделение продукта реакции. Если зазеваться, или напортачить с количеством кислоты, можно получить много побочных продуктов уже на стадии выделения, особенно если получаемый альдегид относится к енолизуемым, в этом случае он может конденсироваться с собственной иминиевой солью в реакции типа Манниха.

Вторая проблема – в самой реакции аддукт не обязательно так уж устойчив. Этот аддукт может элиминировать кислородную уходящую группу. Мы уже обсуждали эту проблему – формально такая группа кажется совершенно неуходимой (неуходибельной, неуходябельной и т.п. – нет нормальногго слова для обозначения такого свойства уходящих групп, вот незадача!), и если мы это представляем себе как кислород с двумя минусами, то это безусловно никуда уйти не может. Но наличие катиона металла (лития, магния) может существенно упростить дело – это не значит, что там уходит окисд магния или оксид лития, как иногда пишут, – уходят там какие-то непростые и скорее всего не вполне определённые комплексы металлов, уносящие этот кислород в составе оксо-лигандов, и таких возможностей немало. Органикам конкретная форма до лампочки, мы просто говорим, что катион металла способствует уходу кислорода из аддукта как кислота Льюиса. Проблема в том, что если это происходит, то образующаяся соль иминия должна отлично взаимодействовать с ещё непрореагировавшей металлоорганикой с образованием вторичного амина. Это – возможная побочная реакция, соответствующая часто наблюдаемому образованию третичных спиртов в реакциях других производных карбоновых кислот с металлоорганикой.

Важно то, что магний гораздо лучше стабилизирует такие кислородные уходящие группы, которые не хотят уходить, просто потому что имеет больший заряд и сильнее взаимодействует, да и сидит он в следующем периоде, и там более доступны валентные оболочки – магний гораздо ближе к sp3-гибридизации с участием вакантной p-оболочки, чем литий, природа связей в соединениях которого, скорее всего, ближе всего к ионной во всех случаях. Катион магния больше похож на настоящую кислоту Льюиса, образующую донорно-акцепторные связи, хотя и тоже с очень высокой долей ионности. Поэтому аддукты реактивов Гриньяра почти всегда менее устойчивы к самопроизвольному распаду и дальнейшим реакциям, чем аддукты литийорганики. Мы это уже видели и ещё увидим не раз в разных реакциях металлоорганики с всякими производными карбоновых кислот. Поэтому и побочных реакций в магнийорганике почти всегда больше, чем в литийорганике.

Понемного сложился вполне популярный протокол – если у вас есть литийорганика, можете попробовать ее в реакции с ДМФА. Реакцию обычно проводят при охлаждении, и она довольно быстрая, получаса или часа перемешивания обычно хватает. Смесь разделывают обычным водным гидролизом и выделяют продукт. Выходы альдегидов в большинстве случаев хорошие и отличные (60% и более). Литиорганику можно применять любую, но не делокализованную типа енолятов. Еноляты с диметилформамидом практически не реагируют. А вот ацетилениды вступают в эту реакцию и дают альдегиды с тройной связью (пропаргиловые альдегиды). Как видим, дело не в pK (еноляты и ацетилениды обладают сравнимой основностью), а именно в делокализации.

Магнийорганика тоже годится, если нет литийорганики, а особенно когда неохота париться, ведь морока с литийорганикой на порядки хуже того, что нужно для несложных гриньяров. Гриньяра ведь оценили и одарили нобелевкой уже в 1913 именно за это – как оказалось просто сделать самую всамделишную металлоорганику, любой справится. Но в этом случае время реакции придётся увеличить, иногда с нагреванием. Выходы будут меньше, часто сильно меньше 50%, но альдегид очень легко отделяется от побочных продуктов обычными способами, той же перегонкой, потому что альдегиды в большинстве случаев более летучи и легче перегоняются, чем побочные продукты (вторичные амины, спирты, продукты конденсации). А поскольку это очень просто – заварить гриньяр, бабахнуть в него диметилформамид, покрутить и – альдегид ваш, пусть и с выходом 15%, возьмите исходных побольше – то эту реакцию очень любят в простом синтезе исходных. В частности, именно так обычно делаю пропаргиловые альдегиды, весьма реакционноспособные и интересные полупродукты для сложных синтезов.

Очень популярно введение формильной группы через литийорганику, получаемую направленным литированием (орто-литированием). В общем, с этого и начиналось реальное применение этой реакции в синтезе. Ароматическое соединение должно иметь направляющие группы: метокси-, алкокси-, третичный амин, бензиламин, третичный амид, трифторметил и т.д. – таких групп огромное количество и в современном синтезе этот приём имеет огромное значение. 

Еще один эффектный источник литийорганики (и магнийорганики) для такого синтеза альдегидов (и не только) – ариновый. Генерация аринов действием литийорганики на моногалоген или дигалогенбензолы даёт арин, который присоединяет второй эквивалент RLi (или RMgX), который и гасят диметилформамидом. Орто-дигалогенбензолы предпочитают, так как в этом случае нет вопроса, на каких атомах углерода образуется ариновая связь, которая будет присоединять нуклеофил, карбанион из литий или магнийорганики. Метод хорош, но если в кольце есть другие заместители, придется подумать как они будут влиять на реакцию, и какой будет региоселективность. 

Современная химия литий и магнийорганики настолько широка и многообразан, что в ней очень много методов создания литий или магнийорганических соединений в нужных местах и с нужной селективностью.

Другое развитие метода состоит в замене диметилформамида на другие амиды муравьиной кислоты. Смысл не только в том, что некоторые другие производные могут оказаться более реакционноспособными, и давать меньше побочных реакций, но и в удобстве. Диметилформамид всем хорош, но он должен быть сухим и чистым, а если такого нет, то чистить ДМФА – адская мука, занятие для совсем-совсем трудолюбивых. Если вы случайно любите чистить диметилформамид, подумайте – вы вполне годитесь для работы на плантациях или на золотых копях где-нибудь в тропической Африке. Может лучше отправиться туда – там тепло круглый год и бананы свежие, а не привезённые зелёными и дозаренные в камере с этиленом. Но что-то я не встречал людей, которые любят чистить диметилформамид. Возможно, они все уже уехали в Африку. Все остальные предпочтут что-нибудь попроще. Амиды покрупнее обычно чистить гораздо проще, либо обычной однократной вакуумной перегонкой, либо даже кристаллизацией, если твёрдые. И еще одно соображение, на первый взгляд, довольно странное – когда вы делаете сложный синтез в полумикроколичествах, на количества сильно меньше грамма, а в реальной жизни синтетика это почти всегда именно так и бывает – то отмерять нужное количество жидкого гигроскопичного вещества с маленькой молярной массой – тот ещё трюк. Попробуйте просто подумать, как вы будете отмерять, например, 12 миллиграмм ДМФА – а выносить на открытый воздух нельзя. А вот взять другой амид с молярной массой в несколько раз больше, и не такой гигроскопичный гораздо проще, скорее всего, получится даже просто взять навеску. Формамиды очень легко получаются из вторичных амидов переамидированием с эфирами муравьиной кислоты (см. на вкладке амиды из сложных эфиров).

Таких формамидов на замену ДМФА было предложено немало. Ола с сотрудниками, например, предложили N-формилпиперидин (G. Olah et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1981, 20, 878) и получилось неплохо. Реакции и с литий и с магнийорганикой быстры, идут при охлаждении до 0ºС 10-15 минут, выходы отличные. 

Главное

Амиды в общем – очень плохие производные для синтеза кетонов, потому что при реакции с металлоорганикой дают смеси кетонов, третичных спиртов и побочных продуктов. Но есть один тип производных амидного типа, которые реагируют чисто и с высоким выходом дают именно кетоны. Это так называемые амиды Уэйнреба (в нашей литературе чаще используют русифицированную версию – Вайнреба) – продукты ацилирования легкодоступного производного гидроксиламина, N-метил-N-метоксигидроксиламин. Амиды Уэйнреба легко реагируют и с литий и с магнийорганикой, обычно при охлаждении, образуя аддукт, и этот аддукт стабилизирован, так как металл (литий или магний) образует хелатный комплекс за счёт кислорода бывшей карбонильной группы и кислорода метокси-группы. И тот и другой металлы жестки, и кислород для них в качестве координационного центра очень хорош, потому что такие металлы всем прочим благам предпочитают заряд на атоме. Хелат этот настолько стабилен, что совсем не проявляет никакого желания распадаться раньше времени, и поэтому совсем не реагирует с избытками металлоорганики, ни со случайными, ни с специально добавленными для полноты превращения. После кислотного гидролиза образуется кетон, а производное гидроксиламина в виде соли уходит в воду. Оттуда его можно даже достать и использовать повторно.

Метод Уэйнреба (Вайнреба) – самый популярный метод превращения кислот в кетоны, по популярности далеко превосходящий всё остальное, рассмотренное на соседних вкладках. Некоторые дополнительные расходы на реагенты и лишнюю стадию с лихвой окупаются надёжностью и высокими выходами. Ограничения метода понятны и стандартны, так как используется активная металлоорганика, и мы не можем допускать никаких незащищённых функциональных групп в обоих радикалах образующегося кетона.

Подробности

Амиды в целом едва ли  не самые неудачные производные карбоновых кислот в смысле возможностей использования в реакциях с металлоорганикой с образованием кетонов. Во-первых, если мы возьмём амид, у которого есть хотя бы один водород на азоте, реакция с активной металлооргаников сразу сорвёт этот протон, потому что он имеет довольно высокую кислотность. Дальнейшие приключения таких солей амидов обычно труднопредсказуемы, карбонильный углерод в них очень слабо электрофилен, даже по сравнению с солями карбоновых кислот по очевидной причине – отрицательный азот гораздо более сильный донор. Безусловно, реакции с такими могучими нуклеофилами как литийорганика пойдут и в этом случае, но это сложно и нам не нужно. 

Но с третичными амидами не лучше. Они охотно реагируют с литийорганикой и магнийорганикой, но результат реакции труднопредсказуем. Аддукт обычно нестоек к распаду на кетон и некие амиды лития или магния, и кетон тут же вступает в реакцию с вторым молем металлоорганики, образуя третичный спирт, а если еще и амид исходный был от енолизуемой кислоты, в такой смеси могут параллельно пойти реакции конденсации. В общем, реакция неселективна и труднопредсказуема. Ее долго пытались утихомирить, найти условия селективности. Можно спросить, а отчего амиды так легко уходят из аддукта, ведь это должны быть очень плохие уходящие группы. А вот так работают металлы, катионы и лития, и магния неплохо взаимодействуют с любыми лигандами, но особенно хорошо с такими, у которых есть хороший отрицательный заряд – ведь оба этих металла слишком просты, чтобы образовывать настоящие координационные связи, зато ионное, электростатическое взаимодействие у них очень сильно, катионы ведь маленькие, являются источниками очень сильного электростатического поля вблизи себя, и в малополярной органической среде собирают вокруг себя все отрицательное. Это очень помогает плохим уходящим группам уходить. Написать, что точно при этом получается невозможно, у таких простых катионов слишком лабильны все комплексы, и лиганды входят и выходят, отдельные частицы легко слипаются той же электростатикой в агрегаты. Поэтому просто обозначим как бы амид металла, но будем понимать, что это намного более сложные частицы переменного состава. 

Общий результат таких реакций никого не удовлетворял – получались смеси продуктов. Реакцию долго пытались оптимизировать, подобрать условия, иногда что-то получалось, но в целом всё было плохо. Для того, чтобы в реакции выходил кетон, нам нужно сделать так, чтобы первый аддукт был стабилен и не распадался прямо в реакционной смеси, и терпеливо ждал конца реакции и гидролиза реакционной смеси.

Решение довольно неожиданно нашёл американский химик Стивен Уэйнреб. Решение оказалось настолько эффективным и удачным, что именно этот метод с тех пор и является основным для синтеза кетонов из карбоновых кислот, оно использовалось и используется в тысячах синтезов. В литературе на русском языке метод обычно называют методом Вайнреба, приспосабливая фамилию под созвучие с целым набора часто встречающихся фамилий Вайншток, Вайнштейн, Вайнберг и т.п. из немецкого или идиш. На мой взгляд, напрасно, Уэйнреб родился и живет в США, это стопроцентно американский ученый, который всю жизнь работал в Пенсильванском университете, и нет смысла переделывать его фамилию под идиш. Вполне возможно, что его предки тоже когда-то выбрались из Российской империи, но достоверно это неизвестно. А может и не из Российской, множество носителей этой фамилии, например, числятся среди жертв холокоста из Венгрии. Вообще это довольно скромный ученый, хороший синтетик, сделавший немало хороших работ, но громкую известность ему принесла одна единственная коротенькая работа в 1981 году, про метод ситеза кетонов из одного специального вида амидов, которые тоже так и называют с тех пор – амиды Уэйнреба (или, у нас, чаще Вайнреба). Довольно типичная история в химии – вы можете быть очень хорошим химиком и хорошо и плодотворно работать, публиковать хорошие но узкие работы, интересные только немногим коллегам в той же области – а повезёт только один раз с чем-то таким, что останется в химии надолго и послужит многим. Важно понять потенциал того, что повезло найти, хорошо и правильно опубликовать в журнале, который читают все, и так написать статью, чтобы заинтересовать результатом. Уэйнреб не ударил в грязь лицом и именно таки и поступил – опубликовал в Tetrahedron Letters, а в те времена это был самый модный журнал для органиков (S. Nahm, S. M. Weinreb, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 3815). Это был первый журнал, который стал быстро публиковать статьи, а это очень важно для такой живой области, как органический синтез. И статья написана образцово – коротко и точно, сразу ясно, что предложено и зачем, и как всё нужно делать.

Исходные для реакции, которые так и называют – амиды Уэйнреба (Вайнреба) делают множеством способов, как и любые другие амиды. Строго говоря, это не совсем амиды, а, скорее, производные гидроксамовых кислот, метилированные по азоту и кислороду. Гидроксамовые кислоты – это производные карбоновых кислот с гидроксиламинов в качестве нуклеофильной группы, или иначе, ацилированные по азоту гидроксиламины. Больше мы с ними никогда не встретимся, если только у меня не дойдут руки написать про перегруппировку Лоссена. Но не будем идти поперёк традиции и тоже будем называть это амидами Уэйнреба. Самый простой способ их синтеза – взять соль N,O-диметилгидроксиламина (обычное сокращение DMHA), это недорогой продажный реактив, хлорангидрид кислоты и основание, обычно пиридин. Амид приходится выделять и очищать, потому что прямо в реакционную смесь бухать металлоорганику не нужно – там гидрохлорид пиридина, который убъёт минимум один эквивалент металлоорганики. 

Амиды Уэйнреба реагируют с одним эквивалентом литий или магнийорганики, обычно при небольшом охлаждении в эфире или ТГФ. При этом образуется аддукт, стабилизированный в виде хелатного комплекса – металл цепляется за два атома кислорода. Маленькие жёсткие ионы магния или лития очень охотно цепляются именно за кислороды, атомы с максимальным отрицательным зарядом, жёсткими основаниями Льюиса. Получается очень прочный хелат, который не показывает никаких признаков неожиданного самопроизвольного разложения в реакционной смеси. В такой обобщённой схеме металл обозначен просто как М, но в реальности там ещё лиганды, оба этих металла в большинстве случаем 4-координированные.

Аддукт настолько стабилен, что в реакцию можно смело вводить избыток металлоорганики. Это особенно приятно, так как не нужно перед реакцией выяснять точное содержание литий или магнийорганического соединения в растворе, можно просто бухнуть заведомый избыток, и никаких неприятных последствий в виде образования третичного спирта не будет. Реакция быстрая, обычно заканчивается за 15-20 минут при нуле, после чего смесь гидролизуют льдом и соляной кислотой. Даже если в этом момент есть избыток металлоорганики, она гидролизуется и не успевает присоединиться к образующемуся кетону, как в методе с использованием соли кислоты (см. на вкладке Кетоны из кислот). 

В реакции участвуют любые литийорганические соединения и гриньяры, даже производные от CH-кислот с повышенной кислотностью, например, ацетиленидов. В таких случаях – а у такой металлоорганики нуклеофильность ниже –  реакцию образования аддукта ведут в ТГФ при нагревании до температуры кипения (65ºС). Такую металлорганику получают непосредственно перед реакцией действием бросовой литийорганики (типа були) или магнийорганики (этилмагнийбромид – самый простой гриньяр, его можно заварить даже в нашем убогом практикуме в эфире из помойного ведра в колбе с дырявыми шлифами и капельной воронкой, из которой льёт во все стороны, как из прохудившегося деревенского умывальника) на терминальные ацетилены. Так получают кетоны с этинильной группой, а это очень интересные полупродукты во всяких долгих синтезах.

А вот с делокализованными производными типа енолятов лучше не надо, хотя есть статьи, где и это используют, но там есть проблемы и рекомендовать это не стоит.

Метод Уэйнреба настолько всем понравился, что стал фактически основным методом введения кетонной функции, исходя из кислот или всего, что может вывести на кислоты или амиды Уэйнреба, а таких методов настрогали за прошедшие 40 лет воз и четыре большие тележки. Да и сами свойства аддуктов Уэйнреба служат хорошую службу.

Например, хелатный аддукт настолько устойчив, что если не торопиться с гидролизом, можно продолжать синтез дальше, фактически использовав эту штуку как защитную для того кетона, который из этого должен получиться. Этот фокус используют во многих сложных синтезах. Вот, например, в пиррол (кислый протон на азоте закрыт силильной защитной группой, чтобы не мешал) сначала вводят такой остаток, а затем вторым литированием (берут более сильный литирующий агент, трет-бутиллитий) вводят второй литий и используют его в синтезе гидроксиметильной группы. Гидролиз в конце раскрывает обе введённые группы (B. L. Bray et al. J. Org. Chem., 1990, 17, 5563). Если бы мы поторопились открывать кетон после Уэйнреба, то пришлось бы его обратно защищать, а тут успешно сэкономили несколько стадий.

Конденсации енолизуемых сложных эфиров

Конденсации енолизуемых сложных эфиров

Енолизуемые сложные эфиры полностью аналогичны енолизуемым альдегидам и кетонам – рядом с карбонилом должен находиться углерод с хотя бы одним атомом водорода. Такие сложные эфиры в присутствии оснований достаточной силы образуют резонансно стабилизированные карбанионы, которые также следует считать енолятами, так как минус при делокализации предпочитает более электроотрицательный атом кислорода. CH-кислотность енолизуемых сложных эфиров несколько (на 2-3 единицы pK) ниже, чем CH-кислотность похожих альдегидов или кетонов, но в остальном все совершенно аналогично. В присутствии оснований сравнимой силы, например, алкоголятов, енолят образуется обратимо в равновесной смеси, причем количество енолята в такой смеси обычно невелико и соответствует относительной кислотности исходного слождного эфира и сопряженной кислоты основания. При действии оснований с заведомо более высокой основностью и малой нуклеофильностью (иначе произошло бы присоединение по карбонилу), например, LDA, образуется стехиометрическое количество енолята, и если количество основания равно количеству исходного сложного эфира, енолят образуется количественно и может быть использован как реагент в реакциях с электрофилами.

Сценарий 1. Самоконденсация енолизуемого сложного эфира: енолизуемый сложный эфир плюс основание сравнимой силы (например, алкоголят)

В этом случае енолят образуется обратимо и не количественно. В смеси остается достаточное количество исходного сложного эфира. Происходит реакция между нуклеофилом, енолятом, и электрофилом, исходным эфиром. Как обычно в таких случаях, образуется тетраэдрический интермедиат, который выбрасывает алкоксид и превращается в продукт конденсации. Но есть проблема: все эти стадии обратимы и выход продукта будет соответствовать положению равновесия, а оно очень далеко от полного превращения исходных в продукт. Поэтому, если использовать каталитическое количество основания, выход продукта конденсации будет далек от количественного. Выход из этой засады очень прост и использует повышенную CH-кислотность продукта конденсации (pK таких соединений около 12-15, то есть они обладают существенно более высокой кислотностью чем алкоголяты). Поэтому, если в смеси будет не каталитическое, а стехиометрическое количество основания, алкоголята, то продукт будет немедленно и практически необратимо превращаться в анион, то есть енолят продукта, кетоэфира (на схеме синим показана только карбанионная форма, енолят нарисуйте сами). По принципу ле Шателье, равновесие конденсации смещается в сторону продукта. Продуктом реакции становится не сам кетоэфир, а его сопряженное основание, енолят. После реакции смесь подкисляют и выделяют продукт, кетоэфир.

Один из важных выводов из этой схемы – в такой конденсации следует избегать сложных эфиров только с одним кислым атомов водорода около карбонила. В этом случае в продукте конденсации не остается кислых протонов, енолят образовать нельзя, и реакция остается обратимой и равновесной. В таких случаях выходы продукта конденсации всегда малы. Есть специальные приемы, которые позволяют с этим справиться, но мы их изучать не будем.

И не используйте в этой реакции металлический натрий. Вообще-то именно так, с металлическим натрием, эту реакцию и делал основоположник этой химии Людвиг Кляйзен. И методику конденсации с натрием легко найти в книжках с методиками, особенно старых, любимых с детства препаративных мануалах с жёлтыми страницами местами прожжёнными серной кислотой. И реакция действительно идёт, по крайней мере, для самых классических синтезов кетоэфиров и дикетонов типа самого ацетоуксусного эфира или ацетиоацетона.  Но не стоит запоминать условия с натрием, как допустимые и основные, потому что это путь к заблуждениям и ошибкам. Более того, пожалуйста, не забывайте, что натрий это не основание. Ещё раз:

Натрий, а также литий, калий, рубидий, цезий, кальций и все другие металлы – не основания! Нет, нет, нет, и ещё раз нет – не основания!!

И когда мы мечем натрий в воду или спирт и получаем щёлочь или алкоголят, мы не делаем кислотно-основную реакцию, не отщепляем протон. Натрий не умеет отщеплять протон. Натрию нафиг не сдался протон. И всем другим непереходным металлам тоже. Во всех случаях взаимодействия металла с кислотой (водой, спиртом, солянкой, серной и т.п.) происходит восстановление металлом кислоты, при этом образуется анион кислоты, а водород кислоты превращается в просто водород, элемент, газ, простое вещество. Протон из кислоты является окислителем, металл – восстановителем, анион кислоты вообще не при деле, а просто ждёт, когда ему вместо протона выдадут катион металла. Я знаю, что многие знают это, и будут оскорблены тем, что им впаривают прописные истины. Не обижайтесь, ведь тех, кто искренне считает натрий и другие металлы основаниями на свете немало. Это для них, очередная отчаянная попытка переубедить. 

Почему это важно? Ведь мы получаем алкоголят действием натрия на спирт, да и в многих других случаях тоже неплохо это работает. Увы, далеко не во всех, потому что если в молекуле нет больше ничего, что можно было бы восстановить, тогда да – натрий будет работать как восстановитель в роли основания. Но если в молекуле есть ещё что-то – кратная связь, бензольное кольцо, галоген, другая функциональная группа и т.п., натрий с хорошей вероятностью бросит заниматься ерундой и возьмётся за настоящее дело – восстановить что-нибудь серьёзное. И будете разбирать, что там получилось вместо того, что ожидалось.  

Поэтому просто не берём натрий для отщепления протона никогда за исключением уже упомянутых банальных реакций. Современная химия имеет много настоящих оснований на все случаи жизни. Мы все время учимся правильно подбирать основания для разных реакций и немало уже преуспели в этом. Натрия в списке оснований нет и никогда не будет.

В реальности натрий в простых реакциях сложноэфирной конденсации работает только потому, что в реагентах всегда находится некоторое количество спирта, как правило, остающегося после получения сложного эфира, совсем немного, доли процента. Джае ели вы перегнали сложные эфиры прямо перед реакцией, избавиться от примеси спирта очень трудно. Сложные эфиры еще и известны тем, что для строгой очистки их от тех же следов спирта очень трудно подобрать хороший метод, потому что сложные эфиры реагируют с большинством тех реагентов, которые используют для очистки растворителей. Но для простой сложноэфирной конденсации это хорошо. Эти следы спирта реагирует с натрием, превращая его в этилат натрия, которые и действует как настоящее основание – катализатор сложноэфирной конденсации. А поскольку, как мы уже видели из механизма, на последней стадии спирт регенерируется, он сможет снова прореагировать с натрием. И так понемногу весь натрий перейдёт в этилат натрия, и всё получится так, как будто сам натрий выполнял у вас роль основания. Но натрий – не основание! Вам просто повезло, что в смеси оказалось немного спирта (в некоторых методиках с натрием спирт советуют даже специально добавлять, чтобы не зависеть от случайной примеси, которой может и не быть, и для того, чтобы в начале реакции скорость не была слишком медленной). Если же случайного спирта совсем нет, то можете и ацилоиновую конденсацию получить вместо сложноэфирной.

Сценарий 2. Два разных эфира, один из которых енолизуемый, а второй нет, в присутствии основания сравнимой силы

В этом случае енолят образуется равновесно только из одного из сложных эфиров, но карбонил есть в обоих – поэтому в смеси должны образоваться два продукта: продукт самоконденсации енолизуемого эфира и перекрестной конденсации, в которой енолизуемый эфир работает как метиленовая компонента, а неенолизуемый – как карбонильная. Но образование продукта самоконденсации можно свести к минимуму очень простым приемом – енолизуемый эфир прикапывают к смеси неенолизуемого и основания – в этом случае в реакционной смеси будет поддерживаться большой избыток неенолизуемого эфира и самоконденсация происходить почти не будет.  Количество основания опять берут стехиометрическим и получают енолят продукта. Схема процесса аналогична самоконденсации (неенолизуемый сложный эфир подсвечен желтым).

Неенолизуемых сложных эфиров не так много, но это очень важные реагенты, так как в результате получаются очень полезные представили класса кетоэфиров. Ниже перечислены самые важные и часто встречающиеся. С эвиром бензойной кислоты все ясно, но стальные три довольно нетривиальны. Эфир муравьиной кислоты дает в продукте альдегидную группу (альдегидная группа и ацил от муравьиной кислоты, он же формил, – одно и то же). Эфир угольной кислоты дает в продукте карбоксил в виде сложного эфира. Эфир щавелевой кислоты сначала даст более громоздкий продукт, но при нагревании он легко теряет CO и превращается в то же самое, что и в случае конденсации с диэтилкарбонатом. Этот путь часто предпочитают, потому что эфиры щавелевой кислоты гораздо более реакционноспособны, чем эфиры угольной.

Сценарий 3. Два разных енолизуемых сложных эфира

В этом случае в равновесных условиях, как что ни прибавляй, будет не меньше двух продуктов, а скорее и все четыре (обе самоконденсации плюс перекрестные конденсации, в которых эфиры меняются ролями). Единственный надежный способ – использовать направленную конденсацию. Выберем тот эфир, который будет метиленовой компонентой (нуклеофилом, енолятом) и превратим его с стехиометрический енолят действием LDA, точно так же как и в перекрестных альдольных конденсациях. К еноляту добавим второй эфир. Так как в реакции выделяется эквивалент этоксида, он и превратит продукт в енолят и сделает реакцию необратимой. После подкислим и получим продукт.

В химии сложных эфиров нет прямого аналога направленной альдольной конденсации с силиловыми эфирами енолов (альдольной конденсации Мукайямы). Более отдалённые аналогии есть, но мы не будем в них разбираться, да и в реальной жизни они не очень популярны. В альдольной конденсации метод Мукайямы незаменим и мощен, потому что решает множество задач, не на последнем месте из которых – контроль стереохимии, возможность получать чистые стереоизомеры альдолей. Но в сложноэфирной конденсации нет такой задачи, так как при образовании кетоэфиров не воникает новых стереоцентров. К тому же в сложноэфирной конденсации очень хорошо работает енолятный вариант, еноляты образуются легко и без осложнений, и нет проблем с двусторонней енолизацией, как у кетонов. В общем, суетиться нет смысла.

В конденсации с сложными эфирами можно использовать и енолизуемые кетоны. Из-за несколько большей кислотности кетоны обычно выступают в роли метиленовой компоненты (енолята)(подсвечена желтеньким) даже при использовании простой равновесной методики с основанием сравнимой силы (алкоксидов и т.п.). Чтобы избежать альдольной самоконденсации кетона часто применяют или избыток сложного эфира, если он прост и дешев, или обратное прибавление реагентов к раствору основания и сложного эфира, если сложный эфир относится к неенолизуемым и его самоконденсация невозможна. Если и кетон и сложный эфир енолизуемые и непростые, то лучше использовать методику направленной конденсации с предварительным образованием енолята действием LDA.

В результате реакции, точно так же как и в случае конденсации сложных эфиров, равновесие смещается в сторону продукта за счет образования енолята (синяя часть схемы). Только после подкисления образуются сами 1,3-дикетоны, обычно в форме стабильных енолов. Допустимо писать в качестве продукта и кетонную и енольную форму, хотя последняя точнее отражает результат. Но в случае несимметричных кетонов возникнет вопрос, какая из кето-групп енолизована. Бывает по-разному, чаще всего образуется смесь двух енолов (подсвечены красненьким-оранжевеньким). Если не хотите с этим разбираться, пишите кето-форму (подсвечена голубеньким).

Реакции соединений с высокой CH-кислотностью

Если на одном атоме углерода висят два мезомерных акцептора, то атомы водорода на том же углероде приобретают повышенную кислотность, а pK таких соединений становится ниже 15 (в зависимости от акцепторных свойств заместителей может опускаться ниже 10). Такие водороды количественно снимаются с образованием енолятов уже алкоголятами, и необходимости в использовании LDA нет. Обратите на это внимание  – использование LDA для монодепротонирования молекул этого типа – верный признак непонимания химии, а повторное использование LDA в течение месяца после первого – признак профнепригодности. После третьего – смело ищите себе любую другую профессию, вы безнадежны и для химии потеряны навсегда.

Таких соединений очень много, но некоторые особенно знамениты и прямо относятся к тому, что мы сейчас обсуждаем. Это малоновая кислота и ее эфиры (диэтиловый эфир по-русски просто называется “малоновый эфир”), ацетоуксусный эфир (продукт самоконденсации этилацетата) и любые его аналоги, ацетилацетон (продукт конденсации ацетона и этилацетата) и его аналоги.

Еноляты этих CH-кислот широко используются как очень доступные нуклеофилы в реакциях SN2-замещения, конденсаций с карбонильными соединениями, и 1,4-присоединения

Еноляты CH-кислот охотно реагируют с субстратами, пригодными для  SN2-замещения. Нужно иметь в виду, что еноляты этого типа – довольно слабые нуклеофилы, именно из-за делокализации отрицательного заряда, поэтому выбирайте только хорошие субстраты для SN2 (повторите, если забыли). В частности, избегайте вторичных алкилов. Про третичные даже не говорим! Годятся первичные, аллильные, бензильные, α-галогенпроизводные кетонов, альдегидов, кислот. А также эпоксиды (оксираны). Если в CH-кислоте есть два водорода, их можно замещать по одному оба.

Если одной из двух мезомерно-акцепторных групп является карбоксил или сложноэфирная группа, то ее обычно в конце удаляют декарбоксилированием (см. ниже) в разделе Разное.

Частные случаи метода.

1. Малоновый синтез кислот

Малоновый эфир легко вступает в эту реакцию. Не малоновая кислота! В конце один из карбоксилов удаляют кислотным гидролизом и нагреванием, остается второй в виде кислоты (невозможно прогидролизовать одну группу, оставив в виде эфира вторую).

 2. Синтез кетонов из ацетоуксусного эфира и других кетоэфиров

Все то же самое, только после гидролиза остается кетонная часть исходного кетоэфира. Метод очень хорош, потому что использует самые простые реагенты. То же самое можно получить из соответствующего кетоэфиру кетона, используя методы, разобранные нами в Альдегидах-кетонах (в первую очередь, алкилирование енаминов), но с большими затратами труда и реактивов.

На первый взгляд здесь все очевидно – берем эти самые еноляты и присобачиваем к карбонильной группе альдегидов или кетонов, как мы это уже делали неоднократно в альдольных конденсациях. Но здесь есть проблема – эта реакция обратима и равновесие смещено в сторону исходных. Понятно почему – в тетраэдрическом интермедиате исходный стабилизированный енолят оказывается отличной уходящей группой. Поэтому просто так эта реакция идет плохо или никак не идет.

Поэтому применяют всякие ухищрения, чтобы сместить равновесие по Ле Шателье. Либо отщепляют воду сразу, используя вариант очень мягкого катализа слабым основанием, но в присутствии источника протонов – высокая CH-кислотность позволяет. В качестве основания используют ацетат аммония, аминокислоты, пиперидин и тому подобные реагенты. Воду удаляют, как мы умеем, азеотропной отгонкой с бензолом с насадкой Дина-Старка.

То есть получают всегда “кротоновые продукты” – продукты дегидратации альдоля. С большинством CH-кислот этого типа (малоновым эфиром, ацетоуксусным эфиром, малонодинитрилом, циануксусным эфиром, ацетилацетоном и т.п.) просто нагревают с альдегидом или кетоном (с кетонами всегда хуже, не берите кетонов с большими заместителями). С малоновой кислотой поступают проще – этот вариант называется конденсацией Дебнера-Кневенагеля – нагревают малоновую кислоту и альдегид (кетон) в растворе пиридина с небольшим количеством пиперидина. При этом сразу идет декарбоксилирование и получаются непредельные кислоты. Воду при этом удалять не нужно, так как смещение равновесие закрепляется декарбоксилированием – назад дороги уже нет.

Двойная связь, сопряженная с мезомерными акцепторами становится электрофилом – мы это подробно изучали на примере α,β-непредельных альдегидов и кетонов 9еналей и енонов). Еноляты CH-кислот к таким связям замечательно присоединяются – и это очень мощный способ синтеза сложных молекул. А так как в сопряжении с двойной связью могут быть не только карбонильные, но и карбоксильные и все похожие группы, то получаем еще дополнительно способ использовать ту же реакцию Кневенагеля для синтеза непредельного фрагмента, к которому и присоединится енолят. Вариантов – море.

От ацетоуксусного эфира один протон оторвать проще простого, но в таком еноляте остается метильная группа. Нельзя ли ее тоже депротонировать, получив дианион, или двойной енолят?

Структура делокализованных дианионов

На первый взгляд, это занятие бесперспективное. Дело в том, что моноенолят делокализован в основном как раз на кетонный карбонил, а не на сложноэфирный, и кажется что второй анион стабилизировать уже нечем. Нарисуем граничные структуры для моноенолята, и заметим, что в делокализации роль граничной структуры с кетонным енолятом больше, чем структуры с сложноэфирным енолятом. Это так, но – все три граничные структуры образуют единую цепь сопряжения, и выгода именно в этом. Иначе и быть не может, потому что если бы в делокализации действительно была задействована только кето-карбонильная группа, то не было бы никакой повышенной CH-кислотности у ацетоуксусного эфира и всех похожих соединений. Обратите на это внимание, потому что енолят ацетоуксусного эфира кратко всегда рисуют именно как кето-енолят, и если проигнорировать настоящую, длинную цепь сопряжения, то вопрос о том, в чем же причина такой высокой CH-кислотности в сравнении c обычными кетонами (например, ацетоном) не может не возникать.

Отрываем второй протон и видим, что и второй анион делокализуется, образуя диенолят, в котором теперь задействованы обе карбонильные группы. Очевидно, что такой диенолят тоже стабилизирован, но уже не так, как моноенолят. Цепь сопряжения ведь не удлинилась, но теперь ей нужно содержать не один, а два минуса, то есть хороший избыток электронной плотности, а мы уже знаем, что это всегда невыгодно. Еще лучше все это становится видно, если для сравнения представить себе дианион от обычного кетона, ацетона. Видим, что он тоже делокализован – есть целых две совершенно одинаковые граничные структуры, но цепь сопряжения коротка, в ней только один электроотрицательный элемент, и это по прежнему моноенолят, но уже с двумя минусами. Такая концентрация электронной плотности точно гораздо менее выгодна, чем в дианионе ацетоуксусного эфира. Поэтому реально оторвать второй протон от ацетона намного труднее, чем от ацетоуксусного эфира (но не невозможно!).

Применение дианионов

Реально дианион ацетоуксусного эфира и других дважды енолизуемых β-кетоэфиров и 1,3-дикетонов получают довольно легко действием двух эквивалентов LDA. Примечательно, что поучить раствор дианиона таких соединений намного проще, чем растворы моноенолятов простых кетонов – там, как мы помним, необходимо очень точно дозировать LDA, проводить реакцию при -78°С при обратном прибавлении и очень тщательной работе. Там мы очень боялись, что при нестрогом соблюдении этих правил устроим альдольную самоконденсацию и все угробим. А здесь реакция  идет при 0°С, что гораздо удобнее – сравните доступность обычного льда (0°С) и сухого льда (-78°С), да и работать при нуле намного проще, в то время как работа при большом минусе требует высококачественной посуды и оборудования и не прощает никаких, даже мелких ошибок. А можно и еще проще, если нет LDA, а есть куда более доступные гидрид натрия и бутиллитий – первым дерем первый протон, вторым второй. Во втором случае будет смесь противоионов, но для нас это несущественная деталь.

Дианион ацетоуксусного эфира и похожих веществ – это очень сильный нуклеофил, у которого даже без учета атомов кислорода есть два углеродных нуклеофильных центра, образовавшихся в порядке депротонирования первым и вторым. Очень легко предсказать их относительную нуклеофильность тем способом, который мы не раз применяли – где основность больше (кислотность меньше) там и нуклеофил сильнее. поэтому углерод в середине гораздо менее нуклеофилен, что дает возможность использовать нуклеофильные центры по очереди, например, для двойного алкилирования разными алкилгалогенидами или тозилатами (не забывайте про законы SN2 !!!).

Вместо второго алкилирования можно использовать другие реакции, так как мы это делали просто с моноанионом ацетоуксусного эфира. Но не вместо первого! Первое – всегда алкилирование!

Дианионы простых кетонов (строго факультативно)

Просто любопытства ради посмотрим, можно ли получить дианион простого кетона, например, ацетона или циклогексанона. Оказывается, вполне можно, нужно сначала сделать обычный моноенолят и затем оторвать от него второй протон. Но LDA для второго депротонирования не подходит – немного слабовато. Второй протон отдирают обычным бутиллитием (это намного более сильное основание чем LDA, и это очевидно, потому что LDA получают действием були на диизопропиламин), особенно в присутствии веществ, которые образуют довольно прочные хелатные комплексы с катионом лития, оттаскивая его от бутильного карбаниона, а это дополнительно увеличивает его основность. Таким реагентом, например, является весьма популярная ТМЭДА – тетраметилэтилендиамин.

Как видим, это действительно несколько сложнее чем дважды депротонировать ацетоуксусный эфир, но не трагически сложнее. Можно получить. В качестве бонуса мы получаем очень сильный нуклеофил. Этот нуклеофил точно так же можно алкилировать два раза разными алкилгалогенидами или тозилатами, без больших преимуществ. Гораздо интереснее то, что этот дианион можно применять для моноалкилирования. Моноенолят ацетона для этого применить почти невозможно (почему, объяснено в теме про кетоны, просто напомню, что реакция медленная и образующийся алкилированный кетон успевает сконденсироваться с непрореагировавшим енолятом, образуя кучу побочных продуктов), а дианион – можно. Во-первых, потому что первое алкилирование идет с огромной скоростью из-за огромной нуклеофильности дианиона. При этом получается чистенький енолят алкилированного ацетона, и спокойно ждет, когда мы его используем дальше, например просто погасим водой.

Если идти по этой дорожке дальше, то можно соединить первую и вторую части этого блока, то есть взять какой-нибудь 1,3-дикетон, например, ацетилацетон, сделать из него дианион точно так же, как из ацетоуксусного эфира, а потом еще очень сильным основанием оторвать третий протон, и получить трианион (J.S. Hubbard, T.M. Harris J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2110). И дальше проалкилировать его три раза разными алкилгалогенидами или тозилатами.

Изменения реакционных центров

Превращения производных карбоновых кислот друг в друга

Любое производное карбоновой кислоты можно превратить в саму карбоновую кислоту, или ее соль, если гидролиз протекает в присутствии основания. Легкость гидролиза разных производных очень сильно различается, и поэтому достаточно легко осуществлять селективный гидролиз одних групп в присутствии других (напомню, что такая разновидность селективности называется хемоселективностью). Легкость гидролиза приблизительно соответствует ряду реакционной способности в реакциях ацилирования, и дополнительно неплохо регулируется с помощью катализа, кислотного или основного. В современной химии к этим стандартным методам катализа добавился еще катализ производными металлов, что дополнитально увеличивает возможности и селективность.

1. Гидролиз хлорангидридов и других галогенангидридов.

Происходит очень легко, обычно просто при действии воды. Эту реакцию практически никогда не используют как метод синтеза просто потому что сами хлорангидриды получают почти всегда из карбоновых кислот, но в реакциях хлорангидридов (например, ацилирования ароматических соединений по Фриделю-Крафтсу) часто остается избыток этого реагента, и его необходимо обезвредить перед выделением продукта. Такие реакционные смеси принято после окончания реакции выливать на лед, таяние которого поглощает энергию, выделяющуюся в реакции гидролиза хлорангидрида, и добавлять основание, нейтрализующее выделяющийся HCl, например, карбонат или бикарбонат натрия.

Впрочем, как часто бывает в органической химии, даже самая бурная реакция может не пойти, если реагенты не смешиваются и находятся в разных фазах. В этом случае это тоже весьма важно, потому что хлорангидриды органических кислот побольше (если атомов углерода от 5-6 и более) совершенно нерастворимы в воде, и для их гидролиза придется использовать растворители, растворяющие хотя бы немного воды (таких растворителей много, это и почти любые эфиры, и ацетонитрил, и ацетон, но не спирты, которые сами реагируют). На практически полной нерастворимости хлорангидридов в воде основан очень популярный метод получения амидов – метод Шоттен-Баумана – хлорангидрид реагирует с амином в присутствии водной щелочи, мы вернемся к этому в соотвествующей секции.

Другие галогенангидриды используют очень редко, но с бромангидридами мы неявно имеем дело, когда бромируем кислоты в присутствии красного фосфора. В этой реакции образуется веьсма значительное количество бромангидрида, который полностью разлагается водой при обработке реакционной смеси.

2. Гидролиз ангидридов

Точно так же как и гидролиз хлорангидридов, эту реакцию тоже почти никогда не используют как метод синтеза. И также весьма часто используют для того чтобы разложить избыток реагента в реакциях ангидридов. Гидролиз ангидридов намного медленнее гидролиза хлорангидридов, и уже не только из-за растворимости, но и из-за существенно меньшей реакционной способности. Например, если гидролиз ацетилхлорида происходит практически мгновенно и очень бурно, с разогреванием, шипением, дымом, и прочими живописными эффектами, смесь уксусного ангидрида (запрещен в Российской Федерации) с водой можно перемешивать часами, пока слой ангидрида полностью не разойдется. Более крупные ангидриды тем более не торопятся гидролизоваться, например, такой популярный реагент как фталевый ангидрид требует веьсма длительного нагревания с водой.

Реакция очень сильно ускоряется в присутствии оснований, и есть полный смысл в том, чтобы использовать не каталитическое, а эквимольное количество щелочи или карбоната натрия, а кислоту после реакции выделять подкислением. Кислотный катализ применять для гидролиза ангидридов большого смысла нет.

3. Гидролиз сложных эфиров

А вот это – очень важный метод синтеза. Сложные эфиры применяют для защиты и карбоксильной, и спиртовой группы, и гидролиз нужен для того, чтобы снять эту защиту. Кроме того, есть методы синтеза, приодящие к сложным эфирам на пути к спиртам или карбоновым кислотам, например, превращение галогенпроизводных в спирты реакцией SN2 c ацетатом или бензоатом; реакция Байера-Виллигера; малоновый синтез карбоновых кислот и т.п. Все такие методы включают гидролиз сложных эфиров.

Гидролиз сложных эфиров по-другому называется смешным словом омыление. Или по-английски saponification, что то же самое. Это слово взялось от известного из изрядной древности процесса превращения жира (сложных эфиров глицерина) в соли высших жирных кислот, то есть как раз мыло, нагреванием со щелочами, например, древесной золой, содержащей значительные количества карбоната калия. Несмотря на странно-архаичный вид, этот термин крепко въелся в язык химии, и является вполне официальным названием реакций гидролиза сложных эфиров любого вида, даже не обязательно щелочного.

Гидролиз сложных эфиров требует катализа, основного или кислотного. Без катализа, в отличие от хлорангидридов и ангидридов, сложные эфиры совершенно устойчивы к действию воды. Кислотный катализ гидролиза  приводит к равновесной смеси кислоты, спирта и сложного эфира, и приходится изобретать способы сместить это равновесие, использовав принцип Ле Шателье, например, взяв большой избыток воды или отгоняя из смеси летучий спирт (если сложный эфир образован большой молекулой кислоты и маленьким спиртом, этанолом или метанолом). Это не очень удобно, и не очень экономно.

Чаще всего сложные эфиры расщепляют в присутствии оснований. Такие реакции необратимы, так как кислотный остаток превращается в соль, карбоксилат, не реагирующий с нуклеофилами. Более того, для гидролиза не нужна вода, а используют эквимольное количество гидроксида натрия или калия в растворе метанола без нагревания, или при еще более аккуратной работе гидроксидом лития в растворе ТГФ. Это очень быстрая реакция, полное расщепление занимает от нескольких минут до часа-двух в сложных случаях. После реакции раствор разбавляют водой и подкисляют, кислота обычно выпадает в осадок, а если нужен и спирт, то смесь экстрагируют обычным образом, и выделяют спирт перегонкой или перекристаллизацией (спирты тоже бывают довольно большими молекулами).

Есть несколько специальных методов гидролиза важных типов сложных эфиров. Метиловые эфиры селективно гидролизуют, используя более высокую реакционную способность метильных производных в реакциях SN2. Берут сильный нуклеофил, обычно галогенид лития (хлорид, бромид или иодид), причем катион лития помогает реакции, координируясь по атому кислорода уходящей группы как кислота Льюиса (это типичный пример кислотного катализа кислотами Льюиса, получается, что катион соли и служит таким катализатором; катион лития – самый маленький из щелочных, обладает наиболее заметной кислотностью по Льюису, существенно большей, чем у катиона натрия, а начиная с калия кислотностью катиона можно совсем пренебречь), и нагревают, часто очень сильно в спецрастворителях типа ДМСО. Почему так сильно нагревают? А потому что галогениды все же не самые сильные нуклеофилы, а карбоксилат даже с помощью катиона лития – не самая хорошая уходящая группа. Поэтому приходится ускорять реакцию грубой силой. Самый главный вопрос – насколько эта реакция действительно селективна? Неужели метиловый эфир расщепится, а этиловый нет? Да, это так, мы же видели в теме SN2, что реакционная способность метильных производных в среднем в сто раз (на 2 порядка) выше чем первичных алкилов, а сто раз – это немало. Но на практике при возникновении такой задачи условия реакции тщательно оптимизируют, подбирая время реакции и температуру, потому что если перегреть и передержать, этиловый эфир тоже заметно расщепится)

Трет-бутиловые эфиры гидролизуют в условиях SN1 замещения, для этого используют относительно сильные кислоты (используют трифторуксусную или смесь уксусной и бромистоводородной кислот), протонирующие эфир по кислороду и вызывающие расщепление эфира. Это типичный сольволиз. Трет-бутильный катион пересаживается на сольволизующую кислоту, которая является растворителем и присутствует в большом избытке. Реакция очень селективна, и эфиры с первичными и вторичными алкилами не изменяются.

4. Гидролиз амидов

Еще тяжелее чем гидролиз сложных эфиров. И никогда не называйте гидролиз амидов омылением.

Реакция требует кислотного или основного катализа, и и в тех, и других условиях она необратима. Кислотный катализ используют гораздо чаще, потому что образующийся амин протонируется и становится более лучшей уходящей группой. Лучшей чем что? Чем просто амин при гидролизе в основной среде.

Амиды долго нагревают в присутствии воды и сильной кислоты, которую подбирают таким образом, чтобы не повредить остающимся продуктам гидролиза. Если там все просто, то можно использовать и серную, а если там что-то есть подозрительно хлипкое, типа какой-нибудь двойной связи, то берут фосфорную покрепче. Продажная фосфорная кислота слаба, но ее можно сделать посильнее, растворив в ней некоторое количество P2O5. В любом случае реакция идет в очень жестких условиях, и для действительно сложных молекул ее совсем невозможно осуществить без проблем.

Гидролиз в присутствии щелочей тоже требует длительного нагревания. В этой реакции формально уходящей группой является амид (в другом смысле этого слова – амидами еще называются сопряженные основания аминов, как, например, в хорошо известном диизопропиламиде лития), но это сильнейшие основания, которые немедленно подхватят протон из воды.

Реакция хлорангидрида с кислотой дает хлорангидрид этой кислоты и кислоту, соотвествующую хлорангидриду. И это всегда равновесие. Для его смещения применяют принцип Ле Шателье.

К этому нужно добавить, что хлорангидриды бывают не только у органических кислот, но и у неорганических. Очень хорошо известны, например, хлорангидрид сернистой кислоты, хлориcтый тионил SOCl2, но и у других кислот хлорангидриды тоже есть. Хлорангидрид образовать просто – берете структурную формулу кислоты и заменяете гидроксилы на хлоры.

Поэтому обозначим в общем виде хлорангидрид кислоты Z-OH как Z-Cl. Равновесие тогда будет в общем виде:

Для смещения равновесия чаще всего применяют простой прием – кислота, соответствующая хлорангидриду Z-Cl должна быть неустойчива, разлагаясь немедленно после образования, желательно с выделением газов. В лаборатории чаще всего применяют хлористый тионил, в промышленности фосген. Из-за крайней опасности фосгена используют очень близкий к нему реагент, оксалилхлорид. Обратите внимание на то, что у каждого из этих реагентов используют только один хлор, потому что если бы использовали оба, то в результате разложения образующейся сернистой или угольной кислоты образовалась бы вода, и хлорангидрид гидролизовался бы обратно в кислоту.

В редких случаях, когда желаемый хлорангидрид и сам очень летуч (а летучи все хлорангидриды с количеством атомов углерода до 3-4), используют хлораангидрид как раз менее летучей кислоты, например, бензойной, а продукт просто отгоняют из реакционной смеси. Так получают, например, хлорангидрид акриловой кислоты.

Необходимость смещения равновесия в реакции образования хлорангидридов накладывает очень большие ограничения на выбор реагента. Например, довольно часто делают ошибку, показывая вместо хлористого тионила очень похожий на него хлористый сульфурил (хлорангидрид серной кислоты), или даже, не дай бог, попробовав его в реальном синтезе. Если эту рекцию написать, то мы увидим, что из сульфурила образуется хлорсульфоновая кислота, нелетучая и убийственно сильная, которая бурно реагирует почти с любой органикой – образующийся хлорангидрид просто погибнет в соседстве с таким химическим чудовищем.    

1. К ангидридам применим тот же подход, что и к хлорангидридам: кислота плюс ангидрид другой кислоты равновесно превращаются в ангидрид первой кислоты плюс другая кислота.  Равновесно – это значит, что опять нужно прибегать к услугам Ле Шателье, и каждый раз думуть о том, как конкретно это сделать. Как правило, пытаются воспользоваться разной летучестью компонентов этой смеси. И так же как в случае хлорангидридов ангидрид может быть неорганическим, например, фосфорным P2O5. Этот метод применим для очень простых кислот, образующих легколетучие ангидриды, которые просто отгоняются из реакционной смеси. Фосфорный ангидрид берется в большом избытке, поэтому мы его пишем над стрелкой, чтобы не думать о том, во что он превращается (в кашу из непрореагировавшего ангидрида и полифосфорной кислоты).

Можно наоборот взять второй ангидрид более летучей кислоты, например, именно так получают ангидрид бензойной кислоты с помощью уксусного ангидрида* (*запрещен в Российской Федерации). Реакция идет в присутствии кислотного катализатора – нескольких капель фосфорной кислоты. Уксусную кислоту отгоняют, смещая равновесие.

C помощью таких уловок получают многие ангидриды. Нужно, впрочем, понимать, что из сложных кислот ангидриды практически никогда не получают, это не имеет смысла, так как почти единственная функция ангидридов точно такая же, как у хлорангидридов – ацилирование нуклеофилов, а для этого ангидрид по экономическим причинам хуже – из двух ацильных групп используется только одна и половина исходной кислоты теряется.

2. Дикислоты, которым соотвествуют циклические ангидриды с 5 и 6-членными циклами, превращаются в эти ангидриды часто просто при нагревании (попытке перегнать или расплавить). В тех случаях, когда требуется првратить значительное количество (десятки грамм и более) такой кислоты в ангидрид, предпочитают не полагаться на самопроизвольное образование ангидрида, а нагревают такую кислоту с избытком уксусного ангидрида* (*запрещен в Российской Федерации), иначе вода не удаляется полностью и кислота частично остается.

3. Во всех остальных случаях применяют общий метод синтеза ангидридов – ацилирование солей кислот хлорангидридами. Это – единственный общий метод, пригодный для всех кислот, у которых есть ангидриды и хлорангидриды. Это – необратимая реакция, поэтому никакой возни с Ле Шателье не требуется. Пусть отдохнет немного. Он нам в этой теме еще понадобится.

Его достоинством является не только универсальность и мягкость, но и то, что так можно получить смешанные ангидриды двух разных кислот. Зачем? Иногда просто для полноты картины, например, именно так получают ангидриды муравьиной кислоты, например, смешанный ангидрид муравьиной и уксусной кислот, потому что хлорангидрид муравьиной кислоты совсем неустойчив.

Этот смешанный ангидрид легко диспропорционирует на намного более летучий муравьиный ангидрид, который аккуратно отгоняют из реакционной смеси, и уксусный ангидрид* (*запрещен в Российской Федерации). Впрочем, муравьиный ангидрид получается и более прямым способом, потому что в отличие от хлорангидрида, фторангидрид муравьиной кислоты (формилфторид) существует, он тоже неустойчив, но не настолько, чтобы с ним нельзя было работать при температурах ниже комнатной. А реагирует он точно так же.

Из хлорангидридов

Ацилирование спиртов хлорангидридами и ангидридами во многом подобно ацилированию аминов. Это отличный метод получения сложных эфиров, практически не имеющий ограничений.

В принципе, эта реакция идёт и сама по себе. Но при реакции хлорангидридов, иногда очень бурной, выделяется HCl и c этим нужно что-то делать, потому что хлористый водород (не соляная кислота!) – плохая компания почти для любых органических соединений. Это весьма сильная протонная кислота. Мы в теме Алкены обсуждали свойстав HCl и там пришли к выводу, что HCl недостаточно кислотна для прямого протонирования алкенов и алкинов. Это не противоречие, потому что там мы всегда делали реакции в инертных малополярных растворителях (алканах, избытке самого алкена, хлорпроизводных), и в таких растворителях HCl действительно “не тянет”. Но если в растворителе есть атомы с неподелёнными парами, хотя бы кислород, кислотность HCl значительно возрастает потому что HCl протонирует такие молекулы по атому кислорода. В получении сложных эфиров избежать этого невозможно, потому что в реакции уже есть и спирт и карбоновая кислота, содержащие такие атомы кислорода. Если у нас не самые простые кислота и спирт, проблемы с побочными реакциями, осмолением и прочими радостями обеспечены. Выход сложного эфира будет невелик. HCl нужно убирать. И, в принципе, тут всё должно быть точно так же, как и в получении амидов и хлорангидридов. Добавляем основание, типа триэтиламина, и всё. Но здесь есть несколько интересных отличий, хотя это и строго факультативно. Не читайте дальше, если вас интересует только просто получение сложного эфира.

Основная отличие от реакций с аминами в том, что спирты намного менее нуклеофильны чем даже ароматические амины, и совем не обладают основностью, необходимой для связывания выделяющейся HCl. Поэтому, если при ацилировании аминов можно просто смешать с избытком амина, особенно если он прост и дешев, в случае спиртов этот номер приведёт к проблемам. Решают проблему просто использованием третичного амина или пиридина. Главное при подборе такого основания не устроить себе проблему при выделении продукта, если температура кипения сложного эфира, который вы намереваетесь получать, будет близка (в реальности нежелательно иметь разность меньше 30-40 градусов, если вы собираетесь перегонять при атмосферном давлении, и минимум в два раза больше, если в вакууме). И не расчитывайте на то, что ваш амин протонирован и не полетит (соли обычно не летают, даже низенько, но, увы, есть исключения). При нагревании перегонки соль амина диссоциирует на амин и HCl – будет большой туман, а соль полетит, по частям, и загадит вам весь прибор для перегонки, отложившись рыхлым слоем на всех поверхностях. Поэтому после реакции реакционную смесь отмывают бикарбонатом от HCl, а перегоняют уже смесь сложного эфира и того амина, который брали для синтеза.

Если у вас будет какой-то большой сложный эфир с числом атомов углерода больше 10-12, можно взять пиридин. А если, наоборот, вам нужен какой-нибудь небольшой, летучий сложный эфир, можно взять амин потяжелее, например, диметил- или диэтиланилин, как в этих примерах. Естественный вопрос, который возникает у нормального человека, который ищет, но не находит в своей голове таблицы температур кипения миллиона-другого органических соединений, а откуда я (не я, а нормальный человек) знаю температуры кипения? Нужно ли мне (не мне, а нормальному человеку) учить эту чёртову таблицу? Не нужно. Во-первых, в большинстве реальных ситуаций вы сможете найти температуры кипения в справочниках или сети, и спокойно подобрать амин под свою задачу. Если же проблема возникла в сложной ситуации, когда сети нет, а каждая минута промедления смерти подобна – на контрольной или во время мировой ракетно-ядерной войны – можно прибегнуть к грубой оценке. Нам ведь требуется просто грубо оценить, будут или не будут у нас проблемы. Для этого достаточно знать, что в большинстве нормальных органических соединений температура кипения неплохо коррелирует с количеством атомов не-водорода (углерода, кислорода, азота), в сумме. Искомую разницу в 30-40 градусов при атмосферном давлении обеспечивает разница в 2-3 атома не-водорода. Если есть атомы галогенов, дело немного хуже, потому что каждый хлор идёт за пару углеродов, бром – за 3, иод – за 4-5. С другими элементами связываться не будем. К такой грубой оценке сильно добавляют группы, могущие образовывать водородные связи (спиртовые, карбоксильные, а особенно амидные), но такие соединения мы не встретим по очевидной причине. Пара примеров – в первом мы получаем тяжёлый сложный эфир и берём пиридин; во втором сложный эфир полегче, и берём диэтиланилин.     

Ещё в получении сложных эфиров из хлорангидридов используют метод Шоттена-Баумана, про который можно прочитать на вкладке про получение амидов из хлорангидридов. Но я бы это для сложных эфиров совсем не рекомендовал, особенно для маленьких спиртов, потому что в этом случае водный раствор щёлочи будет смешиваться со спиртом, и быстрый гидролиз хлорангидрида будет неизбежен. Если спирты большие, и вы хорошо понимаете, что делаете, или видели конкретную методику – тогда пожалуйста.

Из ангидридов

Ангидриды для получения сложных эфиров используют редко за одним исключением – уксусный ангидрид просто-таки излюбленный реагент для этой цели. Излюбленный кем? Ой, давайте замнём этот скользкий вопрос, нам это только на бумаге нужно – уксусный ангидрид ведь всё равно запрещён в Российской федерации. На бумаге мы будем ацилировать спирты уксусным ангидридом в растворе сухого пиридина. Почему сухого, а не, например, безводного, свежеперегнанного, обезвоженного и т.п.? А, это просто так принято говорить, чтобы в вас узнали крутого химика. Действует безотказно, можете попробовать. Вворачивайте время от времени в речь “сухой пиридин” и увидите, как почтительно станут на вас смотреть окружающие.
Небольшая естественная примесь воды в пиридине (пиридин гигроскопичен, но не очень сильно) на деле никак не мешает реакции ацилирования, и просто подержать пиридин над твёрдой щёлочью вполне достаточно. Пиридин – это основание, и кажется, что здесь его роль в том же, что и при ацилировании хлорангидридами – подбирать (в прямом смысле – в английском используется глагол scavenge, то есть подбирать мусор) выделяющуюся кислоту. Но здесь кислота уксусная, и пиридин её никак подобрать не может потому что основность у него практически точно равна основности ацетат-иона. На деле всё гораздо интереснее. Пиридин – настоящий катализатор этой реакции. Он сначла ацилируется уксусным ангидридом по азоту, образуя своеобразное производное уксусной кислоты, вроде амида, но с ониевым азотом, и это производное ацилирует нуклеофилы, в том числе спирты, гораздо быстрее не только самого уксусного ангидрида, но даже и хлористого ацетила. Почему – понятно. Связь карбонила с положительным азотом пиридиния должна быть очень сильно поляризована в сторону азота, а электрофильность карбонильного углерода драматически усилена. Да и уходящей группой нейтральная молекула пиридина является великолепной, гораздо лучшей анионов ацетата и даже хлорида – не забывайте, что у нас органика, растворители малополярны, и хлорид-ион чувствует себя в таких средах весьма неуютно, становясь не самой лучшей уходящей группой. Раствор уксусного ангидрида (запрещён в Российской федерации) в пиридине с 19 века используют для полного ацилирования всех имеющихся в наличии спиртовых групп. Этот приём особенно популярен в химии углеводов, в которых от гидроксильных групп рябит в глазах, и все они будут этим средством проацилированы.

Если же вам и этого реагента не хватает, а такое, увы, бывает, когда ацилирование идёт, но не количественно даже в большом избытке уксусного ангидрида в пиридине, то используют очень простую добавку к пиридину – 4-N,N-диметиламинопиридин (ДМАП, DMAP), который реагирует точно так же, но на 4 порядка быстрее пиридина. Обнаружили этот совершенно удивительный результат советские химики Литвиненко и Кириченко в 1967, но, как принято у советских химиков, не распознали практического потенциала своего открытия. 10 лет спустя это сделал немецкий химик Штеглих, запустивший этот реагент на множестве примеров в практику органического синтеза, как универсальный нуклеофильный катализатор, и с тех пор он не сходит с полок синтетических лабораторий. – Не идёт реакция? Все основания пробовали? А ДМАП? Нет?! – Срочно пробуйте ДМАП! – Называют его поэтому реагентом или основанием Штеглиха, хотя по справедливости надо бы Литвиненко-Кириченко-Штеглиха, но это не произнесёт никто даже после того, как одна из этих фамилий по печальным причинам стала всемирно знаменитой и поневоле была разучена во всех уголках Земли. Вопрос, почему это производное пиридина так эффективно, оставим до гетероциклического раздела.

Этот реагент не используют сам по себе. Он не очень дорог, потому что получается очень легко из самых простых исходных в промышленных условиях, но является кристаллическим веществом, а следовательно не годится как растворитель. Но, как добавка, вполне эффективен, потому что участвует в равновесиях, обеспечивает высокую скорость нужной реакции, и регенерируется.

Соли карбоновых кислот – слабые нуклеофилы и основания, которые можно использовать в SN2-реакции с алкилгалогенидами и тозилатами. Но в обычных условиях реакционная способность у них очень маленькая, и требуются обычные способы ее увеличения – использование специальных растворителей типа ДМФА или ДМСО или межфазного переноса. И то, и то работает отлично, а почему при этом нет проблем с элиминированием можете прочитать на вводной странице темы. Вместо готовых солей кислот почти всегда берут саму кислоту и подходящее основание. С особенно реакционными алкилирующими агентами типа метилиодида или метилтозилата реакция исключительно быстрая и количественная, настолько, что ее применяют для количественного определения карбоновых кислот хроматографией получающихся метиловых эфиров. Межфазный перенос тоже действует отлично. Алкилирующие реагенты нужно обязательно проверять на соотвествие требованиям SN2-замещения.

Единственное, что не стоит забывать, это то, что даже при помощи растворителей и межфазных переносчиков карбоксилаты остаются невыдающимися нуклеофилами, и с плохими SN2-субстратами типа вторичных алкилгалогенидов реакции все равно бессмысленно медленные. Такие эфиры мы получаем кислотно-катализируемой этерификацией кислот спиртами.

Образование сложных эфиров из кислот называется реакцией этерификации. Эта реакция является обратной к реакции гидролиза сложных эфиров (омыления). Соответственно, эти две реакции имеют один и тот же механизм. Точнее, механизмы, потому что в разных условиях и в зависимости от конкретного типа спирта реакции этерификации и омыления могут протекать по нескольким разным механизмам. А кроме того, реакции карбоновых кислот очень похожи на реакции фосфорной и фосфоновых кислот, и механизмы у них должны быть почти одинаковые. А поскольку эта реакция (эти реакции) очень важна (важны) и в собственно химии, в том числе промышленной, и в биохимии, их очень подробно изучали очень большие учёные. И когда всё, что они наизучали, вываливают на тесные страницы учебников, получается впечатляющая каша, разобрать которую очень непросто. Непросто ещё и потому, что скучнее и банальнее реакции во всей химии, кажется, нет. А так как эту тему бороздили и пахали очень большие и даже великие учёные, которым тоже было отчаянно скучно, то они решили развлечься так, как это обычно и делают великие учёные – обобщив и формализовав довольно простые вещи до состояния, которому позавидовала бы и теория относительности. На пустом месте было взгромождено то ли полдюжины, то ли ещё больше механизмов, механизмы были расклассифицированы, снабжены ярлыками, и в этом виде выданы научно-учащейся общественности. И занимался всем этим в конце 1930-х сам величественный основоположник всей науки о механизмах сэр Кристофер Ингольд, сильно воодушевлённый только что случившимся открытием механизмов нуклеофильного алифатического замещения SN2/SN1. Из общих соображений Ингольд представил себе, что как образование, так и гидролиз сложного эфира может произойти двумя и только двумя путями – с образованием (или разрывом) связи ацил-кислород, и с образованием (или разрывом) связи алкил-кислород. Всё это может происходить с кислотным (A) или основным (B) катализом. И, с точки зрения кинетики, и с точки зрения этерификации быть или мономолекулярным, или бимолекулярным процессом. Так и получилось у него шесть механизмов (почему не восемь по числу комбинаций трёх бинарных символов? – риторический вопрос, потому что и этих хватит):

  • AAC1
  • AAC2
  • AAL1
  • BAC2
  • BAL1
  • BAL2

Даже не пытайтесь отнестись к этой белиберде серьёзно. Можно было бы совсем о ней забыть, если бы она до сих пор иногда не всплывала в некоторых учебниках. Просто времена такие были, нам ли не знать, люди были крутые и развлекались, как могли. Ингольд и его соратники, например, пытались сделать из органической химии точную и количественную науку под стать очень модной тогда физике, хотели каждой органической реакции дать по механизму с красивым символическим ярлычком, в котором зашифрованы все основные характеристики механизма почти как в названии органического соединения его структура. Прочитал название – нарисовал структуру. Так и должно было быть с механизмами – символ механизма должен был определять его суть, последовтельность стадий, молекулярность, интермедиаты. Задним числом мы понимаем, что получилось не очень хорошо, химия и тогда и по сей день упорно сопротивляется излишней формализации, но много полезного всё же установить удалось, хотя и на качественном уровне. Некоторые механизмы, в первую очередь SN2/SN1, стали классикой. Большинство других либо забыты, либо влачат достаточно двусмысленное существование.

Некоторые механизмы из этого умозрительного списка механизмов этерификации всё же были подтверждены экспериментально и остались, особенно если мы не будем придираться к деталям, например, кинетической молекулярности, которая здесь, в отличие от SN2/SN1 не очень хорошо играет. В обратимой реакции, тем более каталитической, с молекулярностью вообще не понятно, что делать, а кинетика таких реакций обычно сложнее простых моно- и бимолекулярных законов, и найти в них одну скоростьопределяющую стадию не всегда возможно.

Попробуем разобраться. Во-первых, сразу скажем, что эти реакции должны быть тем же самым, что и большинство остальных в этом разделе – взаимодействием нуклеофила с карбонильной группой. Значит, как и всегда в этих случаях, нам придётся рисовать тетраэдрические интермедиаты, и выяснять что и при каких условиях из них свалит. Помогать, как всегда, нам будет катализ, кислотный и основный.

Проще всего с кислотным катализом. Самый распространённый  механизм этерификации его и использует. Запишем механизм этого превращения, и заодно попробуем опознать его среди обозначений Ингольда. Роль кислотного катализатора состоит, во-первых, в активации карбонила, как и во всех подобных случаях, и, во-вторых, в обслуживании перемещений протона, необходимых для того, чтобы сформировать уходящую группу, воду. Этерификация всегда требует сильной кислоты в качестве катализатора. Напомню, что мы уже обсуждали кислотный катализ в химии карбонильных соединений, и видели, что для многих реакций альдегидов и кетонов не требуется сильная кислота для катализа, и бывает вполне достаточно слабых кислот, которые не могут протонировать, и работают с помощью образования водородных связей, а также, как переносчики протона. Для этерификации такого катализа недостаточно, требуется сильная кислота, которую мы условоно обозначаем над стрелками символом протона. В классификации Ингольда это кислотно-катализируемая реакция этерификации/омыления с образованием/расщеплением связи кислород-ацил, скорее всего бимолекулярная, так как медленной стадией, скорее всего, является реакция протонированной кислоты и спирта (или протонированного эфира и воды в обратном направлении) – AAC2.

Как часто бывает в химии, чёткой границы кислотности нет. И некоторые карбоновые кислоты с более высокой кислотностью, чем у обычных карбоновых кислот типа уксусной (рК в районе 4-6), могут катализировать этерификацию фактически самих себя – но только мы не должны забывать, что это достигается далеко не каталитическим количеством. Сильную кислоту для катализа этерификации добавляют в количестве нескольких процентов от количества собственно реагентов этерификации, то есть карбоновой кислоты и спирта. А в тех случаях, когда сама карбоновая кислота катализирует собственную этерификацию, её, извините за тупой троллинг, не меньше ста процентов от количества её же самой. Ха-ха-ха, очень смешно. tongue-out

Смешно или нет, но всё упирается в то, как мы понимаем “катализ” и “катализатор”. Если как постороннее для самой реакции вещество, обязательно используемое в меньших количествах, чем стехиометрические количества реагентов, то у нас проблемы – в этом смысле вещество никак не может быть катализатором собственной реакции (только не путайте с понятием автокатализа – это вообще не об этом). Но если как вещество, предоставляющее взаимодействие, увеличивающее реакционную способность – например, как в этом случае, водородные всязи, увеличивающие электрофильность – то почему бы и нет. К сожалению, даже самая фундаментальная терминология в химии разработана далеко не так аккуратно и недвусмысленно, как нам хотелось бы. 

Этим славятся, в частности галогензамещённые уксусные кислоты. Если просто смешать, например, трифторуксусную кислоту (pK около 1) с этанолом или другим спиртом, происходит самопроизвольное образование сложного эфира, ничего добавлять не нужно. И даже просто монохлоуксусная кислота (pK 2.9)даёт этиловый эфир при смешении со спиртом просто при добавлении совершенно инертного осушителя типа хлористого кальция. Осушитель этого типа в принципе не способен ничего катализировать, он просто забирает воду в самопроизвольной этерификации, смещая равновесие, а катализатором является сама хлоруксусная кислота. Это тот случай, когда старинный ярлык “водоотнимающее средство” вполне уместен и содержателен, хотя, как видим, и здесь не имеет прямого отношения к собственно реакции этерификации. Так же можно этерифицировать даже муравьиную кислоту, которая только немного сильнее (рК 3.8) обычных карбоновых. А вот с уксусной этот номер уже не проходит. Этот эксперимент проделал в 1860-х Бертло и показал, что просто в смеси уксусной кислоты и этанола накопление сложного эфира требует несколько лет. Терпеливые были люди в те далёкие времена.

Очень важно то, что это равновесие, каждая стадия равновесна, и весь процесс от начала до конца равновесен. Это ставит перед нами задачи мистического характера – нам опять придётся вызывать дух Ле Шателье и с его помощью разруливать равновесия в нужную сторону. Это не очень просто, так как все участвующие в реакции соединения растворимы друг в друге, никто не собирается выпадать в осадок, ни возноситься газом над головами экспериментаторов.

Если нам нужна этерификация, то у нас две опции: удалять воду или использовать избыток спирта. Чаще удаляют воду. Для этого не нужно использовать, как говорили в старину, водоотнимающие агенты (об этом посмотрите на одной из соседних вкладок про нитрилы из амидов). Нужно удалять воду с помощью уже не раз использованного нами приёма – азеотропной отгонки с бензолом, толуолом или ксилолом. То есть берём кислоту и спирт, добавляем сильную кислоту, проще всего толуолсульфоновую, немного, она же катализатор, а не реагент, заливаем бензолом, толуолом или ксилолом, и ставим кипеть с насадкой Дина-Старка, точно так же, как мы делали, когда получали енамины или циклические ацетали.

Так можно делать, если температура кипения ароматики с водой меньше, чем температура кипения спирта. Поскольку у нас есть весьма низкокипящий бензол, то это годится почти для всех спиртов кроме самых маленьких.

Но именно они, самые маленькие, метанол и этанол, чаще всего используются для получения сложных эфиров потому что в сложных эфиров почти всегда самой важной частью является кислотный остаток, ацил, а спирт – просто временная затычка для карбоксила, что-то типа защитной группы, поэтому разумнее брать самые простые и дешёвые спирты. Но эти спирты очень летучи и первыми улетят при кипении реакционной смеси. Или улетят вместе, как этанол, который образует азеотроп с водой и бензолом. Но это не очень большая проблема, потому что дух Ле Шателье великодушен, и легко соглашается на другой вариант – взять избыток спирта, раз он так дешев, и ничего не отгонять, просто долго кипятить с обратным холодильником.

Поскольку реакция очень важна и появилась на самой заре органической химии, то для неё придумали ещё много всяких способов вызова Ле Шателье. Один из самых остроумных и особо любимых – добавление к смеси кислоты и спирта эквивалентного количества хлористого тионила. Происходит просто бешеная реакция (нужно прибавлять аккуратно из хорошей капельной воронки прямо в середину сильно перемешиваемой смеси, и желательно при охлаждении), образуется много HCl для катализа, а выделяющаяся вода превратится в сернистый газ, который покинет реакцию к удовольствию великого француза. Этот метод особенно любят для этерификации аминокислот, и мы об этом ещё вспомним в конце семестра. Запишем эту реакцию не как схему с тионилом над стрелкой, а именно как реакцию, чтобы было видно, что воды больше нет, а значит нет и обратимости. Но так будет только тогда, когда хлористый тионил взят в эквимольном количетве, а не как катализатор. Это обстоятельство, безусловно, сильно компрометирует это метод в глазах тех химиков, которые настаивают на том, что современная химия должна быть экономной, не использовать лишних реактивв, не загрязнять окружающую среду, быть каталитической и т.д. В промышленности у такой реакции вообще нет шансов – никто даже рассматривать не будет. И огромное количество HCl, выделяющееся на каждый эквивалент сложного эфира, сделают невозмодным использование этой реакции для кислот, содержащих, например, двойные связи или другие группы или фрагменты, чувствительные к сильной кислоте.   

У этой реакции есть и ещё одна занятная особенность. Хлористый тионил в ней фактически ведёт себя, как реагент, обеспечивающий прямо в реакционной смеси прямую реакцию между кислотой и спиртом без необходимости сначала получать какие-то более реакционноспособные производные типа хлорангидрида. Такие реагенты, образно выражаясь, сшивают кислоту и спирт, и так и называются поэтому, сшивающими. Мысль использовать такие реагенты весьма хороша, только надо поискать что-то поаккуратнее и поуниверсальнее. В современной химии многие десятки таких реагентов. Самый популярный из них, дициклогексилкарбодиимид, – рассмотрим на отдельной вкладке в следующей секции.

Теперь попробуем провернуть то же самое в условиях основного катализа, то есть что-то такое, что Ингольд имел в виду под механизмом  BAC2. Записать это легко, за основность будет отвечать гидроксид-ион. Фокус здесь будет в том, что с левой стороны мы получим не саму карбоновую кислоту, а её анион. А анион карбоновой кислоты – скорее нуклеофил, чем электрофил, и ни со спиртом, ни с алкоголятом он не реагирует. И тогда из схемы механизма, в котором все стадии обратимы, выпадет одна стадия, ставшая необратимой. Этерификация в основных условиях просто не идёт. Зато идёт реакция в обратном направлении – гидролиз (или омыление) сложного эфира. И то, что стало плохой новостью для этерификации, отличная новость для гидролиза – он в этих условиях необратим, и Ле Шателье нам не понадобится.   

Теперь попробуем получить эфир карбоновой кислоты с третичным спиртом, например, с трет-бутанолом. Если мы возьмём только что рассмотренные методы, то обнаружим, что с третичным спиртом они работают очень плохо. В присутствии сильной кислоты третичный спирт будет протонироваться, давать третичный карбокатион, который в основном будет претерпевать E1-элиминирование. Трет-бутанол в этих условиях даст изобутилен, а это газ, и он будет просто улетать из реакционной смеси, смещая равновесие в сторону именно этого нежелательного продукта. Более того, даже если бы у нас получился трет-бутиловый эфир, он в таких условиях точно так же расщепился бы и дал тот же олефин. Очевидно, что в этом случае ненавистный механизм SN1 вместе со своим злобным, но неразлучным приятелем E1-элиминированием путается у нас под ногами и не даёт получить ничего хорошего. Может ну его, зачем связываться с такой капризной гадостью, обойдёмся без трет-бутилового эфира! Нет, во-первых, гордость не даёт признаться, что мы бессильны, а во-вторых, трет-бутиловые эфиры – очень полезная штука, один из любимых синтетиками методов на время прикрыть карбоксильную группу. Давайте тогда, наконец, укротим строптивый механизм. Сделаем мы это в полном соответствии с нашим пониманием природы этого механизма. В нём

должны быть условия генерации карбокатиона: это просто присутствие сильной кислоты;

у карбокатиона не должно быть выбора, потому что он не умеет выбирать – хватает первый попавшийся нуклеофил, не разбирая, хорош он или плох, или даже совсем ни на что не годится. Не о таком ли покупателе мечтают все торговые сети?!

Ну так нуклеофил и должен быть один – карбоновая кислота. Плохой нуклеофил? Так карбокатиону всё равно. Дело сделано. Единственная проблема – скорость такой реакции, она должна быть очень мала просто потому что протонировать спирт и ждать, когда он распадётся на воду и карбокатион нужно долго. Постойте, кто сказал “воду”? Это же нуклеофил! Карбокатион будет с ней реагировать. Будет, конечно, но это просто обратная реакция равновесного процесса протонирования спирта и образования карбокатиона. Обратимость ещё замедляет нужный нам процесс, но мы уже и так согласились не торопиться. Так, а что если сильной кислоты взять побольше – ну, чтобы спирт веселее карбокатион давал. Плохая идея – ведь в этих условиях и образующийся эфир тоже будет протонироваться и расщепляться обратно – это тоже обратимая реакция. Поэтому делают так. Берут карбоновую кислоту и трет-бутанол (или изобутилен – нам же всё равно, откуда будет получаться карбокатион, а изобутилен там всё равно присутствует как часть равновесия E1-элиминирования/присоединения к двойной связи), добавляют приличное, но не избыточное количество сильной кислоты, часто даже просто о серной, банку хорошенько закупоривают и ставят в тёплое место.

Где-то через месяц или два осторожно охлаждают и раскупоривают. К этому времени там должно накопиться немало трет-бутилового эфира. Количественно превратить кислоту в трет-бутиловый эфир этим способом не получится, ведь здесь все реакции равновесны, а с Ле Шателье в этом случает договориться не очень получается. Приходится просто надеяться на константу равновесия. Но поскольку непрореагировавшую кислоту очень легко убрать промывкой продукта раствором соды, не очень высокие выходы мало кого волнуют.

И не пытайтесь таким образом получить сложные эфиры более сложных третичных спиртов – получите кашу из продуктов перегруппировок и олигомеризации. Такие сложные эфиры проще получить прямым электрофильным присоединением карбоновых кислот к олефинам в условиях кислотного катализа – мы обсуждали это в теме Алкены.

А что это за механизм этерификации? Если по Ингольду, это AAL1 – кислотно-катализируемая, с разрывом связи кислород-алкил (карбокатион же образовался) мономолекулярный. Но вообще-то это просто SN1. И в прямую сторону, и в обратную. Зачем нужен какой-то особый механизм, если у нас есть хорошо разработанный общий механизм, и все закономерности полностью ему соответствуют. Мы отлично проанализировали всё, что может и должно происходить в этой реакции, не использовав ничего, кроме того, что мы подробно обсуждали в нуклеофильном замещении SN1. Есть две вещи, вызывающие вопросы. Первое – кислотный катализ, где он в SN1? Да он там неявно присутствует, мы же обсуждали, что уход уходящей группы и образование карбокатиона обязательно требует помощь, как минимум от протонного растворителя, а то и от дополнительной кислоты. Второй вопрос: мы же тогда заклеймили SN1 как механизм, за которым почти никогда не стоят полезные реакции. Почти никогда – это не совсем никогда. Кое-что иногда сделать можно, если очень хорошо всё продумать, и не оставлять карбокатион без присмотра. Просто мы нашли ещё один пример, когда этот механизм можно заставить работать. Но это очень частный пример.

И последний вопрос: если убогий SN1-механизм в этерификации и гидролизе сложных эфиров отлично работает, хоть и в частном случае, то напрашивается вопрос – а великий SN2-механизм? Да, сложный эфир можно получить SN2-замещением, но вместо кислоты придётся взять более нуклеофильный анион кислоты. В принципе, это можно рассматривать как катализируемый основанием (превращение кислоты в анион можно представить, как действие основного катализа, хотя это не совсем корректно, так как нам понадобится не каталитическое, а стехиометрическое количество основания или прямо сразу соль кислоты) механизм с образованием связи кислород-алкил, или, в терминах Ингольда BAL2. Подробнее эта очень важная реакция рассмотрена на отдельной вкладке: Сложные эфиры из солей кислот. А в обратную сторону? О, это тоже очень интересная реакция гидролиза сложных эфиров, и даже не одна. Вынесем и её на отдельную вкладку.

Этот материал не очень полезен для решения задач: пропустите его, если другие цели вас не привлекают.

Сделать сложный эфир из нитрила очень просто. Это приблизительно то же самое, что превращение нитрила в амид (здесь есть такая вкладка). Там мы присоединяем воду в условиях кислотного катализа, а здесь точно так же присоединяем спирт. В некоторых местах, в том числе нашей программе эту реакцию ошибочно называют алкоголизом нитрилов. Алкоголизом вообще-то называют расщепление соединения спиртом, но здесь мы имеем дело не с расщеплением, при котором всегда что-то одно заменяет что-то другое, а с присоединением – все части старой молекулы остались на месте.

В присутствии сильных кислот спирты очень легко присоединяются к тройной связи нитрила, причём образуется новое производное кислоты – имидоэфир (другое название имидат), точнее его соль. Понять, как устроен имидоэфир легко, если представить себе, что у амида есть таутомерная форма с протоном, переселившимся с азота на кислород. По-другому это можно представить, как азотистый аналог карбоновой кислоты. И если мы не забыли законы таутомерии (вспомнить можно на странице про енолизуемые карбонильные соединения), то легко поймём, почему нормальная форма амида намного стабильнее изо-формы: это можно объяснить и тем, что двойные связи гораздо стабильнее, когда связывают два элемента с сильно разной электроотрицательностью – чем больше разница, тем лучше: карбонил поэтому стабильнее связей C=N и C=C. Другое объяснение вспоминает кислотность: тот таутомер стабильнее, в котором протон лучше держится (который обладает меньшей кислотностью). NH-кислотность в амиде намного меньше OH-кислотности в изо-форме. И, как часто бывает и в других случаях таутомерии, менее устойчивый таутомер вполне может иметь устойчивые производные, в которых нет этого блуждающего протона. Енолы неустойчивы, а их эфиры вполне устойчивы. Так и тут – иминоэфир вполне устойчив.   

Итак, иминоэфиры – вполне устойчивые вещества, и в виде солей, и в виде сопряжённого основания, которое легко получается действием эквивалента основания, но обязательно так, чтобы у продукта не было возможности реагировать с водой (годится промывка в делительной воронке раствором соды, но так, чтобы слои не смешивались – имидоэфир должен быть в несмешивающемся с водой растворителе типа дихлорметана или этилацетата). Сами по себе имидоэфиры – очень желанные продукты, у них много интересных реакций, поэтому превращание нитрила в имидоэфиры – вполне самостоятельная ценная реакция. Довольно старинная, её описал в 1877 Адольф Пиннер и очень подробно затем исследовал, она так и называется реакцией Пиннера. Делают её обычно очень просто – в раствор нитрила в абсолютном спирте пробулькивают при 0ºС сухой HCl, и после оставляют на несколько часов – продукт или выкристаллизовывается, или выделяется обычным образом экстракцией. В более современных методиках не любят булькать HCl, и вместо этого берут какое-нибудь соединение, которое легко реагирует со спиртом, выделяя HCl: чаще всего это хлористый ацетил или триметилсилилхлорид, но годятся и другие такие вещества, а их немало.  

А где же здесь обещанные сложные эфиры? А вот они – имидоэфиры очень легко гидролизуются водой, если после реакции Пиннера просто добавить воду, но не добавлять растворитель, который уведет имидоэфир в несмешивающуюся фазу. Ничего специально обычно делать не нужно, только для некоторых особо устойчивых ароматических имидоэфиров потребуется нагревание.

В целом получается очень мягкий метод превращения нитрилов в сложные эфиры, потому что ни на одной стадии ничего не нужно повышать – ни температуру, ни кислотность, ни даже голос. Приятная реакция. Если бы мы захотели обойтись без неё, и сначала гидролизовать нитрил в кислоту, а затем её этерифицировать, усилий было бы затрачено на порядок больше. Это очень важный принцип органической химии – для каждой частной задачи должен быть свой инструмент, особенно хорошо заточенный именно для неё, а универсальные методы обычно хуже (более жёсткие, менее селективные, менее надёжные, более ресурсоёмкие и т.д.). Но это же делает органическую химию немного безразмерным скопищем методов и рецептов, разобраться в котором не очень просто. Но кто обещал что-то другое?

Реакция Пиннера и её продукты, иминоэфиры хороши ещё и тем, что их можно использовать и по-другому. Например, вместо гидролиза провести аммонолиз – подействовать раствором аммиака в метаноле (не в воде! – будет гидролиз). Тогда из обычного в нуклеофильном присоединении к карбонилу и его аналогам тетраэдрического интермедиата уйдёт лучшая в этой ситуации уходящая группа – спирт, а не более нуклеофильный аммиак. Получится ещё одно производное карбоновой кислоты – амидин. Это очень интересные соединения, известные тем, что обладают рекордно высокой основностью среди нейтральных азотных нуклеофилов. Вернёмся к этому в теме Амины.

У нас в программе есть вопрос про аммонолиз нитрилов. Строго говоря, это ещё одно заблуждение, пожалуй, даже большее чем алкоголиз. Аммонолиз – буквально, разложение под действием аммиака (или аминов). Просто так аммиак с нитрилом реагировать не будет, и нуклеофильности не хватит, и непонятно, как должно себя вести то, что сначала могло бы получиться. Если мы формально напришем присоединение аммиака к нитрилу, получим как раз амидин. Проблема в том, что всё равно потребуется кислотный катализ, а катализ протонной кислотой плохо совместим с основностью самого аммиака. В современной химии такие задачи решают подбором кислот Льюиса, и действительно такие методы есть, но впечатления хорошего они не производят. Поэтому, придётся признать, что под аммонолизом нитрилов имеется в виду то, что мы уже получили – реакцию имидоэфиров с аммиаком. И это, конечно, не аммонолиз, а присоединение аммиака, если иметь в виду конечный результат, и действительно аммонолиз, но не нитрила, а имидоэфира.  

А что же с алкоголизом нитрилов? Нет, есть и такой, алкоголиз (не путать с алкоголизмом), расщепление спиртами, и тоже идёт через имидоэфиры. Если их долго нагревать с большим избытком спирта, спирт всё-таки вышибет аммиак просто за счёт смещения равновесия по Ле Шателье. И получаются тогда довольно необычные производные карбоновых кислот – ортоэфиры. В 19 веке кислородные кислоты элементов любили делить на мета- и орто-кислоты (все помнят, например, про мета- и орто-фосфорные кислоты). В орто-кислотах не остаётся негидратированных оксо-групп (или остаётся, но всё равно меньше чем в мета-кислотах). По этой логике обычные карбоновые кислоты следовало бы назвать мета-карбоновыми кислотами, а продукты их гидратации (опять таки, хорошо вспомнить гидратацию карбонильной группы в альдегидах и кетонах) – орто-кислотами. Сами по себе они совершенно неустойчивы и не наблюдаются в водных растворах карбоновых кислот. Но их эфиры, называемые орто-эфирами хотя бы для того, чтобы избежать мерзкого вопроса – это простые эфиры или сложные? Хорошо нам с нашем особенным языком, потому что по-английски не отвертишься – и там это называют orthoester, а не orthoether, то есть скорее всё же сложный эфир, а не простой. А ещё их можно считать ацеталями сложных эфиров, и действительно свойства этих соединений гораздо ближе именно ацеталям. Довольно интересные и полезные соединения, но мы не будет больше их касаться.

 

Если у кислоты есть хлорангидрид (на основной странице про кислоты есть вкладка про то, у каких кислот нет хлорангидридов, оттуда ясно, что у большинства кислот хлорангидрид есть, и это отличные новости), то считайте, что амид у вас в кармане (надеюсь, что он не худой). Реакция хлорангидрида с аминами практически необратима и обычно чрезвычайно быстра. Но у неё есть проблема – выделяющийся HCl моментально запротонирует амин, а соль амина нуклеофилом не является и с хлорангидридом не реагирует. Поэтому, если мы возьмём не подумавши хлорангидрид и амин в соотношении 1:1, то получим не более 50% выхода и непрореагировавший хлорангидрид, который может нам ещё и сильно осложнить выделение продукта реакции. Если у нас дешёвый и лёгкий амин можно просто взять его в два раза больше (обычно берут даже ещё немного больше). Второй эквивалент амина превратится в соль, которую легко после реакции отмыть от продукта, амида, водой в делительной воронке – любые соли обычно лучше растворимы в воде, чем в органике.

Если же вам жалко амина (амин сложный, тяжёлый, вы только что сделали его в двадцать стадий и готовы голыми руками хватать молекулы выделяющегося HCl и выбрасывать их за борт лишь бы не терять ваш дорогой амин), то нужно просто взять основание для связывания HCl. Годится любой третичный амин, например, триэтиламин.

Но не пиридин: пиридин намного менее основен, чем большинство аминов (кроме ароматических), и не сможет отобрать у них HCl. Поскольку образование амида – реакция необратимая, даже в этом случае с помощью Ле Шателье дело будет двигаться в нужную сторону, но заминка может дорого обойтись. В современном синтезе для таких случаев на замену пиридину есть другое основание – 4-диметиламинопиридин (ДМАП). Когда доберёмся до пиридина, разберём подробнее, в чём секрет этого фантастически популярного основания.

Но для простых случаев есть способ проще. Настолько проще, что кажется недоразумением и даже грубой лажей. По крайней мере, я его воспринял именно так, когда узнал первый раз. -Этого не может быть – вскричал, как водится в никем ныне не читаемых книгах Жюля Верна, незадачливый естествоиспытатель. Водный раствор щёлочи?? Вы смеётесь! Вы видели когда нибудь, как хлористый ацетил взаимодействует даже не со щёлочью, а с простой водой – кажется, что гидролиз происходит даже не тогда, когда капля хлорангидрида касается воды, а уже когда она её видит. Всё бурлит, кипит, трещит, плюётся и дымит. Уносим ноги, пока целы и не задохнулись в этом смертельном смраде! Но оказывается, как много в химии решает растворитель и растворимость. Если реагенты не смешиваются, они и не реагируют, точнее, реагируют, но очень медленно, потому что вынуждены общаться через поверхность раздела фаз, а она, во-первых, довольно маленькая, а во-вторых, там всё очень сложно, слои всякие, явления поверхностные и прочая маловразумительная, но захватывающая жизнь молекул. Вот ровно это и предложили в старину, в 1880-х, когда люди еще были смелее, потому что многого не знали, немецкие химики Карл Шоттен и Ойген Бауманн. Амин растворяем в хлороформе или эфире, добавляем водную щёлочь и прикапываем хлорангидрид. В несмешивающихся фазах водного раствора щёлочи и органического растворителя (эфир, бензол, дихлорметан, хлороформ и т.п.) гидролиз хлорангидрида не происходит, так как хлорангидрид и амин находятся в одной фазе, а вода и щёлочь в другой.  Если это хлористый ацетил, то лучше брать более лёгкий растворитель, но чаще эту реакцию делают с хлорангидридами ароматических кислот, которые и сами в воде не растворимы и реагируют с водой очень медленно. Метод Шоттена-Бауманна, так это до сих пор и называется, и весьма часто используется, потому что проще и придумать ничего невозможно. 

Возможно, кому-нибудь может прийти в голову, а как же работает щёлочь, если реакция идёт в органической фазе, куда щёлочи дороги нет. Не противоречит ли это идее о разделении реагентов в двухфазной системе? Нет, не противоречит. Протонированный амин, катион аммония вместе с хлоридом, уходят в воду, как положено ионам, там каион аммония уже поджидает щёлочь, лихо и немедленно отрывает протон и хорошим пинком отправляет амин обратно в органическую фазу, чтоб не увиливал от ацилирования. Хороший метод, иными словами, простой и довольно надёжный.

Ацилирование ангидридами

Ангидриды кислот намного реже используют для ацилирования хотя бы потому, что с ними теряется половина кислотного остатка, а это неэкономно, если мы не имеем дело с самыми простыми кислотами. Одно из немногих исключений – уксусная кислота, ангидрид которой гораздо доступнее, дешевле и приятнее в работе, чем очень летучий удушливый хлористый ацетил. Одна проблема – это не касается нашей страны, в которой уксусный ангидрид строго запрещён, потому что считается, что всякий, к кому он попадёт в руки, немедленно начнёт производить героин, сам сторчится и других соблазнит. Те, кто устанавливает эти запреты, про себя совершенно точно знают, что они сами так и поступили бы, поэтому переубедить их, пытаясь доказать, что есть и другие применения этого вещества, точно не получится. Поэтому, чтобы никому и в голову не могла прийти мысль делать героин, придётся обходиться без уксусного ангидрида. К сожалению, это один из самых востребованных органических реагентов вообще, и потому что ацетилировать амины, спирты и другие нуклеофилы нужно очень часто, и потому что он используется ещё в сотнях важных синтезов – чтобы далеко не ходить, можете просто пролистать наш обычный практикум или Органикум. Но ничего, перебьёмся как-нибудь, а то ведь дай нам только уксусного ангидрида, как беда не заставит себя долго ждать.

На тот случай, если этот сайт кто-нибудь раскопает среди куч ископаемого цифрового дерьма лет через 500, когда уже не будет никакого героина, а руководящие работники будут мыслить более широко и уксусный ангидрид вновь разрешат, разберёмся немного с химией ацилирования ангидридами на его примере, хотя это применимо и к любым другим ангидридам, если бы их кто-нибудь применял.

Ангидриды менее реакционноспособны, чем хлорангидриды, но это обычно не доставляет проблем при ацилировании аминов, которые достаточно нуклеофильны. Тем не менее, реакцию часто ведут с добавлением пиридина, а иногда и в растворе пиридина. Пиридин сильно ускоряет реакцию ацилирования ангидридом, потому что происходит то, что принято называть нуклеофильным содействием, а иногда и нуклеофильным катализом (слово катализ здесь немного двусмысленно, потому что пиридин часто применяют в избытке, иногда в большом, а мы привыкли считать катализатором то, что влияет на скорость реакции в маленьких количествах, хотя это скорее привычка, чем следование строгому определению катализа и катализатора, в котором про количество ничего не сказано). Пиридин реагирует с ангидридом и ацилируется по азоту, при этом получается катион ацилпиридиния. Что это такое? Просто ещё одно производное карбоновой кислоты, очень реакционноспособное, потому что и положительный азот сильно увеличивает электрофильность карбонильного углерода, да и нейтральная молекула пиридина в качестве уходящей группы гораздо лучше анионного ацетата. Ацилпиридиний превосходит по реакционной способности не только ангидрид, но даже и хлорангидрид, по той же причине – хоть электрофильность карбонила в хлоангидриде, скорее всего, не меньше, но в органическом растворителе уход ионного хлорида не так лёгок, как можно было ожидать – мы ведь привыкли, говоря про хлорид-ион, думать про водные растворы, но органические реакции редко идут в водных рстворах,а в менее полярной среде и хлорид и ацетат чувствуют себя не очень хорошо. Мы уже сталкивались с этим, когда неожиданно обнаружили, что олефины не очень торопятся реагировать с хлороводородом, и что там требуется некое ухищрение, согласованный механизм AdE3 а то и AdE4, чтобы добиться реакции и умудриться избежать ухода хлорида во враждебную ему малополярную среду.

Итак, мы получаем в реакционной смеси более активный ацилирующий агент – ацилпиридиний, он и ацилирует. Пиридин ждесь работает как вспомогательный нуклеофил, и как уходящая группа на стадии ацилирования амина (или спирта). Поэтому это и называют нуклеофильным катализом, или, просто чтобы не бесить людей, привычных к тому, что катализатора берут меньше основных реагентов, нуклеофильным содействием. Мы не первый раз сталкиваемся с этим явлением – помните, возможно, как диоксан помогал хлористому тионилу реагировать со спиртами по механизму SN2.   

То, что при ацилировании ангидридами используется только один ацил из двух имеет неожиданное применение в химии дикарбоновых кислот, у которых есть циклический ангидрид. В этом случае второй ацил находится в той же молекуле и превращается в карбоксильную группу. Поэтому при взаимодействии таких ангидридов с аминами образуется моноамид с одной свободной карбоксильной группой, которую можно ещё для чего-то использовать. Это настолько полезная и популярная реакция, что её продукты – полуамиды дикарбоновых кислот – даже имеют особое название. Их называют -амовыми кислотами, в том смысле что если у вас есть какая-то двухосновная кислота, любая, но такая у которой есть циклический ангидрид, назовём ее условно как-нибудь, например, цапцараповой кислотой, то такой полуамид будет называть цапцарапамовая кислота, и всем понятно, что это такое. Возьмём реальные кислоты: фталевая – фталамовая, малеиновая – малеамовая, адипиновая – адипамовая и т.д. Но это работает только с тривиальными названиями (дикарбоновые кислоты так широко распространены, что у очень многих из них есть тривиальные названия), но к номенклатурным названиям (-диовая кислота) это не относится. Циклические ангидриды к тому же менее реакциооноспособны, чем обычные, поэтому можно даже взять водный раствор аммиака – гидролиз не будет конкурировать. Получим, например, фталамовую кислоту. 

 

Именно так, а не Шоттен-Баумана, как любят писать в нашей литературе, ведь Шоттен был Карлом, а не Кларой, поэтому и кораллы никуда не делись, и фамилию нужно склонять по правилам русского языка.

 

Прямое получение амидов из кислот – нежелательная реакция.

Кроме того, она неправильно названа у нас в программе курса – пиролизом карбоксилатов аммония. Слово пиролиз имеет в химии вполне определённое значение – это разложение (суффикс -лиз) соединения под действием высокой температуры – не просто температуры (тогда был бы термолиз), а высокой температуры, о чём говорит слово пиро- – огонь. Огнём жгут, то есть, варвары! Вообще, словечко это – типичный анахронизм из прошлых веков, когда главными способами нагревания в лаборатории была хорошая жаровня, ну или хотя бы немецкое изобретение – газовая горелка Бунзена. Сейчас так образно уже не выражаются, потому что это бессмысленно, и способы нагревания эти уже не очень популярны. Никто никого уже в лаборатории огнём не жжёт (в других местах, увы, жгут). И аммонийные соли карбоновых кислот тем более – их просто нагревают до температуры, при которой из раплава начинает отгоняться более летучий продукт реакции. Если не начинает – его проблемы. Но пиролизом здесь и не пахнет. А пахнет очередной реакцией нуклеофильного замещения на карбонильной группе.

Реакция эта даёт результат только для очень немногих простых кислот. Для кислот типа уксусной или бензойной это и правда даёт амиды, которые просто отгоняются из такой смеси, и собственно именно поэтому реакция и происходит, потому что это очень невыгодное равновесие, но если удалять продукт, Ле Шателье работает и смещает его куда надо. Равновесие придётся записать так, что соль диссоциирует на кислоту и аммиак, который и присоединяется к карбонилу, а из тетраэдрического аддукта придётся уйти воде. Сами видите, какое неприятное, корявое это равновесие – неудивительно, что обычно так это не работает и амид никак не получается, если только не начинает помогать могущественный повелитель равновесий Ле Шателье, который, как известно, и из ничтожно малой доли успешно дошедшего до конца равновесия способен сделать высокий выход продукта:

Проблема в том, что амиды редко бывают летучими. В амидах очень сильные и многочисленные водородные связи между молекулами, и это присвоит к тому, что у большинства амидов и температуры плавления и кипения очень велики. А если мы не можем амид отогнать из реакции, на первый план выйдет просто диссоциация соли на аммиак и кислоту, то есть мы ничего не получим – аммиак улетит, кислота останется. Кто-нибудь в этом месте скажет: А давайте не дадим им улететь, закупорим всё как следует, обмажем глиной, обмотаем рояльной струной, да и сунем прямо в русскую печь по методу Б.Яги. Не надо так делать, не наши это методы, ничего у нас, скорее всего, не выйдет, не любят органические соединения такого обращения, да и без помощи Ле Шателье равновесие просто не дойдёт до амида. 

Поэтому лучше всего перевести кислоту в хлорангидрид, и далее спокойно получать любые амиды. Кроме хлорангидрида можно использовать ангидрид (но мы теряем половину кислоты) и даже сложный эфир. Смотрим это на соответствющей вкладке. 

Но в современном синтезе есть множество методов, позволяющих из кислоты и амина сразу получить амид (или сложный эфир, или тиоэфир) с помощью так называемых сшивающих реагентов. Поскольку это строго факультативный материал, я вынесу его на отдельную стопку карточек.

Нитрилы обычно гидролизуют в кислоты, но есть возможность делать частичный гидролиз и остановится на амиде. Возможность этой реакции непосредственно связана с тем, что слово “гидролиз” в применении к этой реакции неверно – это не гидролиз, а гидратация. Это не игра в слова – типа, кто больше знает слов, начинающихся на гидру, – а чрезвычайно существенное замечание. Смотрим в чем разница:

Превращение нитрила в кислоту – реакция замещения, в ней мы должны выпихнуть наружу аммиак – очень плохую уходящую группу. Поэтому это непростая реакция, она требует жестких условий, и не только основного или кислотного катализа, но и длительного и довольно безжалостного нагревания. Поэтому она мало с чем совместима – имеется в виду возможные заместители и группы в солекуле гидролизуемого нитрила – такие условия не выдержат ни двойные связи, ни другие карбонильные группы, ни спиртовые группы (кроме тех, которые висят на соседнем атоме углерода в циангидринах , которые спокойно выдерживают условия кислотного кидролиза).

А вот превращение нитрила в амид – это просто присоединение воды к тройной связи С≡N. В этой реакции никто никуда не уходит, и проблем с тем, как уговорить нуклеофильную молекулу аммиака отправиться куда подальше, просто нет. Проблема только одна – сам нитрил совсем не реагирует с водой просто так – нитрильный углерод является довольно слабым электрофилом, а вода – слабый нуклеофил. Но если мы азот в нитриле запротонируем, то электрофильность резко вырастет, и вода с удовольствием к такой частице присоединится в очень мягких условиях. Поскольку нитрил – основание очень слабое, нам потребуется настоящая сильная кислота, которая протонирует, а не просто щекочет водородной связью. Обычно делают так – нитрил при охлаждении растворяют в сильной кислоте (соляной, серной, растворе HCl в уксусной кислоте или еще чем-нибудь, и т.п.) и просто выливают все это в воду или на лед. Вода легко присоединяется, а гидролиз амида в мягких условиях не происходит.

Еще более мягко эта реакция происходит, если вместо протона использовать комплексы разных металлов, например, меди. Нитрилы – неплохие основания Льюиса и лиганды, а координационная связь во многом аналогична протонированию. А с амида металл тут же слезает, так как амид более слабое основание Льюиса и лиганд, и отправляется за новой молекулой нитрила – тоесть, получается катализ. Такой прием обычно называют (немного коряво и некорректно, но назвать это точнее – катализ кислотами Льюиса – получается длинно и неудобно) электрофильным катализом, и это очень популярный метод активации в современном синтезе, и лабораторном и промышленном. После тщательного подбора таких катализаторов получают очень селективные и мягкие реакции. Подробно мы это обсуждать не будем (не будем расшифровывать природу соединений меди, показанных на схеме обобщенной формулой CuX), так как пришлось бы углубиться в неорганическую химию, но заметим, что так, например, в промышленности в больших масштабах получают из акрилонитрила амид акриловой кислоты (акриламид), важнейший мономер для производства полимерных акриламидных гелей – а это, например, так самая штука, которая в памперсах поглощает лишнюю воду). Здесь именно важно то, чтобы реакция была очень мягкой, потому что и акрилонитрил и акриламид – очень реакционноспособные соединения, которые просто не выдерживают более жестких условий.

И последнее. Довольно часто, даже в учебниках, попадается утверждение о том, что амиды можно получить из нитрилов действием щелочной перекиси водорода. Это действительно реальная реакция, но применять ее я не советую – это старинная, не очень хорошо проработанная и довольно опасная химия. Какова здесь роль перекиси водорода? Точно такова же, как и в хорошо знакомой нам реакции превращения продуктов гидроборирования в спирты – это просто более сильный нуклеофил. За счет большей кислотности перекиси водорода, по сравнению с водой, образуется приличная концентрация гидропероксид-аниона, который, за счет α-эффекта является существенно более сильным нуклеофилом чем гидроксид-ион. Больше ничего добавлять не буду, большинству эта странная химия даром не нужна, а любознательные разберутся самостоятельно с помощью того, что рассмотрено в теме гидроборирование алкенов, а также SN2-замещения.

Превращение амида в нитрил формально представляет собой отщепление воды, дегидратацию. В старых учебниках так и записывали, очерчивая как бы воду уютной пунктирной рамочкой:

Раз дегидратация, значит реактивы, вызывающие дегидратацию можно назвать дегидратирующими, или, как издревле было принято в литературе на русском языке – водоотнимающими агентами. Чаще писали даже так – водуотнимающими, несмотря на то, что в правилах русского языка допускается только одна соединительная гласная в сложных двухкорневых словах, и это не у. Это о. Был такой, кажется, знаменитый футболист ещё недавно, из далёкой Африки приехал специально, чтобы напоминать нам об этом правиле. Какая же славная наука была раньше, высокохудожественная, наполненная смыслами, будоражащая болезненные фантазии! Так и видишь толпу рыдающих молекул, громко жалующихся на какого-то агента, вероятно, иностранного, который ко всем пристаёт и жестоко отнимает воду, последнюю.

Но если мы с вами случайно посмотрим на календарь, и обнаружим, какой век нынче на дворе, то естественное негодование должно смениться пониманием того, что никаких водо- или водуотнимающих агентов на свете не существует. Ни у одной молекулы нельзя просто так взять, и отнять воду, если только она сама не захочет её добровольно отдать в виде равновесия. Если вспомним реакцию, в которой мы уже отнимали воду – дегидратацию спиртов, то вспомним и то, что в такой реакции почти всегда происходит нечто очень важное: от такой молекулы нужно отщепить (элиминировать) гидроксил, гидроксил – очень плохая уходящая группа, и чтобы достичь этой цели нам приходится изменить гидроксил, превратив его в хорошую уходящую группу, и только после этого обычным способом провести элиминирование. Поэтому то, что раньше считали водоотнимающими агентами, на самом деле является или кислотными катализаторами, или реагентами, заменяющими гидроксил на хорошую уходящую группу, а чаще и тем и другим, потому что как бы хороша не была уходящая группа, кислотный катализ её не ухудшит. Можно даже сформулировать принцип: Уходящую группу кислотным катализом не испортишь. И плохая станет хорошей, и хорошая – отличной.

Почему эта словесная эквилибристика так важна? Потому что если мы продолжаем видеть в таких реагентах водоотнимающие, мы относимся к ним, как к тому, что кладут в эксикатор – просто чему-то сильно гигроскопичному. И ищем такие реагенты среди известных осушителей. Но, не там ищем. Хотя иногда бывают и пересечения, и некоторые осушители неплохо работают и как дегидратирующие агенты, но только в том случае, если они не просто связывают воду, но и могут предоставить услуги кислотного катализа или замещения уходящей группы.

Посмотрим, как можно превратить амид в нитрил. Проблема номер 1 – в амиде карбонил, и не очень понятно, как превратить кислород на двойной связи в хорошую уходящую группу. Если мы с гидроксилом столько мучались, то карбонильный кислород сразу кажется незыблемой твердыней – две связи порвать это не одну. Ну, давайье для начала попробуем превратить две в одну. Намёк на то, как это можно сделать, нам вполне может дать уже рассмотренная химия имидоэфиров – присоединения спиртов к нитрилам. Там фигурирует некоторое производное таутомерной формы амида. А что если эту форму и использовать? Да, но её в амиде, видимо, совсем нет. Это не так важно, потому что мы имеем дело с равновесием, и можем в стопиццотый раз воспользоваться услугами Ле Шателье – вытащим эту форму из равновесия, тогда и всё равновесие перейдёт через эту форму в желаемый интермедиат. Берём то, что мы уже привыкли брать – хлорангидрид какой-нибудь подходящей неорганической кислоты, например, хлористый тионил. Этот мощный электрофил вцепится в кислород и превратит амид через это полудохлое равновесие в производное таутомерной формы, в котором вместо гидрокисла уже есть отличная уходящая группа, в выдающихся способностях которой мы уже убедились в химии спиртов. Дальше всё просто – обычное E2-элиминирование, причём роль основания вполне может играть хлорид-ион, там же уже и образовавшийся. Такое слабое основание! Да, но и задача проще простого – протон на азоме уже весьма кисл, а уходящая группа бьёт копытами в нетерпении ожидая возможности свалить куда подальше, хотя бы потому что тут же распадается на диоксид серы и HCl. Ну и кто тут отнял воду? Где она вообще?   

В роли такого дегидратирующего агента в этой реакции с успехом пробовали невероятное количество реагентов, большинство из которых это такие же хлорангидриды всяких кислот, обычно неорганических, образующих хорошие уходящие группы: хлорокись фосфора (хлорангидрид фосфорной кислоты), тозил хлорид, фосген, и т.д. Вполне неплохо работает даже уксусный ангидрид. И много более современных реагентов такого типа – сильных электрофилов, легко атакующих кислород с образованием производного с хорошей уходящей группой.

Кто-нибудь обязательно обратит внимание, что используют и пятиокись фосфора. И торжествующе воскликнут: вот же оно, водоотнимающее средство, можно сказать хрестоматийное, мощнее всех, отнимет воду даже у пустыни Сахара. Да, конечно, но действует он точно так же, как и все остальные такие агенты – это мощнейший электрофил, немедлено садящийся на кислород. Только написать это непросто, потому что P2O5 – твёрдый полимер, мы не очень умеем рисовать реакции с участием таких соединений. В принципе, это не очень сложно, особенно если вы хорошо разбираетесь в молекулярной биологии, знаете, как устроена ДНК и что такое АТФ, и что в этой науке обозначают буквой P (символом фосфора) в кружочке. Фосфор(V) с четырьмя кислородами в тетраэдре – фосфатный остаток – образует все эти вещи, образуя короткие или более длинные цепочки – полифосфаты. Один фосфат – не очень хорошая уходящая группа, два фосфата (пирофосфат или дифосфат) уже лучше, трифосфат – ещё лучше, ну и так далее. На способности фосфата образовывать такие цепочки (реакции фосфорилирования и обратной к ней), вообще говоря, сама Жизнь построена, а не только какая-то паршивая реакция превращения амида в нитрил. Дальше всё просто: фосфорный ангидрид реагирует с атомами кислорода в соединениях тоже как мощнейший электрофил, на атоме кислорода при этом получается полифосфатный остаток – отличная уходящая группа. Дальше всё то же самое. Рисовать не будем, хотя это и несложно. Просто я не рекомендую использовать пятиокись фосфора для этой цели – это нормально получается только для очень устойчивых соединений, например, ароматических амидов. Всё остальное в присутствии очень сильной полифосфорной кислоты, которая образуется из фосфорного ангидрида, имеет мало шансов выжить. Другие реагенты, которые мы уже обсудили, можно использовать гораздо успешнее и мягче.

Просто для полноты картины помянем и ещё одну вещь. У нитрилов есть изомеры – изонитрилы. И получить их можно точно так же, как нитрилы – дегидратацией амидов с помощью те же самых реагентов. Поскольку у изонитрилов органический остаток висит не на углероде, а на азоте, и амиды придётся взять соответствующие – и это амиды муравьиной кислоты. Реакция идёт точно так же. Хотя человек внимательнй заметит, что это не β-, а α-элиминирование. И изонитрилы, хоть и изомеры нитрилам, но вещества намного более хитро устроенные. Это ведь стабильные карбены, ни много ни мало. Оставим их в покое, в программе их в явном виде нет.

Прямая реакция кислот с аминами и спиртами. Сшивающие реагенты.

Строго факультативно.

Амиды – чрезвычайно важный класс органических соединений. Среди амидов совершенно бесчисленное количество всяких важных веществ, от лекарств до материалов. Можно было бы
даже совсем ограничиться одним единственным – пептидами и белками, построенными за счет амидной связи между аминокислотами. Поэтому синтез просто остро нуждается в простых и надежных методах получения амида из кислоты и амина без необходимости сначала получать хлорангидрид, а это непростая реакция с очень агрессивными реагентами, которая совершенно неприменима, если у вас собирается сложная молекула с кучей всяких заместителей и функциональных групп, особенно если они еще и защищены всякими защитными группами, которые обычно несмотря на пафосное название “защитные” слетают при первом же серьезном наезде какой-нибудь сильной кислотой.

Простая и надежная реакция означает то, что она а) универсальная, то есть применима к очень широкому кругу соединений; б) необратима и поэтому не требует возни с принципом Ле Шателье; в) дает высокий и даже желательно количественный выход желаемого продукта с минимумом побочных. Понятно, что ни одна из реакций получения амидов и сложных эфиров, которые мы изучали, под это описание не подходит. Но современный синтез знает десятки методов осуществления прямой реакции кислот с аминами (или спиртами). Поскольку реакция прямая, ее часто метафорически называют “сшиванием”, а реагенты, которые это обеспечивают, называют “сшивающими”. Таких реагентов десятки. Основной принцип их действия прост – они сначала быстро реагируют с кислотой, превращая ее прямо в реакционной смеси в какое-то производное, обладающее высокой реакционной способностью. И это производное реагирует с амином (или спиртом), образуя амид или сложный эфир. В принципе, такие производные вполне аналогичны по принципу действия – создание хорошей уходящей группы – хлорангидридам и ангидридам, но последние, во-первых, невозможно сделать прямо в реакционной смеси, их нужно делать заранее; а во-вторых, ангидриды еще и неэкономичны, так как половина исходной кислоты теряется, и выход, считая на кислоту, не может быть выше 50%. А нам нужен количественный! Минимум 90%!

Посмотрим на один из самых популярных – дициклогексилкарбодиимид (сокращенно ДЦК или DCC). Слово длинное и непонятное, но, на самом деле, это просто производное азотистого аналога диоксида углерода – карбодиимида. Циклогексильные группы добавили для того, чтобы сделать удобной саму реакцию, потому что сам этот реагент очень хорошо растворим во всяких органических растворителях, а то, во что он превращается, дициклогексилмочевина, почти совсем не растворима. Получается очень удобно, реакция прошла, осадок отфильтровали, раствор отмыли водой, посушили и упарили – продукт ваш и часто сразу почти чист без дополнительной очистки.

Как он работает. Во-первых, поскольку это действительно аналог диоксида углерода, то это тоже слабый электрофил, даже еще более слабый, все же азот вместо кислорода. И что в этом может быть хорошего? Кислота в этой реакции работает в виде аниона, потому что всегда добавляют какое-нибудь основание типа триэтиламина. Карбоксилаты –  слабые нуклеофилы, с диоксидом углерода взаимодейтсвуют очень плохо в обратимой реакции присоединения. С карбодиимидом все должно быть так же или даже еще хуже, но – образующийся при присоединении анион – очень сильное основание, которое немедленно забирает назад бывший протон исходной кислоты. Все, клетка захлопнулась, обратимая реакция вмиг становится необратимой (чтобы ее пустить обратно потребуется очень сильное основание, способное оторвать протон от азота, а у нас такого нет), и образуется некоторое производное карбоновой кислоты.

Перерисуем это производное так, чтобы было видно, что это именно и есть производное. Как оно называется? Да, неважно, нам оно нужно только как промежуточный продукт, чтобы еще разбирать, как оно называется (О-ацилизомочевина). Говорили же, что производных карбоновых кислот сотни, ну вот еще одно из них. Нас интересует в производных карбоновых кислот одно – есть ли хорошая уходящая группа. Как узнать, хорошая она или нет. Делаем просто – присоединяем, как положено, к карбонилу нуклеофил, ведь мы пока даже не вспоминали, что у нас еще амин есть в растворе. Образуем тетраэдрический интермедиат, который, как обычно выпихивает уходящую группу. Рассмотрев попристальнее, что там выпихнулось, мы видим хорошую нейтральную молекулу дизамещенной мочевины. Образование стабильной нейтральной молекулы всегда является признаком хорошей уходящей группы. Вот и весь секрет действия сшивающего реагента – он прямо в реакционной смеси создает хорошую уходящую группу.

Этот принцип вообще стоит за подавляющим большинством таких реагентов – была уходящая группа плохой (в самой кислоте), стала хорошей (в производном, получающемся при действии сшивающего реагента), вот и ушла.

Итак, реакция выглядит очень просто и аккуратно: кислота плюс амин (может быть и вторичный) и эквивалент дициклогексилкарбодиимида (Cy = циклогексил) и немного третичного амина в качестве основания, потому что в реакции требуется основный катализ для образования карбоксилат-аниона из кислоты. Но навсегда этот протон триэтиламин не берет, потому что протоны заканчивают свою жизнь в дициклогексилмочевине, и оттуда им уже не выбраться. Следовательно, достаточно каталитического количества основания. Вообще, из стехиометрического уравнения реакции мы видим, что сшивающий реагент как раз забирает молекулу воды, образующуюся из реакции кислоты и амина, и распихивает ее частями по атомам азота и углерода. В старинной химии поэтому такие реагенты часто называли водоотнимающими средствами. Воду, видите ли, отнимают. Теперь-то мы понимаем, что никакой воды ни у кого они не отнимают, просто так получается формально, а фактически главной функцией таких реагентов является создание хороших уходящих групп. Сам реагент ДЦК с водой не очень-то и реагирует, что вполне понятно: вода – слабый нуклеофил. При длительном хранении в не очень плотно закрытой банке этот реагент понемногу превращается в мочевину, но очень медленно, и это важно потому что существует миф о великой гигроскопичности ДЦК. Поэтому карбодиимидные реагенты вполне годятся для сшивания кислот и аминов даже в водных растворах – основная реакция гораздо быстрее банальной гидратации реагента. Для этого только нужен не совершенно нерстворимый в воде ДЦК, а карбодиимиды с группами, обеспечивающими растворимость в воде. Обсудим это отдельно, когда дойдем до природных соединений.

Распространенные ошибки в химии кислот и их производных

Да, это карбонильные соединения и мы уже обсудили сходства химии карбоновых кислот и их производных с химией альдегидов и кетонов. Но сходство всегда где-то заканчивается. Если бы оно не заканчивалось, то мы называли бы кислоты гидроксикетонами, амиды – аминокетонами, сложные эфиры – алкоксикетонами и т.п. Но мы так не делаем, и правильно делаем, в смысле, правильно не делаем.

Пожалуйства не путайте киcлоты и производные с альдегидами и кетонами в следующих реакциях:

1. Восстановление карбонила до CH2

с помощью реакций Клемменсена, Кижнера-Вольфа, десульфуризации – к кислотам и производным неприменимо.

Вообще никакими способами невозможно восстановить карбонил в CH2 с сохранением группы X в галогенангидридах, ангидридах, сложных эфирах. Но отлично возможно воссстановить кислоты в спирты и амиды в амины, но только с помощью алюмогидрида лития.

2. В реакции Виттига

Реакция Виттига неприменима к кислотам (хотя бы потому, что реагенты Виттига – сильные основания, и кислота их тупо убьет, запротонирует, превратит обратно в бесполезуную четвертичную соль), и их производным – никаким!

Причины такого провала у каждого производного свои. Реагент Виттига просто не реагирует с самыми малореакционноспособными производными – амидами и солями (есть одна немного сомнительная работа, в которой проделали реакцию Виттига с несколькими амидами в условиях микроволнового нагревания, но никакого продолжения у нее не было, а амиды, использованные в той работе не совсем обычные).

Со сложными эфирами реагенты Виттига реагируют, но реакция протекает сложно, и практического применения не имеет.

С галогенангидридами реагенты Виттига реагируют весьма охотно, и по совершенно понятному пути – из тетраэдрического интермедиата уходит хорошая уходящая группа, галоген, и получается просто ацилирование карбаниона. Но этот продукт имеет на углероде два сильно акцепторных заместителя – фосфоний и карбонил, поэтому если на этом атоме есть водород (а он почти всегда есть, реагенты Виттига, как мы уже видели, редко бывают полность замещенными), то этот водород имеет значительную кислотность, и оставшийся в реакционной смеси исходный Виттиг его тут же сносит (поэтому исходного Виттига нужно 2 эквивалента). Результатом является новый Виттиг, который можно использовать. Эта реакция интересна, хорошо исследована и часто применяется. Но нам она не нужна, хотя если кто-то в ней разберется и найдет, куда использовать, то пожалуйста. Например, можете сделать еще одну реакцию Виттига с настоящим альдегидом.

Эта ошибка иногда всплывает в контрольных работах. Довольно часто всплывает, и многие делающие такую ошибку возмущаются – почему они не имеют права обобщать. Поэтму я решил посвятить этой ошибке достаточно развернутое обсуждение.

Малоновый или ацетоуксусный эфиры неправильно использовать как метиленовые компоненты (еноляты) в сложноэфирной конденсации с простыми сложными эфирами. Это ошибка и серьёзная! Не надо так делать. Тем более что то, что вы получили бы этим способом вам точно не понадобится, потому что соединения этого типа – имеющие три мезомерных акцептора на одном атоме углерода с оставшимся атомом водорода – обладают настолько высокой CH-кислотностью, а их анионы поэтому настолько слабые нуклеофилы, что сделать с ними ничего путного не получится. Поэтому мы сюда и не залезаем – незачем.

Дальше можно не читать, остальное только для любопытных.

Но раз такая ошибка всё время всплывает, разберёмся почему так делать не надо, и заодно тогда уж – как можно реально получить такие продукты.

Вопрос первый: почему не идет сложноэфирная конденсация с малоновым эфиром и подобными CH-кислотами с повышенной кислотностью. По нескольким причинам. Сразу предупреждаю, что полностью убедительного объяснения нет, и вы сами это увидите. Увы, в химии много таких мест, недоделанных, недообъяснённых, полутуманных. Химия – наука молодая, её ещё надо бы лет сто хотя бы поразвиваться, чтобы разобраться во многих сомнительных местах. Это место именно такое. Я совсем не исключаю, что кто-то найдёт условия сложноэфирной конденсации таких CH-кислот, но пока можно сказать одно – в тех условиях, когда идет обычная сложноэфирная конденсация, направленная или ненаправленная, эта реакция не идёт, и простыми манипуляциями это не устранимо. Желающим заполнить этот пробел придётся поискать новые условия активации обоих компонент – и метиленовой (здесь проблема в том, что не хватает нуклеофильности) и карбонильной (сложному эфиру не хватает электрофильности плюс очень сильно всё портит обратимость).

Главная проблема – обратимость всех таких реакций, всех реакций в центре которых присоединение C-нуклеофилов к карбонильной группе. И в каждом случае нужно найти причину, по которой равновесие сдвинуто в сторону продуктов. Если вы внимательно изучали все эти реакции – альдольной конденсации и ее многочисленных производных, циангидринного синтеза, бензоиновой конденсации, настоящей сложноэфирной конденсации, конденсации Кнёвенагеля и других подобных реакций – то всякий раз в каждой такой реакции есть некая фишка, обусловливающая сдвиг равновесия в сторону продуктов.

И вот посмотрим на то, что может произойти, если мы попробуем сделать сложноэфирную с енолятом малонового эфира. Енолят малонового эфира – нуклеофил довольно слабый, но нет сомения, что он присоединяется к карбонильной группе в обычной обратимой реакции с образованием обычного тетраэдрического аддукта. Судьбу этого интермедиата можно легко предсказать с помощью тех доводов, которыми мы уже должны овладеть в достаточной степени. Из интермедиата долна уйти самая лучшая уходящая группа. Кандидата два – этилат и анион малонового эфира. Кто из них лучше как уходящая группа? Почти наверняка анион малонового эфира, сильно делокализованный анион енолятного типа. Это более слабый нуклеофил, с делокализованным зарядом, и по нашим представлениям о факторах, обусловливающих качество уходящих групп, анион малонового эфира лучше этилата как уходящая группа. Это значит только то, что равновесие присоединения малоната сдвинуто в сторону исходных. То же самое будет, если взять анион (енолят) других CH-кислот с повышенной кислотностью типа ацетоуксусного эфира и других кетоэфиров.

Если сравнить с обычной сложноэфирной конденсацией, там все наоборот, потому что енолят сложного эфира с одной алкоксикарбоксильной группой намного более сильное основание и нуклеофил, и намного более плохая уходящая группа, равновесие сдвинуто в нужную сторону.

Внимательный читатель без труда обнаружит одно тонкое место в этом рассуждении. Если предположить, что продукт всё же образуется, хоть в каком-то количестве, то мы увидим, что у такого продукта остался ещё один протон на CH-кислотном углероде, и кислотность этого протона далжна быть велика, потому что соответстующий анион находится в сопряжении аж с тремя мезомерными акцепторами. Это действительно так. и у таких соединений CH-кислотность характеризуется величинами pK заведомо меньше 5, то есть депротонировать их может почти любое основание, уж тем более этилат. Тогда к равновесию надо бы присобачить ещё одно. И мы могли бы подумать, что поскольку такое равновесие имеет все признаки почти количественного превращения (разность pK между этилатом и такой CH-кислотой боле 10 порядков, а это очень много, собственно мы знаем, что уже в случае обычной сложноэфирной конденсации именно такое равновесие в конце и служит тем фактором, который выводит образующийся стабилизированный енолят из равновесия, сдвигая все равновесие в сторону продукта сложноэфирной конденсации), оно могло бы сыграть в пользу такого процесса. Но нет – не получается. Более того, если мы другим путём получим соединение такого типа (на CH висят три акцептора или сложноэфирного или ацильного типа), то хорошо известно, что в присутствии оснований в протонодонорной среде довольно легко происходит распад обратно – ретро-сложноэфирная конденсация. Именно так, например, часто получают бензоилуксусный эфир – сначала ацилируют ацетоуксусный эфир бензоилхлоридом, а после добавляют слабое основание и бензоилацетоуксусный эфир быстро расщепляется (Shriner R. L., Schmidt A. G.  J.Am.Chem.Soc., 1929, 51, 3636 – методика настолько удобная, что бензоилуксусный эфир предпочитают именно так, а не просто сложноэфирной конденсацией). Настолько быстро и в настолько мягких условиях, что становится ясно, что такие соединения (ещё раз: такие – это три мезомерных акцептора на одном углероде) имеют немаленькие проблемы с устойчивостью.

Иными словами, кроме соображений о равновесиях здесь явно есть и ещё что-то важное, определяющее величины констант равновесия – а весь процесс несмотря на большую разность pK на последней стадии всё же остается равновесным. Здесь ещё раз обращаю внимание на это свойство равновесий – равновесия остаются равновесиями и если мы хотим узнать состав равновесной смеси, компоненты которой участвуют в многостадийном равновесии, нас не волнуют константы равновесия отдельных стадий, но только общая константа равновесия. И здесь начинается неприглядная проза химии – в большинстве реальных случаев мы их (величины констант равновесия) не знаем. Мы привыкли по-другому обсуждать химию – чисто качественно, рисовать механизмы, рассуждать об относительной устойчивости участвующих в них соединений и интермедиатов. И, как правило, всё получается. Но если мы попробовали бы разобраться подробнее в причине такого выдающегося успеха качественных рассуждений, почти никогда не доводимых до той стадии, когда могли бы понадобится количественные оценки – знание констант равновесий, термодинамических функций и так далее, то выяснилась бы довольно простая вещь – в тех реакциях, которые мы обычно обсуждаем, с константами и термодинамическими функциями всё в порядке – направление реакций (равновесий) уже задано, и мы просто обсуждаем небольшие вариации в рамках уже работающей схемы, ищем конкретные условия выполнения реакций, которые сами по себе принципиально возможны.

Вот в этом случае в общем виде равновесие записывается так (Z – это мезомерные акцепторы, сложноэфирные, кетонные, альдегидные, и т.п. группы). Вы сразу спросите – а где основание? Основание – это катализатор. Катализатор вообще не влияет на равновесие (на константу равновесия, на величину ΔGº). И мы не знаем этих величин (K или ΔGº – напомню, что эти величины однозначно связаны очень простым уравнением). Кто-то должен был измерить, хотя бы для типичных случаев. Но, не измерил. Эти величины еще можно рассчитать методами квантовой химии. Увы, весьма ненадёжно и неточно, много там своих примочек, в этих расчётах, хотя постоянно происходят улучшения, но пока недостаточно. Поэтому мы просто предположим, что скорее всего для таких реакций константа равновесия сильно меньше единицы (или, что то же самое, ΔGº имеет положительную и не очень маленькую величину). Всё, это приговор. В этой Вселенной мы не сделаем эту реакцию в обратимых условиях.

А почему бы тогда не избежать равновесия, и сделать реакцию в кинетическом режиме. Это не так просто, потому что если в реакционной смеси присутствует любое соединение, которое способно таскать протоны от одной частице к другой (кислота или основание Бренстеда-Лоури с кислотностью или основностью, сравнимой с кислотностью или основностью соединений, участвующих в реакции) реакцию в любом случае перейдёт в равновесный режим. Если у нас карбонильная компонента – сложный эфир, то такое соединение в смеси появится всегда, даже если в начале его не было, просто потому что это уходящая группа.

Поэтому, если мы хотим всё-таки получить продукты ацилирования CH-кислот с повышенной кислотностью, а так можно по другому назвать ожидаемые продукты, то нужно

а) увеличить электрофильность производного карбоновой кислоты, или найти способ как-то активировать сложный эфир, или вообще взять более активное производное, хотя бы из того лиапазона, который мы знаем – хлорангидрид или ангидрид; заодно мы изменим природу уходящей группы, она станет намного менее основной и перестанет мешать;

б) и со стороны аниона CH-кислоты, а этот анион имеет строение енолята, тоже нужно предпринять некоторые действия, хотя бы сделать так, чтобы при его получении в реакционной смеси не оставалось бы сопряженной кислоты основания, которая может переключать режим реакции в равновесный.

Просто взять хлорангидрид и ацилировать им анион CH-кислоты почти никогда нельзя. Получим или ацилирование по кислороду енолята, или другую проблему – перескок протона с образующегося продукта на анион исходной СН-кислоты, что приведёт к неполному превращению. Бывают исключения, одно из них тот самый синтез бензоилуксусного эфира из ацетоуксусного, приведённый выше. Чтобы этот синтез получился, натриевый енолят ацетоуксусного эфира получают без использования этилата (действием натрия или гидрида натрия), а ацилирование ведут в неполярном растворителе, где перенос протона сильно замедлен. Но исключение годится для хорошей частной методики, но не годится как общий метод. Гораздо более гибким является другой подход – использование магниевых енолятов. Катион магния образует хелатные комплексы с енолятами, это приводит, во-первых, к стабилизации, а это, в свою очередь, к тому, что можно взять намного более слабое основание, которое не будет мешать ни само, ни в виде сопряжённой кислоты. Тогда для ацилирования можно взять или хлорангидрид или ангидрид кислоты (а в современной химии есть и другие активные производные карбоновых кислот, но мы пока это замнём). После реакции смесь быстренько подкисляют, чобы убрать опасный момент контакта продуктов с основнием, что, как мы уже знаем, приводит к разложению. Такой метод впервые опубликовал Майкл Ратке с сотр. не так уж и давно (M.W.Rathke, P.J.Cowan J. Org. Chem. 1985, 50, 2622), и с тех пор эта методика нашла довольно широкое применение, и обросла модификациями, в которых кроме солей магния иногда используют более экзотические соли, типа хлорида самария. Обращаем внимание на то, что магниевый енолят образуется при действии слабых оснований, триэтиламина для малонового эфира, и даже еще более слабого основания, пиридина, в случае кетоэфиров, что вполне понятно – еноляты кетоэфиров принципиально стабильнее. Координация с катионом магния облегчает депротонирование основанием с pK, недостаоным для депротонирования тех же СН-кислот без содействия от катиона магния. Это явление очень распространено в химии – это катализ кислотой Льюиса, катион магния вполне себе неплохая кислота Льюиса для таких реакций. Здесь очень важно не переборщить, потому что более сильные кислоты Льюиса, например, соли цинка, алюминия, галогениды бора и т.п. вызывают осмоление таких соединений по весьма хитрому механизму, включающему образование карбенов. 

Методика очень простая: в сухом ацетонитриле сначала крутят CH-кислоту и безводный хлорид магния, добавляют триэтиламин или пиридин, и затем при охлаждении хлористый ацил. Крутят несколько часов и разлагают смесь разбавленной солянкой, дальше как обычно. 

Завершаю тем, что та реакция нам не понадобится, потому что соединения такого типа имеют очень особенные свойства и мы не сможем их пристроить к химии 3 курса. 

Разные вспомогательные методы

 
Удаление карбоксильной группы из карбоновых кислот в виде диоксида углерода в общем случае – задача непростая и нам совершенно не нужная. Хотите верьте, хоти нет, но никакого надёжного метода для отщепления CO2 из карбоновых кислот или их солей нет. Многие почему-то считают, что есть, скорее всего, потому что в разных учебниках, в основном старых попадаются всякие странные сведения о том, что, например, бензол получают нагреванием бензоата натрия и т.п. Это всё странные отголоски совсем древней химии, когда всё на свете первым делом мешали с чем-нибудь типа извести и в реторте на жаровне нагревали до красного каления. Да, так получили впервые и бензол и еще многие простые вещества. Но к современной химии всё это отношения не имеет никакого. Запоминаем это – карбоксил в общем случае незыблем и просто так выкинуть его нельзя.

Но есть очень важный частный случай, когда это выполняется очень легко и широко используется в синтезе.

Декарбоксилирование происходит очень легко уже при небольшом нагревании, если рядом, то есть на том же углероде с COOH находится любой мезомерный акцептор – еще один карбоксил (как в малоновых кислотах), карбонил (как в продуктах сложноэфирной конденсации), нитрил, нитро-группа и т.п.

Довольно часто это происходит при кислотном гидролизе соответствующих сложных эфиров.

Чем сильнее акцептор, тем легче проходит эта реакция. Так, с самым сильным акцептором, нитро-группой, нагревание вообще практически не нужно, и нитро-уксусная кислот разлагается практически немедленно при её получении. Так делают, например, нитрометан, и мы скоро к этому вернёмся.

Причина такого поведения кислот с акцепторами на первом атоме углерода очень проста: диоксид углерода – изумительно стабильная молекула, поэтому из неё получается отличная уходящая группа. Только здесь есть очень милый подвох: мы привыкли считать уходящими группами то, что уходит в нуклеофильном замещении и тогда группа уносит с собой пару электронов, и оставляет или вакантную орбиталь для входящего нуклеофила, или вообще карбокатион. Но CO2 – уходящая группа совсем другого типа – она, уходя, не забирает, а оставляет пару электронов – и на её месте хотя бы мимолётно получается карбанион. Такие уходящие группы называют электрофугами, хотя это не очень популярное слово и вы можете без труда найти очень крутых органиков с впечатляющим списком бесспорных достижений, которые с удивлением переспросят: Что-что там за …фуга? Не прижились эти слова (обычная уходящая группа называется ещё смешнее нуклеофугом), хотя их и рекомендует ИЮПАК. Но, попробуем. Итак,  CO2 – не просто хороший, а даже отличный электрофуг, и в равновесных реакциях ещё и умеет угождать Ле Шателье, так как будучи газом, умеет покидать равновесную систему. Но мало быть хорошей уходящей группой, нужно ещё чтобы и место, откуда оно уходит, было к этому подготовлено. Теперь понятно, почему уход CO2 так облегчают мезомерные акцепторы – они просто стабилизируют этот карбанион, который, впрочем, немедленно находит себе протон и превращается в продукт декарбоксилирования. Это очень важно точно понимать – декарбоксилирование всегда (если речь не идёт о свободнорадикальной реакции, но это отдельная химия) идёт не из самой кислоты, а из карбоксилат-аниона. Поэтому декарбоксилирование всегда ускоряется в присутствии оснований, причём основность нужна очень небольшая, – невелика проблема отнять протон у кислоты, хоть и слабой. Отщепление CO2 даёт карбанион, стабилизированный -M-акцептором, то есть что-то типа хорошо знакомого нам енолята, который моментально быдет в такой смеси протонирован, и вся реакция станет необратимой.  

А что будет, если нагревать чистую безводную соль без источников протона, в апротонной среде – неужели так можно получить енолят? Теоретически да, но практически ничего не получится по очень простой причине – разлагаемая соль кислоты, имеющая такие заместители, сама по себе обладает высокой CH-кислотностью, как минимум в районе pK 10-12, а возможно и меньше. И образующийся енолят просто оторвёт протон от этого места. И дальше вы получите, – ведь не забывайте, что реакция эта идёт при нагревании – карбонильное соединение и енолят. Ну и пойдёт альдольная конденсация (реакция Кнёвенагеля), а продукт реакции Кнёвенагеля ещё раз прореагирует с енолятом по Михаэлю – то есть просто получится каша, образование не тех продуктов, которые вы хотели получить (напомню – вы хотели попробовать получить енолят и как-то его использовать, например, в направленной альдольной конденсации), а какой-то смеси. Это типичная плохая химия. Поэтому просто так эта идея не работает. Но вообще мысль интересная, и в современной химии есть идеи, как это можно использовать, но это совсем уже сильно выходит за рамки дозволенного.   

И, если ещё немного подумать, становится ясно, почему без акцепторов эта реакция не идёт, а точнее, идёт, только в обратном направлении – мы отлично знаем, как легко настоящие неделокализованные карбанионы в лице литий- или магнийорганических соединений реагируют с CO2, образуя соли карбоновых кислот. Если бы мы умудрились пустить эту реакцию вспять, в декарбоксилирование в таких случаях, у нас получился бы – страшно даже подумать! – метод получения реактивов Гриньяра из магниевых солей карбоновых кислот, литийорганики – из литиевых солей, и – чур меня, чур – натрийорганических соединений из натриевых солей. Взяли бы ацетат натрия, погрели, и – метилнатрий наш. Вот до какой чёртовой ереси можно додуматься, если забывать простые химические законы. Не шутите с декарбоксилированием!

Кстати, металлоорганику из солей карбоновых кислот получить всё же можно, если эта металлоорганика инертная и стабильная. Напрмер, производные ртути. При нагревании ртутных солей карбоновых кислот ртутьорганика получается. Большого препаративного значения это не имеет, потому что есть более аккуратные методы получения ртуть-органических соединений. Но случайно это может получиться и стать очень большой проблемой, потому что токсичность ртутьорганики просто ужасна. Видимо, именно так и умудрились отравить до смерти 1700 японцев, когда долгое время в залив сливали отходы производства ацетальдегида по реакции Кучерова, в которых содержалась в небольших количествах метилртуть, которая могда образоваться как раз так – ацетальдегид немного окисляется в уксусную кислоту, она даёт ртутную соль и дальше метилртуть. Это знаменитая и ужасающая история про болезнь Минамата-Тиссо, навсегда поставившая крест на методе Кучерова в промышленных ксловиях.

Ещё один занятный пример, когда декарбоксилирование соли карбоновой кислоты идёт и даёт хорошую, желанную вещь – генерирование дигалогенкарбенов. Мы отлично знаем, что дихлоркарбен получается из хлороформа действием сильных оснований. Это отличная и чрезвычайно полезная реакция. Но что если нам понадобится карбен в ситуации, когда сильное основание недопустимо, что-то есть в реакции, которую мы собираемся проделать с карбеном, с основанием несовместимое. Мало ли, галоген ещё какой-нибудь активный, или карбонил енолизуемый, или рацемизации боимся. И вот тогда мы возьмём натриевую соль трихлоруксусной кислоты, и просто нагреем её. Декарбоксилирование даст трихлорметильный анион, который, как мы знаем, тут же развалится на дихлоркарбен и хлорид, который просто выпадет в осадок в виде хлорида натрия. Дихлоркарбен тут же присоединится туда, куда мы и хотим. Точно так же можно получить (в смысле, генерировать в присутствии реагента, с которым он прореагирует) и дифторкарбен, а здесь уже просто альтернативы нет.  

А вообще это увлекательная тема, хотя бы потому что имеет прямое отношение ко всяким серьезным вещам, например, к фотосинтезу и ещё к очень горячей сейчас проблеме, что делать с избытком  CO2 в атмосфере, нельзя ли как-нибудь этот зловредный газ использовать и тем самым не только снизить выбросы, но и наварить что-нибудь по дороге (спойлер: ни фига не получится).

 

Действие надкислот на кетоны приводит к перегруппировке, очень похожей на другие секстетные перегруппировки. Секстетная перегруппировка – это когда на атом с шестью валентными электронами (то есть дырой в валентной оболочке), переходит от соседнего атома водород или органический остаток (алкил, арил) со своей парой электронов и затыкает эту дыру. Естественно, на том месте, откуда эта группа ушла образуется новая дыра, но, возможно, там есть какой-то способ ее заткнуть, например, за счет донорного мезомерного эффекта.

Вот как это происходит в реакции Байера-Виллигера. Надкислота присоединяется к карбонилу как нуклеофил, сама же этот процесс и катализирует, передавая протон на кислород (кислотный катализ), в тетраэдрическом интермедиате получается слабая связь O-O, уходит карбоксилат – а это вполне приличная уходящая группа, особенно в присутствии кислоты. Так образуется секстетный атом кислорода (секстетные атомы подсвечены зелененьким), а для такого электроотрицательного атома это неслыханное унижение (пару стырили!), поэтому дыру немедленно затыкаем соседней группой (это и есть секстетная перегруппировка), а там дыра сразу же закрывается за счет донорного эффекта гидроксила. Осталось выбросить протон.

Для реакции Байера-Виллигера используются те же надкислоты, что и для эпоксидирования алкенов (если внимательно сравните механизмы обеих реакций, найдете немало общего). Не связывайтесь с несимметричными кетонами – понять, какая из групп переедет на кислород, очень трудно, для этого потребовался бы тщательный анализ электронных факторов и стереохимии тетраэдрического интермедиата, и это нам не по силам.

Задачи на синтез активируют разобранные в разделе методы. Для решения задач используйте указанные в условиях вещества для построения скелета, и любые другие реагенты для осуществления необходимых реакций. В каждом блоке может быть несколько задач. Название блока – подсказка на основные методы, которые стоит использовать. Список пополняется, поэтому время от времени заходите и обновляйте.
Введение карбоксильной группы через нитрилы и металлоорганику

1. Получите из толуола 4-карбоксифенилуксусную кислоту

2. Получите из циклопентанона циклопент-1-енкарбоновую кислоту

3. Получите из пент-4-ен-1-ола 6-гидроксигексановую кислоту

4. Из анизола получите, каждую своим методом (то есть не в виде смеси), о- и п-метоксибензойные кислоты (это красиво называется анисовыми кислотами). Намёк: для одной из них придётся вспомнить, что такое орто-литирование

5. 

Сложноэфирная конденсация, декарбоксилирование
1. Из фенилуксусной кислоты и циклогексанкарбоновой кислоты получите бензилциклогексилкетон (1-циклогексил-2-фенилэтанон-1).

2. Из фенилуксусной кислоты и пропионовой кислоты получите этиловые эфиры 2-фенил-3-оксопентановой и 2-метил-3-оксо-4-фенилбутановой кислот

Конденсация кетонов со сложными эфирами
1. Получите следующие енолы с помощью конденсации кетон-сложный эфир. Компоненты для конденсации подберите сами.

Малоновый синтез кислот
1. Из 1,4-бутандиола, метилиодида и малонового эфира получите 2,7-диметилоктандиовую кислоту

2. Из ацетофенона и малонового эфира получите 4-фенил-4-оксобутановую кислоту

3. Из аллилбромида, оксирана и малонового эфира получите 2-гидроксиэтилпент-4-еновую кислоту

Синтез кетонов из ацетоуксусного эфира и других продуктов сложноэфирной конденсации.
1. Из ацетоуксусного эфира и циклогексена получите 1-(циклогекс-2-енил)ацетон

2. Из фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты и оксирана получите 1,2-дифенил-4-гидроксибутан-1-он

Реакция Кневенагеля
1. Из циклогексена и малоновой кислоты получите дека-2,8-диендиовую кислоту (не забывайте про озонолиз)
Сопряженное присоединение, реакция Кневенагеля
1. Из акролеина, малоновой кислоты и малонового эфира получите гепт-2-ендиовую кислоту

2. Из бензальдегида и малонового эфира получите 3-фенилпентандиовую кислоту

Реакция Байера-Виллигера, сложноэфирная конденсация
1. Из диэтилкетона и этилбензоата получите этиловый эфир 3-оксо-3-фенил-2-метилпропановой кислоты. Этиловым спиртом и галогенэтанами пользоваться нельзя.
Дианион ацетоуксусного эфира и других CH-кислот

1. Из ацетоуксусного эфира, уксусной кислоты, бензилхлорида и днр получите лактон A.

2. Из ацетоуксусного эфира, этилтозилата и бензойной кислоты получите 1-фенилгександион-1,3.