Select Page

Методы и задачи в химии карбоновых кислот и производных

Химия карбоновых кислот и их производных очень близко примыкает к химии альдегидов и кетонов. Карбоновые кислоты и их производные – разновидность карбонильных соединений, и им присущи почти все типичные реакции карбонильных соединений: присоединение нуклеофилов к карбонильной группе, реакции енолизуемых карбонильных соединений, реакции α,β-непредельных карбонильных соединений. У каждого из этих типов есть своя специфика:

  • нуклеофильное присоединение к карбонильной группе идет, как правило. как нуклеофильное замещение на карбонильном углероде – так превращаются друг в друга производные карбоновых кислот;
  • в химии енолизуемых соединений представлены в основном превращения енолятов, и практически отсутствуют реакции енолов, енаминов (прямого аналога енаминов в химии карбоновых кислот нет), эфиров енолов (также нет прямого аналога, есть более сложный, но нам он не нужен);
  • α,β-непредельные кислоты и их производные в основном вступают в реакции 1,4-присоединения.

Как и в случае карбонильных соединений – альдегидов и кетонов – в химии карбоновых кислот множество реакций образования C-C связей. Кроме прямых аналогов реакций альдегидов и кетонов, здесь еще и реакции введения карбоксильной группы.

Последнее обновление:

26.02.2020 – сложные эфиры из хлорангидридов и ангидридов

12.02.2020 – небольшой update декарбоксилирования

28.01.2020 – нитрилы из амидов

15.01.2020 – сложные эфиры из нитрилов

Новые C-C связи

Введение карбоксильной группы

Диоксид углерода – карбонильное соединение, следовательно, это электрофил по атому углерода. Но это – очень слабый электрофил, который реагирует только с очень сильными нуклеофилами, неделокализованными карбанионами в виде литий- и магнийорганических соединений. Диоксид углерода не реагирует со стабилизированными карбанионами, например, енолятами и т.п. Точнее, реагирует, но обратимо, и эти равновесия обычно сдвинуты в сторону исходных карбанионов, чем мы и пользуемся, когда легко декарбоксилируем такие кислоты, которым соответствют стабилизированные карбанионы. Пустить эту реакцию в обратном направлении – в сторону кислот – мы не сможем.

Реакция диоксида углерода с литий или магнийорганическими соединениями идет при добавлении твердой углекислоты (сухого льда) в раствор этих реагентов, при этом получаются соли карбоновых кислот. Просто булькать углекислоту из старого доброго аппарата Киппа или баллона не годится – газообразная углекислоты слабо растворяется в органике и реакция пойдёт очень медленно, а это создаст условия для всяких побочных реакций. Для получения самих карбоновых кислот необходимо подкисление реакционной смеси.

В этой реакции возможно участие любых R – алифатических, ароматических, непредельных, так как литий и магнийорганические соединения могут быть получены при атоме углерода любой гибридизации,  Но – в R не должно быть никаких реакционноспособных групп, реагирующих с литий или магнийорганикой. Мы это обсуждали уже не раз – не забывайте! Некоторые такие группы мы умеем защищать, например, карбонильную или гидроксильную, тогда пожалуйста. Некоторые, и прежде всего это карбоксил и производные карбоновых кислот, не умеем, и их не должно быть в литий или магнийорганическом соединении. Отнеситесь к этому серьёзно потому что в учебниках (в Курце-Бутине точно) и в других местах вы встречали разговоры о том, что всё-таки можно сделать литий и магнийорганические соединения со всяким функциональными группами, даже с нитро, и тогда у вас может сложиться впечатление, что больше запретов нет, и всё позволено. Ничего подобного – проблема в том, что действительно есть методы, позволяющие генерировать такие литий и магнийорганические соединения, но условия, в которых это делают, исключают большинство полезных реакций этих соединений, в том числе и реакцию с диоксидом углерода. Когла-нибудь у меня дойдут руки и я напишу подробнее, что это за странная химия, и зачем ее можно использовать. Если коротко – нам точно незачем.   

Цианид-ион, в отличие от диоксида углерода, нуклеофил. В реакциях с механизмом SN2 образуются нитрилы. Не обращайте внимания на то, что часто пишут в учебниках и тому подобной литературе про амбидентный характер этого нуклеофила, и образование изоцианидов вместо цианидов в некоторых реакциях. Препаративного значения это не имеет. Если вы аккуратно проследите за тем, чтобы субстрат (галогенпроизводное, тозилат) годился для SN2, так как мы это делали уже сто раз, то реакция приведет к нитрилу, а не изонитрилу. Получающиеся нитрилы гидролизуют, как правило в присутствии кислот, в карбоновые кислоты. Если когда-нибудь придётся делать это реально, узнаете, что это не очень просто и часто требует очень жёстких условий. Но на бумаге это не так важно, и мы просто показываем формальные условия кислотного или щелочного гидролиза, приличия ради обозначая нагревание. И не забывайте про то, что цианид-ион – не очень сильный нуклеофил, и для реакции требуются способы повышения нуклеофильности: спецрастворители типа ДМСО, или межфазный катализ. Перечитайте страничку про SN2, если забыли.

Цианид-ион также присоединяют к альдегидам и самым реакционноспособным кетонам (метилкетонам и циклоалканонам). Образующиеся циангидрины гидролизуются в гидроксикислоты, как ни странно, гораздо легче, чем просто нитрилы без гидроксильной группы. Гидролиз почти всегда делают в кислой среде. Не бойтесь, что при этом отвалится вода и получится непредельная кислота – как ни странно, α-гидроксикислоты очень устойчивы к дегидратации, да и вообще к элимиированию, и не стоит их путать с β-гидроксикислотами, которые действительно дегидратируются очень легко.

Конденсации енолизуемых сложных эфиров

Енолизуемые сложные эфиры полностью аналогичны енолизуемым альдегидам и кетонам – рядом с карбонилом должен находиться углерод с хотя бы одним атомом водорода. Такие сложные эфиры в присутствии оснований достаточной силы образуют резонансно стабилизированные карбанионы, которые также следует считать енолятами, так как минус при делокализации предпочитает более электроотрицательный атом кислорода. CH-кислотность енолизуемых сложных эфиров несколько (на 2-3 единицы pK) ниже, чем CH-кислотность похожих альдегидов или кетонов, но в остальном все совершенно аналогично. В присутствии оснований сравнимой силы, например, алкоголятов, енолят образуется обратимо в равновесной смеси, причем количество енолята в такой смеси обычно невелико и соответствует относительной кислотности исходного слождного эфира и сопряженной кислоты основания. При действии оснований с заведомо более высокой основностью и малой нуклеофильностью (иначе произошло бы присоединение по карбонилу), например, LDA, образуется стехиометрическое количество енолята, и если количество основания равно количеству исходного сложного эфира, енолят образуется количественно и может быть использован как реагент в реакциях с электрофилами.

Сценарий 1. Самоконденсация енолизуемого сложного эфира: енолизуемый сложный эфир плюс основание сравнимой силы (например, алкоголят)

В этом случае енолят образуется обратимо и не количественно. В смеси остается достаточное количество исходного сложного эфира. Происходит реакция между нуклеофилом, енолятом, и электрофилом, исходным эфиром. Как обычно в таких случаях, образуется тетраэдрический интермедиат, который выбрасывает алкоксид и превращается в продукт конденсации. Но есть проблема: все эти стадии обратимы и выход продукта будет соответствовать положению равновесия, а оно очень далеко от полного превращения исходных в продукт. Поэтому, если использовать каталитическое количество основания, выход продукта конденсации будет далек от количественного. Выход из этой засады очень прост и использует повышенную CH-кислотность продукта конденсации (pK таких соединений около 12-15, то есть они обладают существенно более высокой кислотностью чем алкоголяты). Поэтому, если в смеси будет не каталитическое, а стехиометрическое количество основания, алкоголята, то продукт будет немедленно и практически необратимо превращаться в анион, то есть енолят продукта, кетоэфира (на схеме синим показана только карбанионная форма, енолят нарисуйте сами). По принципу ле Шателье, равновесие конденсации смещается в сторону продукта. Продуктом реакции становится не сам кетоэфир, а его сопряженное основание, енолят. После реакции смесь подкисляют и выделяют продукт, кетоэфир.

Один из важных выводов из этой схемы – в такой конденсации следует избегать сложных эфиров только с одним кислым атомов водорода около карбонила. В этом случае в продукте конденсации не остается кислых протонов, енолят образовать нельзя, и реакция остается обратимой и равновесной. В таких случаях выходы продукта конденсации всегда малы. Есть специальные приемы, которые позволяют с этим справиться, но мы их изучать не будем.

И не используйте в этой реакции металлический натрий. Вообще-то именно так, с металлическим натрием, эту реакцию и делал основоположник этой химии Людвиг Кляйзен. И методику конденсации с натрием легко найти в книжках с методиками, особенно старых, любимых с детства препаративных мануалах с жёлтыми страницами местами прожжёнными серной кислотой. И реакция действительно идёт. Но не стоит запоминать условия с натрием, как допустимые и основные, потому что это путь к заблуждениям и ошибкам. В реальности натрий в этой реакции работает только потому, что в реагентах всегда находится некоторое количество спирта, как правило, остающегося после получения сложного эфира. Этот спирт реагирует с натрием, превращая его в этилат натрия, которые и действует как настоящее основание – катализатор сложноэфирной конденсации. И так понемногу весь натрий перейдёт в этилат натрия, и всё получится так, как будто сам натрий выполнял у вас роль основания. Но натрий – не основание! Вам просто повезло, что в смеси оказалось немного спирта (в некоторых методиках с натрием спирт советуют даже специально добавлять, чтобы не зависеть от случайной примеси, которой может и не быть). Если же случайного спирта нет, то можете и ацилоиновую конденсацию получить вместо сложноэфирной.   

Сценарий 2. Два разных эфира, один из которых енолизуемый, а второй нет, в присутствии основания сравнимой силы

В этом случае енолят образуется равновесно только из одного из сложных эфиров, но карбонил есть в обоих – поэтому в смеси должны образоваться два продукта: продукт самоконденсации енолизуемого эфира и перекрестной конденсации, в которой енолизуемый эфир работает как метиленовая компонента, а неенолизуемый – как карбонильная. Но образование продукта самоконденсации можно свести к минимуму очень простым приемом – енолизуемый эфир прикапывают к смеси неенолизуемого и основания – в этом случае в реакционной смеси будет поддерживаться большой избыток неенолизуемого эфира и самоконденсация происходить почти не будет.  Количество основания опять берут стехиометрическим и получают енолят продукта. Схема процесса аналогична самоконденсации (неенолизуемый сложный эфир подсвечен желтым).

Неенолизуемых сложных эфиров не так много, но это очень важные реагенты, так как в результате получаются очень полезные представили класса кетоэфиров. Ниже перечислены самые важные и часто встречающиеся. С эвиром бензойной кислоты все ясно, но стальные три довольно нетривиальны. Эфир муравьиной кислоты дает в продукте альдегидную группу (альдегидная группа и ацил от муравьиной кислоты, он же формил, – одно и то же). Эфир угольной кислоты дает в продукте карбоксил в виде сложного эфира. Эфир щавелевой кислоты сначала даст более громоздкий продукт, но при нагревании он легко теряет CO и превращается в то же самое, что и в случае конденсации с диэтилкарбонатом. Этот путь часто предпочитают, потому что эфиры щавелевой кислоты гораздо более реакционноспособны, чем эфиры угольной.

Сценарий 3. Два разных енолизуемых сложных эфира

В этом случае в равновесных условиях, как что ни прибавляй, будет не меньше двух продуктов, а скорее и все четыре (обе самоконденсации плюс перекрестные конденсации, в которых эфиры меняются ролями). Единственный надежный способ – использовать направленную конденсацию. Выберем тот эфир, который будет метиленовой компонентой (нуклеофилом, енолятом) и превратим его с стехиометрический енолят действием LDA, точно так же как и в перекрестных альдольных конденсациях. К еноляту добавим второй эфир. Так как в реакции выделяется эквивалент этоксида, он и превратит продукт в енолят и сделает реакцию необратимой. После подкислим и получим продукт.

В химии сложных эфиров нет прямого аналога направленной альдольной конденсации с силиловыми эфирами енолов (альдольной конденсации Мукайямы). Более отдалённые аналогии есть, но мы не будем в них разбираться, да и в реальной жизни они не очень популярны. В альдольной конденсации метод Мукайямы незаменим и мощен, потому что решает множество задач, не на последнем месте из которых – контроль стереохимии, возможность получать чистые стереоизомеры альдолей. Но в сложноэфирной конденсации нет такой задачи, так как при образовании кетоэфиров не воникает новых стереоцентров. К тому же в сложноэфирной конденсации очень хорошо работает енолятный вариант, еноляты образуются легко и без осложнений, и нет проблем с двусторонней енолизацией, как у кетонов. В общем, суетиться нет смысла.     

В конденсации с сложными эфирами можно использовать и енолизуемые кетоны. Из-за несколько большей кислотности кетоны обычно выступают в роли метиленовой компоненты (енолята)(подсвечена желтеньким) даже при использовании простой равновесной методики с основанием сравнимой силы (алкоксидов и т.п.). Чтобы избежать альдольной самоконденсации кетона часто применяют или избыток сложного эфира, если он прост и дешев, или обратное прибавление реагентов к раствору основания и сложного эфира, если сложный эфир относится к неенолизуемым и его самоконденсация невозможна. Если и кетон и сложный эфир енолизуемые и непростые, то лучше использовать методику направленной конденсации с предварительным образованием енолята действием LDA.

В результате реакции, точно так же как и в случае конденсации сложных эфиров, равновесие смещается в сторону продукта за счет образования енолята (синяя часть схемы). Только после подкисления образуются сами 1,3-дикетоны, обычно в форме стабильных енолов. Допустимо писать в качестве продукта и кетонную и енольную форму, хотя последняя точнее отражает результат. Но в случае несимметричных кетонов возникнет вопрос, какая из кето-групп енолизована. Бывает по-разному, чаще всего образуется смесь двух енолов (подсвечены красненьким-оранжевеньким). Если не хотите с этим разбираться, пишите кето-форму (подсвечена голубеньким).

Реакции соединений с высокой CH-кислотностью

Если на одном атоме углерода висят два мезомерных акцептора, то атомы водорода на том же углероде приобретают повышенную кислотность, а pK таких соединений становится ниже 15 (в зависимости от акцепторных свойств заместителей может опускаться ниже 10). Такие водороды количественно снимаются с образованием енолятов уже алкоголятами, и необходимости в использовании LDA нет. Обратите на это внимание  – использование LDA для монодепротонирования молекул этого типа – верный признак непонимания химии, а повторное использование LDA в течение месяца после первого – признак профнепригодности. После третьего – смело ищите себе любую другую профессию, вы безнадежны и для химии потеряны навсегда.

Таких соединений очень много, но некоторые особенно знамениты и прямо относятся к тому, что мы сейчас обсуждаем. Это малоновая кислота и ее эфиры (диэтиловый эфир по-русски просто называется “малоновый эфир”), ацетоуксусный эфир (продукт самоконденсации этилацетата) и любые его аналоги, ацетилацетон (продукт конденсации ацетона и этилацетата) и его аналоги.

Еноляты этих CH-кислот широко используются как очень доступные нуклеофилы в реакциях SN2-замещения, конденсаций с карбонильными соединениями, и 1,4-присоединения

Еноляты CH-кислот охотно реагируют с субстратами, пригодными для  SN2-замещения. Нужно иметь в виду, что еноляты этого типа – довольно слабые нуклеофилы, именно из-за делокализации отрицательного заряда, поэтому выбирайте только хорошие субстраты для SN2 (повторите, если забыли). В частности, избегайте вторичных алкилов. Про третичные даже не говорим! Годятся первичные, аллильные, бензильные, α-галогенпроизводные кетонов, альдегидов, кислот. А также эпоксиды (оксираны). Если в CH-кислоте есть два водорода, их можно замещать по одному оба.

Если одной из двух мезомерно-акцепторных групп является карбоксил или сложноэфирная группа, то ее обычно в конце удаляют декарбоксилированием (см. ниже) в разделе Разное.

Частные случаи метода.

1. Малоновый синтез кислот

Малоновый эфир легко вступает в эту реакцию. Не малоновая кислота! В конце один из карбоксилов удаляют кислотным гидролизом и нагреванием, остается второй в виде кислоты (невозможно прогидролизовать одну группу, оставив в виде эфира вторую).

 2. Синтез кетонов из ацетоуксусного эфира и других кетоэфиров

Все то же самое, только после гидролиза остается кетонная часть исходного кетоэфира. Метод очень хорош, потому что использует самые простые реагенты. То же самое можно получить из соответствующего кетоэфиру кетона, используя методы, разобранные нами в Альдегидах-кетонах (в первую очередь, алкилирование енаминов), но с большими затратами труда и реактивов.

На первый взгляд здесь все очевидно – берем эти самые еноляты и присобачиваем к карбонильной группе альдегидов или кетонов, как мы это уже делали неоднократно в альдольных конденсациях. Но здесь есть проблема – эта реакция обратима и равновесие смещено в сторону исходных. Понятно почему – в тетраэдрическом интермедиате исходный стабилизированный енолят оказывается отличной уходящей группой. Поэтому просто так эта реакция идет плохо или никак не идет.

Поэтому применяют всякие ухищрения, чтобы сместить равновесие по Ле Шателье. Либо отщепляют воду сразу, используя вариант очень мягкого катализа слабым основанием, но в присутствии источника протонов – высокая CH-кислотность позволяет. В качестве основания используют ацетат аммония, аминокислоты, пиперидин и тому подобные реагенты. Воду удаляют, как мы умеем, азеотропной отгонкой с бензолом с насадкой Дина-Старка.

То есть получают всегда “кротоновые продукты” – продукты дегидратации альдоля. С большинством CH-кислот этого типа (малоновым эфиром, ацетоуксусным эфиром, малонодинитрилом, циануксусным эфиром, ацетилацетоном и т.п.) просто нагревают с альдегидом или кетоном (с кетонами всегда хуже, не берите кетонов с большими заместителями). С малоновой кислотой поступают проще – этот вариант называется конденсацией Дебнера-Кневенагеля – нагревают малоновую кислоту и альдегид (кетон) в растворе пиридина с небольшим количеством пиперидина. При этом сразу идет декарбоксилирование и получаются непредельные кислоты. Воду при этом удалять не нужно, так как смещение равновесие закрепляется декарбоксилированием – назад дороги уже нет.

Двойная связь, сопряженная с мезомерными акцепторами становится электрофилом – мы это подробно изучали на примере α,β-непредельных альдегидов и кетонов 9еналей и енонов). Еноляты CH-кислот к таким связям замечательно присоединяются – и это очень мощный способ синтеза сложных молекул. А так как в сопряжении с двойной связью могут быть не только карбонильные, но и карбоксильные и все похожие группы, то получаем еще дополнительно способ использовать ту же реакцию Кневенагеля для синтеза непредельного фрагмента, к которому и присоединится енолят. Вариантов – море.

От ацетоуксусного эфира один протон оторвать проще простого, но в таком еноляте остается метильная группа. Нельзя ли ее тоже депротонировать, получив дианион, или двойной енолят?

Структура делокализованных дианионов

На первый взгляд, это занятие бесперспективное. Дело в том, что моноенолят делокализован в основном как раз на кетонный карбонил, а не на сложноэфирный, и кажется что второй анион стабилизировать уже нечем. Нарисуем граничные структуры для моноенолята, и заметим, что в делокализации роль граничной структуры с кетонным енолятом больше, чем структуры с сложноэфирным енолятом. Это так, но – все три граничные структуры образуют единую цепь сопряжения, и выгода именно в этом. Иначе и быть не может, потому что если бы в делокализации действительно была задействована только кето-карбонильная группа, то не было бы никакой повышенной CH-кислотности у ацетоуксусного эфира и всех похожих соединений. Обратите на это внимание, потому что енолят ацетоуксусного эфира кратко всегда рисуют именно как кето-енолят, и если проигнорировать настоящую, длинную цепь сопряжения, то вопрос о том, в чем же причина такой высокой CH-кислотности в сравнении c обычными кетонами (например, ацетоном) не может не возникать.

Отрываем второй протон и видим, что и второй анион делокализуется, образуя диенолят, в котором теперь задействованы обе карбонильные группы. Очевидно, что такой диенолят тоже стабилизирован, но уже не так, как моноенолят. Цепь сопряжения ведь не удлинилась, но теперь ей нужно содержать не один, а два минуса, то есть хороший избыток электронной плотности, а мы уже знаем, что это всегда невыгодно. Еще лучше все это становится видно, если для сравнения представить себе дианион от обычного кетона, ацетона. Видим, что он тоже делокализован – есть целых две совершенно одинаковые граничные структуры, но цепь сопряжения коротка, в ней только один электроотрицательный элемент, и это по прежнему моноенолят, но уже с двумя минусами. Такая концентрация электронной плотности точно гораздо менее выгодна, чем в дианионе ацетоуксусного эфира. Поэтому реально оторвать второй протон от ацетона намного труднее, чем от ацетоуксусного эфира (но не невозможно!).

Применение дианионов

Реально дианион ацетоуксусного эфира и других дважды енолизуемых β-кетоэфиров и 1,3-дикетонов получают довольно легко действием двух эквивалентов LDA. Примечательно, что поучить раствор дианиона таких соединений намного проще, чем растворы моноенолятов простых кетонов – там, как мы помним, необходимо очень точно дозировать LDA, проводить реакцию при -78°С при обратном прибавлении и очень тщательной работе. Там мы очень боялись, что при нестрогом соблюдении этих правил устроим альдольную самоконденсацию и все угробим. А здесь реакция  идет при 0°С, что гораздо удобнее – сравните доступность обычного льда (0°С) и сухого льда (-78°С), да и работать при нуле намного проще, в то время как работа при большом минусе требует высококачественной посуды и оборудования и не прощает никаких, даже мелких ошибок. А можно и еще проще, если нет LDA, а есть куда более доступные гидрид натрия и бутиллитий – первым дерем первый протон, вторым второй. Во втором случае будет смесь противоионов, но для нас это несущественная деталь.

Дианион ацетоуксусного эфира и похожих веществ – это очень сильный нуклеофил, у которого даже без учета атомов кислорода есть два углеродных нуклеофильных центра, образовавшихся в порядке депротонирования первым и вторым. Очень легко предсказать их относительную нуклеофильность тем способом, который мы не раз применяли – где основность больше (кислотность меньше) там и нуклеофил сильнее. поэтому углерод в середине гораздо менее нуклеофилен, что дает возможность использовать нуклеофильные центры по очереди, например, для двойного алкилирования разными алкилгалогенидами или тозилатами (не забывайте про законы SN2 !!!).

Вместо второго алкилирования можно использовать другие реакции, так как мы это делали просто с моноанионом ацетоуксусного эфира. Но не вместо первого! Первое – всегда алкилирование!

Дианионы простых кетонов (строго факультативно)

Просто любопытства ради посмотрим, можно ли получить дианион простого кетона, например, ацетона или циклогексанона. Оказывается, вполне можно, нужно сначала сделать обычный моноенолят и затем оторвать от него второй протон. Но LDA для второго депротонирования не подходит – немного слабовато. Второй протон отдирают обычным бутиллитием (это намного более сильное основание чем LDA, и это очевидно, потому что LDA получают действием були на диизопропиламин), особенно в присутствии веществ, которые образуют довольно прочные хелатные комплексы с катионом лития, оттаскивая его от бутильного карбаниона, а это дополнительно увеличивает его основность. Таким реагентом, например, является весьма популярная ТМЭДА – тетраметилэтилендиамин.

Как видим, это действительно несколько сложнее чем дважды депротонировать ацетоуксусный эфир, но не трагически сложнее. Можно получить. В качестве бонуса мы получаем очень сильный нуклеофил. Этот нуклеофил точно так же можно алкилировать два раза разными алкилгалогенидами или тозилатами, без больших преимуществ. Гораздо интереснее то, что этот дианион можно применять для моноалкилирования. Моноенолят ацетона для этого применить почти невозможно (почему, объяснено в теме про кетоны, просто напомню, что реакция медленная и образующийся алкилированный кетон успевает сконденсироваться с непрореагировавшим енолятом, образуя кучу побочных продуктов), а дианион – можно. Во-первых, потому что первое алкилирование идет с огромной скоростью из-за огромной нуклеофильности дианиона. При этом получается чистенький енолят алкилированного ацетона, и спокойно ждет, когда мы его используем дальше, например просто погасим водой.

Если идти по этой дорожке дальше, то можно соединить первую и вторую части этого блока, то есть взять какой-нибудь 1,3-дикетон, например, ацетилацетон, сделать из него дианион точно так же, как из ацетоуксусного эфира, а потом еще очень сильным основанием оторвать третий протон, и получить трианион. И дальше проалкилировать его три раза разными алкилгалогенидами или тозилатами.

 

Изменения реакционных центров

Превращения производных карбоновых кислот друг в друга

Любое производное карбоновой кислоты можно превратить в саму карбоновую кислоту, или ее соль, если гидролиз протекает в присутствии основания. Легкость гидролиза разных производных очень сильно различается, и поэтому достаточно легко осуществлять селективный гидролиз одних групп в присутствии других (напомню, что такая разновидность селективности называется хемоселективностью). Легкость гидролиза приблизительно соответствует ряду реакционной способности в реакциях ацилирования, и дополнительно неплохо регулируется с помощью катализа, кислотного или основного. В современной химии к этим стандартным методам катализа добавился еще катализ производными металлов, что дополнитально увеличивает возможности и селективность.

1. Гидролиз хлорангидридов и других галогенангидридов.

Происходит очень легко, обычно просто при действии воды. Эту реакцию практически никогда не используют как метод синтеза просто потому что сами хлорангидриды получают почти всегда из карбоновых кислот, но в реакциях хлорангидридов (например, ацилирования ароматических соединений по Фриделю-Крафтсу) часто остается избыток этого реагента, и его необходимо обезвредить перед выделением продукта. Такие реакционные смеси принято после окончания реакции выливать на лед, таяние которого поглощает энергию, выделяющуюся в реакции гидролиза хлорангидрида, и добавлять основание, нейтрализующее выделяющийся HCl, например, карбонат или бикарбонат натрия.

Впрочем, как часто бывает в органической химии, даже самая бурная реакция может не пойти, если реагенты не смешиваются и находятся в разных фазах. В этом случае это тоже весьма важно, потому что хлорангидриды органических кислот побольше (если атомов углерода от 5-6 и более) совершенно нерастворимы в воде, и для их гидролиза придется использовать растворители, растворяющие хотя бы немного воды (таких растворителей много, это и почти любые эфиры, и ацетонитрил, и ацетон, но не спирты, которые сами реагируют). На практически полной нерастворимости хлорангидридов в воде основан очень популярный метод получения амидов – метод Шоттен-Баумана – хлорангидрид реагирует с амином в присутствии водной щелочи, мы вернемся к этому в соотвествующей секции.

Другие галогенангидриды используют очень редко, но с бромангидридами мы неявно имеем дело, когда бромируем кислоты в присутствии красного фосфора. В этой реакции образуется веьсма значительное количество бромангидрида, который полностью разлагается водой при обработке реакционной смеси.

2. Гидролиз ангидридов

Точно так же как и гидролиз хлорангидридов, эту реакцию тоже почти никогда не используют как метод синтеза. И также весьма часто используют для того чтобы разложить избыток реагента в реакциях ангидридов. Гидролиз ангидридов намного медленнее гидролиза хлорангидридов, и уже не только из-за растворимости, но и из-за существенно меньшей реакционной способности. Например, если гидролиз ацетилхлорида происходит практически мгновенно и очень бурно, с разогреванием, шипением, дымом, и прочими живописными эффектами, смесь уксусного ангидрида (запрещен в Российской Федерации) с водой можно перемешивать часами, пока слой ангидрида полностью не разойдется. Более крупные ангидриды тем более не торопятся гидролизоваться, например, такой популярный реагент как фталевый ангидрид требует веьсма длительного нагревания с водой.

Реакция очень сильно ускоряется в присутствии оснований, и есть полный смысл в том, чтобы использовать не каталитическое, а эквимольное количество щелочи или карбоната натрия, а кислоту после реакции выделять подкислением. Кислотный катализ применять для гидролиза ангидридов большого смысла нет.

3. Гидролиз сложных эфиров

А вот это – очень важный метод синтеза. Сложные эфиры применяют для защиты и карбоксильной, и спиртовой группы, и гидролиз нужен для того, чтобы снять эту защиту. Кроме того, есть методы синтеза, приодящие к сложным эфирам на пути к спиртам или карбоновым кислотам, например, превращение галогенпроизводных в спирты реакцией SN2 c ацетатом или бензоатом; реакция Байера-Виллигера; малоновый синтез карбоновых кислот и т.п. Все такие методы включают гидролиз сложных эфиров.

Гидролиз сложных эфиров по-другому называется смешным словом омыление. Или по-английски saponification, что то же самое. Это слово взялось от известного из изрядной древности процесса превращения жира (сложных эфиров глицерина) в соли высших жирных кислот, то есть как раз мыло, нагреванием со щелочами, например, древесной золой, содержащей значительные количества карбоната калия. Несмотря на странно-архаичный вид, этот термин крепко въелся в язык химии, и является вполне официальным названием реакций гидролиза сложных эфиров любого вида, даже не обязательно щелочного.

Гидролиз сложных эфиров требует катализа, основного или кислотного. Без катализа, в отличие от хлорангидридов и ангидридов, сложные эфиры совершенно устойчивы к действию воды. Кислотный катализ гидролиза  приводит к равновесной смеси кислоты, спирта и сложного эфира, и приходится изобретать способы сместить это равновесие, использовав принцип Ле Шателье, например, взяв большой избыток воды или отгоняя из смеси летучий спирт (если сложный эфир образован большой молекулой кислоты и маленьким спиртом, этанолом или метанолом). Это не очень удобно, и не очень экономно.

Чаще всего сложные эфиры расщепляют в присутствии оснований. Такие реакции необратимы, так как кислотный остаток превращается в соль, карбоксилат, не реагирующий с нуклеофилами. Более того, для гидролиза не нужна вода, а используют эквимольное количество гидроксида натрия или калия в растворе метанола без нагревания, или при еще более аккуратной работе гидроксидом лития в растворе ТГФ. Это очень быстрая реакция, полное расщепление занимает от нескольких минут до часа-двух в сложных случаях. После реакции раствор разбавляют водой и подкисляют, кислота обычно выпадает в осадок, а если нужен и спирт, то смесь экстрагируют обычным образом, и выделяют спирт перегонкой или перекристаллизацией (спирты тоже бывают довольно большими молекулами).

Есть несколько специальных методов гидролиза важных типов сложных эфиров. Метиловые эфиры селективно гидролизуют, используя более высокую реакционную способность метильных производных в реакциях SN2. Берут сильный нуклеофил, обычно галогенид лития (хлорид, бромид или иодид), причем катион лития помогает реакции, координируясь по атому кислорода уходящей группы как кислота Льюиса (это типичный пример кислотного катализа кислотами Льюиса, получается, что катион соли и служит таким катализатором; катион лития – самый маленький из щелочных, обладает наиболее заметной кислотностью по Льюису, существенно большей, чем у катиона натрия, а начиная с калия кислотностью катиона можно совсем пренебречь), и нагревают, часто очень сильно в спецрастворителях типа ДМСО. Почему так сильно нагревают? А потому что галогениды все же не самые сильные нуклеофилы, а карбоксилат даже с помощью катиона лития – не самая хорошая уходящая группа. Поэтому приходится ускорять реакцию грубой силой. Самый главный вопрос – насколько эта реакция действительно селективна? Неужели метиловый эфир расщепится, а этиловый нет? Да, это так, мы же видели в теме SN2, что реакционная способность метильных производных в среднем в сто раз (на 2 порядка) выше чем первичных алкилов, а сто раз – это немало. Но на практике при возникновении такой задачи условия реакции тщательно оптимизируют, подбирая время реакции и температуру, потому что если перегреть и передержать, этиловый эфир тоже заметно расщепится)

Трет-бутиловые эфиры гидролизуют в условиях SN1 замещения, для этого используют относительно сильные кислоты (используют трифторуксусную или смесь уксусной и бромистоводородной кислот), протонирующие эфир по кислороду и вызывающие расщепление эфира. Это типичный сольволиз. Трет-бутильный катион пересаживается на сольволизующую кислоту, которая является растворителем и присутствует в большом избытке. Реакция очень селективна, и эфиры с первичными и вторичными алкилами не изменяются.

4. Гидролиз амидов

Еще тяжелее чем гидролиз сложных эфиров. И никогда не называйте гидролиз амидов омылением.

Реакция требует кислотного или основного катализа, и и в тех, и других условиях она необратима. Кислотный катализ используют гораздо чаще, потому что образующийся амин протонируется и становится более лучшей уходящей группой. Лучшей чем что? Чем просто амин при гидролизе в основной среде.

Амиды долго нагревают в присутствии воды и сильной кислоты, которую подбирают таким образом, чтобы не повредить остающимся продуктам гидролиза. Если там все просто, то можно использовать и серную, а если там что-то есть подозрительно хлипкое, типа какой-нибудь двойной связи, то берут фосфорную покрепче. Продажная фосфорная кислота слаба, но ее можно сделать посильнее, растворив в ней некоторое количество P2O5. В любом случае реакция идет в очень жестких условиях, и для действительно сложных молекул ее совсем невозможно осуществить без проблем.

Гидролиз в присутствии щелочей тоже требует длительного нагревания. В этой реакции формально уходящей группой является амид (в другом смысле этого слова – амидами еще называются сопряженные основания аминов, как, например, в хорошо известном диизопропиламиде лития), но это сильнейшие основания, которые немедленно подхватят протон из воды.

Реакция хлорангидрида с кислотой дает хлорангидрид этой кислоты и кислоту, соотвествующую хлорангидриду. И это всегда равновесие. Для его смещения применяют принцип Ле Шателье.

К этому нужно добавить, что хлорангидриды бывают не только у органических кислот, но и у неорганических. Очень хорошо известны, например, хлорангидрид сернистой кислоты, хлориcтый тионил SOCl2, но и у других кислот хлорангидриды тоже есть. Хлорангидрид образовать просто – берете структурную формулу кислоты и заменяете гидроксилы на хлоры.

Поэтому обозначим в общем виде хлорангидрид кислоты Z-OH как Z-Cl. Равновесие тогда будет в общем виде:

Для смещения равновесия чаще всего применяют простой прием – кислота, соответствующая хлорангидриду Z-Cl должна быть неустойчива, разлагаясь немедленно после образования, желательно с выделением газов. В лаборатории чаще всего применяют хлористый тионил, в промышленности фосген. Из-за крайней опасности фосгена используют очень близкий к нему реагент, оксалилхлорид. Обратите внимание на то, что у каждого из этих реагентов используют только один хлор, потому что если бы использовали оба, то в результате разложения образующейся сернистой или угольной кислоты образовалась бы вода, и хлорангидрид гидролизовался бы обратно в кислоту.

В редких случаях, когда желаемый хлорангидрид и сам очень летуч (а летучи все хлорангидриды с количеством атомов углерода до 3-4), используют хлораангидрид как раз менее летучей кислоты, например, бензойной, а продукт просто отгоняют из реакционной смеси. Так получают, например, хлорангидрид акриловой кислоты.

Необходимость смещения равновесия в реакции образования хлорангидридов накладывает очень большие ограничения на выбор реагента. Например, довольно часто делают ошибку, показывая вместо хлористого тионила очень похожий на него хлористый сульфурил (хлорангидрид серной кислоты), или даже, не дай бог, попробовав его в реальном синтезе. Если эту рекцию написать, то мы увидим, что из сульфурила образуется хлорсульфоновая кислота, нелетучая и убийственно сильная, которая бурно реагирует почти с любой органикой – образующийся хлорангидрид просто погибнет в соседстве с таким химическим чудовищем.    

1. К ангидридам применим тот же подход, что и к хлорангидридам: кислота плюс ангидрид другой кислоты равновесно превращаются в ангидрид первой кислоты плюс другая кислота.  Равновесно – это значит, что опять нужно прибегать к услугам Ле Шателье, и каждый раз думуть о том, как конкретно это сделать. Как правило, пытаются воспользоваться разной летучестью компонентов этой смеси. И так же как в случае хлорангидридов ангидрид может быть неорганическим, например, фосфорным P2O5. Этот метод применим для очень простых кислот, образующих легколетучие ангидриды, которые просто отгоняются из реакционной смеси. Фосфорный ангидрид берется в большом избытке, поэтому мы его пишем над стрелкой, чтобы не думать о том, во что он превращается (в кашу из непрореагировавшего ангидрида и полифосфорной кислоты).

Можно наоборот взять второй ангидрид более летучей кислоты, например, именно так получают ангидрид бензойной кислоты с помощью уксусного ангидрида* (*запрещен в Российской Федерации). Реакция идет в присутствии кислотного катализатора – нескольких капель фосфорной кислоты. Уксусную кислоту отгоняют, смещая равновесие.

C помощью таких уловок получают многие ангидриды. Нужно, впрочем, понимать, что из сложных кислот ангидриды практически никогда не получают, это не имеет смысла, так как почти единственная функция ангидридов точно такая же, как у хлорангидридов – ацилирование нуклеофилов, а для этого ангидрид по экономическим причинам хуже – из двух ацильных групп используется только одна и половина исходной кислоты теряется.

2. Дикислоты, которым соотвествуют циклические ангидриды с 5 и 6-членными циклами, превращаются в эти ангидриды часто просто при нагревании (попытке перегнать или расплавить). В тех случаях, когда требуется првратить значительное количество (десятки грамм и более) такой кислоты в ангидрид, предпочитают не полагаться на самопроизвольное образование ангидрида, а нагревают такую кислоту с избытком уксусного ангидрида* (*запрещен в Российской Федерации), иначе вода не удаляется полностью и кислота частично остается.

3. Во всех остальных случаях применяют общий метод синтеза ангидридов – ацилирование солей кислот хлорангидридами. Это – единственный общий метод, пригодный для всех кислот, у которых есть ангидриды и хлорангидриды. Это – необратимая реакция, поэтому никакой возни с Ле Шателье не требуется. Пусть отдохнет немного. Он нам в этой теме еще понадобится.

Его достоинством является не только универсальность и мягкость, но и то, что так можно получить смешанные ангидриды двух разных кислот. Зачем? Иногда просто для полноты картины, например, именно так получают ангидриды муравьиной кислоты, например, смешанный ангидрид муравьиной и уксусной кислот, потому что хлорангидрид муравьиной кислоты совсем неустойчив.

Этот смешанный ангидрид легко диспропорционирует на намного более летучий муравьиный ангидрид, который аккуратно отгоняют из реакционной смеси, и уксусный ангидрид* (*запрещен в Российской Федерации). Впрочем, муравьиный ангидрид получается и более прямым способом, потому что в отличие от хлорангидрида, фторангидрид муравьиной кислоты (формилфторид) существует, он тоже неустойчив, но не настолько, чтобы с ним нельзя было работать при температурах ниже комнатной. А реагирует он точно так же.

Из хлорангидридов

Ацилирование спиртов хлорангидридами и ангидридами во многом подобно ацилированию аминов. Это отличный метод получения сложных эфиров, практически не имеющий ограничений.

В принципе, эта реакция идёт и сама по себе. Но при реакции хлорангидридов, иногда очень бурной, выделяется HCl и c этим нужно что-то делать, потому что хлористый водород (не соляная кислота!) – плохая компания почти для любых органических соединений. Это весьма сильная протонная кислота. Мы в теме Алкены обсуждали свойстав HCl и там пришли к выводу, что HCl недостаточно кислотна для прямого протонирования алкенов и алкинов. Это не противоречие, потому что там мы всегда делали реакции в инертных малополярных растворителях (алканах, избытке самого алкена, хлорпроизводных), и в таких растворителях HCl действительно “не тянет”. Но если в растворителе есть атомы с неподелёнными парами, хотя бы кислород, кислотность HCl значительно возрастает потому что HCl протонирует такие молекулы по атому кислорода. В получении сложных эфиров избежать этого невозможно, потому что в реакции уже есть и спирт и карбоновая кислота, содержащие такие атомы кислорода. Если у нас не самые простые кислота и спирт, проблемы с побочными реакциями, осмолением и прочими радостями обеспечены. Выход сложного эфира будет невелик. HCl нужно убирать. И, в принципе, тут всё должно быть точно так же, как и в получении амидов и хлорангидридов. Добавляем основание, типа триэтиламина, и всё. Но здесь есть несколько интересных отличий, хотя это и строго факультативно. Не читайте дальше, если вас интересует только просто получение сложного эфира.

Основная отличие от реакций с аминами в том, что спирты намного менее нуклеофильны чем даже ароматические амины, и совем не обладают основностью, необходимой для связывания выделяющейся HCl. Поэтому, если при ацилировании аминов можно просто смешать с избытком амина, особенно если он прост и дешев, в случае спиртов этот номер приведёт к проблемам. Решают проблему просто использованием третичного амина или пиридина. Главное при подборе такого основания не устроить себе проблему при выделении продукта, если температура кипения сложного эфира, который вы намереваетесь получать, будет близка (в реальности нежелательно иметь разность меньше 30-40 градусов, если вы собираетесь перегонять при атмосферном давлении, и минимум в два раза больше, если в вакууме). И не расчитывайте на то, что ваш амин протонирован и не полетит (соли обычно не летают, даже низенько, но, увы, есть исключения). При нагревании перегонки соль амина диссоциирует на амин и HCl – будет большой туман, а соль полетит, по частям, и загадит вам весь прибор для перегонки, отложившись рыхлым слоем на всех поверхностях. Поэтому после реакции реакционную смесь отмывают бикарбонатом от HCl, а перегоняют уже смесь сложного эфира и того амина, который брали для синтеза.

Если у вас будет какой-то большой сложный эфир с числом атомов углерода больше 10-12, можно взять пиридин. А если, наоборот, вам нужен какой-нибудь небольшой, летучий сложный эфир, можно взять амин потяжелее, например, диметил- или диэтиланилин, как в этих примерах. Естественный вопрос, который возникает у нормального человека, который ищет, но не находит в своей голове таблицы температур кипения миллиона-другого органических соединений, а откуда я (не я, а нормальный человек) знаю температуры кипения? Нужно ли мне (не мне, а нормальному человеку) учить эту чёртову таблицу? Не нужно. Во-первых, в большинстве реальных ситуаций вы сможете найти температуры кипения в справочниках или сети, и спокойно подобрать амин под свою задачу. Если же проблема возникла в сложной ситуации, когда сети нет, а каждая минута промедления смерти подобна – на контрольной или во время мировой ракетно-ядерной войны – можно прибегнуть к грубой оценке. Нам ведь требуется просто грубо оценить, будут или не будут у нас проблемы. Для этого достаточно знать, что в большинстве нормальных органических соединений температура кипения неплохо коррелирует с количеством атомов не-водорода (углерода, кислорода, азота), в сумме. Искомую разницу в 30-40 градусов при атмосферном давлении обеспечивает разница в 2-3 атома не-водорода. Если есть атомы галогенов, дело немного хуже, потому что каждый хлор идёт за пару углеродов, бром – за 3, иод – за 4-5. С другими элементами связываться не будем. К такой грубой оценке сильно добавляют группы, могущие образовывать водородные связи (спиртовые, карбоксильные, а особенно амидные), но такие соединения мы не встретим по очевидной причине. Пара примеров – в первом мы получаем тяжёлый сложный эфир и берём пиридин; во втором сложный эфир полегче, и берём диэтиланилин.     

Ещё в получении сложных эфиров из хлорангидридов используют метод Шоттена-Баумана, про который можно прочитать на вкладке про получение амидов из хлорангидридов. Но я бы это для сложных эфиров совсем не рекомендовал, особенно для маленьких спиртов, потому что в этом случае водный раствор щёлочи будет смешиваться со спиртом, и быстрый гидролиз хлорангидрида будет неизбежен. Если спирты большие, и вы хорошо понимаете, что делаете, или видели конкретную методику – тогда пожалуйста.

Из ангидридов

Ангидриды для получения сложных эфиров используют редко за одним исключением – уксусный ангидрид просто-таки излюбленный реагент для этой цели. Излюбленный кем? Ой, давайте замнём этот скользкий вопрос, нам это только на бумаге нужно – уксусный ангидрид ведь всё равно запрещён в Российской федерации. На бумаге мы будем ацилировать спирты уксусным ангидридом в растворе сухого пиридина. Почему сухого? А, это просто так принято говорить, чтобы в вас узнали крутого химика. Действует безотказно, можете попробовать. Небольшая естественная примесь воды в пиридине (пиридин гигроскопичен, но не очень сильно) на деле никак не мешает реакции ацилирования, и просто подержать пиридин над твёрдой щёлочью вполне достаточно. Пиридин – это основание, и кажется, что здесь его роль в том же, что и при ацилировании хлорангидридами – подбирать (в прямом смысле – в английском используется глагол scavenge, то есть подбирать мусор) выделяющуюся кислоту. Но здесь кислота уксусная, и пиридин её никак подобрать не может потому что основность у него практически точно равна основности ацетат-иона. На деле всё гораздо интереснее. Пиридин – настоящий катализатор этой реакции. Он сначла ацилируется уксусным ангидридом по азоту, образуя своеобразное производное уксусной кислоты, вроде амида, но с ониевым азотом, и это производное ацилирует нуклеофилы, в том числе спирты, гораздо быстрее не только самого уксусного ангидрида, но даже и хлористого ацетила. Почему – понятно. Связь карбонила с положительным азотом пиридиния должна быть очень сильно поляризована в сторону азота, а электрофильность карбонильного углерода драматически усилена. Да и уходящей группой нейтральная молекула пиридина является великолепной, гораздо лучшей анионов ацетата и даже хлорида. Раствор уксусного ангидрида в пиридине с 19 века используют для полного ацилирования всех имеющихся в наличии спиртовых групп. Этот приём особенно популярен в химии углеводов, в которых от спиртовых групп рябит в глазах, и все они будут этим средством проацилированы.

Если же вам и этого реагента не хватает, а такое, увы, бывает, когда ацилирование идёт, но не количественно даже в большом избытке уксусного ангидрида в пиридине, то используют очень простую добавку к пиридину – 4-N,N-диметиламинопиридин (ДМАП), который реагирует точно так же, но на 4 порядка быстрее пиридина. Обнаружили этот совершенно удивительный результат советские химики Литвиненко и Кириченко в 1967, но, как принято у советских химиков, не распознали практического потенциала своего открытия. 10 лет спустя это сделал немецкий химик Штеглих, запустивший этот реагент на множестве примеров в практику органического синтеза, как универсальный нуклеофильный катализатор, и с тех пор он не сходит с полок синтетических лабораторий. – Не идёт реакция? Попробуйте ДМАП. – Называют его поэтому реагентом или основанием Штеглиха, хотя по справедливости надо бы Литвиненко-Кириченко-Штеглиха, но это не произнесёт никто даже после того, как одна из этих фамилий по печальным причинам стала всемирно знаменитой и поневоле была разучена во всех уголках Земли. Вопрос, почему это производное пиридина так эффективно, оставим до гетероциклического раздела.

Этот реагент не используют сам по себе. Он не очень дорог, потому что получается очень легко из самых простых исходных в промышленных условиях, но является кристаллическим веществом, а следовательно не годится как растворитель. Но, как добавка, вполне эффективен, потому что участвует в равновесиях, обеспечивает высокую скорость нужной реакции, и регенерируется.

Соли карбоновых кислот – слабые нуклеофилы и основания, которые можно использовать в SN2-реакции с алкилгалогенидами и тозилатами. Но в обычных условиях реакционная способность у них очень маленькая, и требуются обычные способы ее увеличения – использование специальных растворителей типа ДМФА или ДМСО или межфазного переноса. И то, и то работает отлично, а почему при этом нет проблем с элиминированием можете прочитать на вводной странице темы. Вместо готовых солей кислот почти всегда берут саму кислоту и подходящее основание. С особенно реакционными алкилирующими агентами типа метилиодида или метилтозилата реакция исключительно быстрая и количественная, настолько, что ее применяют для количественного определения карбоновых кислот хроматографией получающихся метиловых эфиров. Межфазный перенос тоже действует отлично. Алкилирующие реагенты нужно обязательно проверять на соотвествие требованиям SN2-замещения.

Единственное, что не стоит забывать, это то, что даже при помощи растворителей и межфазных переносчиков карбоксилаты остаются невыдающимися нуклеофилами, и с плохими SN2-субстратами типа вторичных алкилгалогенидов реакции все равно бессмысленно медленные. Такие эфиры мы получаем кислотно-катализируемой этерификацией кислот спиртами.

Образование сложных эфиров из кислот называется реакцией этерификации. Эта реакция является обратной к реакции гидролиза сложных эфиров (омыления). Соответственно, эти две реакции имеют один и тот же механизм. Точнее, механизмы, потому что в разных условиях и в зависимости от конкретного типа спирта реакции этерификации и омыления могут протекать по нескольким разным механизмам. А кроме того, реакции карбоновых кислот очень похожи на реакции фосфорной и фосфоновых кислот, и механизмы у них должны быть почти одинаковые. А поскольку эта реакция (эти реакции) очень важна (важны) и в собственно химии, в том числе промышленной, и в биохимии, их очень подробно изучали очень большие учёные. И когда всё, что они наизучали, вываливают на тесные страницы учебников, получается впечатляющая каша, разобрать которую очень непросто. Непросто ещё и потому, что скучнее и банальнее реакции во всей химии, кажется, нет. А так как эту тему бороздили и пахали очень большие и даже великие учёные, которым тоже было отчаянно скучно, то они решили развлечься так, как это обычно и делают великие учёные – обобщив и формализовав довольно простые вещи до состояния, которому позавидовала бы и теория относительности. На пустом месте было взгромождено то ли полдюжины, то ли ещё больше механизмов, механизмы были расклассифицированы, снабжены ярлыками, и в этом виде выданы научно-учащейся общественности. И занимался всем этим в конце 1930-х сам величественный основоположник всей науки о механизмах сэр Кристофер Ингольд, сильно воодушевлённый только что случившимся открытием механизмов нуклеофильного алифатического замещения SN2/SN1. Из общих соображений Ингольд представил себе, что как образование, так и гидролиз сложного эфира может произойти двумя и только двумя путями – с образованием (или разрывом) связи ацил-кислород, и с образованием (или разрывом) связи алкил-кислород. Всё это может происходить с кислотным (A) или основным (B) катализом. И, с точки зрения кинетики, и с точки зрения этерификации быть или мономолекулярным, или бимолекулярным процессом. Так и получилось у него шесть механизмов (почему не восемь по числу комбинаций трёх бинарных символов? – риторический вопрос, потому что и этих хватит):

  • AAC1
  • AAC2
  • AAL1
  • BAC2
  • BAL1
  • BAL2

Даже не пытайтесь отнестись к этой белиберде серьёзно. Можно было бы совсем о ней забыть, если бы она до сих пор иногда не всплывала в некоторых учебниках. Просто времена такие были, нам ли не знать, люди были крутые и развлекались, как могли. Ингольд и его соратники, например, пытались сделать из органической химии точную и количественную науку под стать очень модной тогда физике, хотели каждой органической реакции дать по механизму с красивым символическим ярлычком, в котором зашифрованы все основные характеристики механизма почти как в названии органического соединения его структура. Прочитал название – нарисовал структуру. Так и должно было быть с механизмами – символ механизма должен был определять его суть, последовтельность стадий, молекулярность, интермедиаты. Задним числом мы понимаем, что получилось не очень хорошо, химия и тогда и по сей день упорно сопротивляется излишней формализации, но много полезного всё же установить удалось, хотя и на качественном уровне. Некоторые механизмы, в первую очередь SN2/SN1, стали классикой. Большинство других либо забыты, либо влачат достаточно двусмысленное существование.

Некоторые механизмы из этого умозрительного списка механизмов этерификации всё же были подтверждены экспериментально и остались, особенно если мы не будем придираться к деталям, например, кинетической молекулярности, которая здесь, в отличие от SN2/SN1 не очень хорошо играет. В обратимой реакции, тем более каталитической, с молекулярностью вообще не понятно, что делать, а кинетика таких реакций обычно сложнее простых моно- и бимолекулярных законов, и найти в них одну скоростьопределяющую стадию не всегда возможно.

Попробуем разобраться. Во-первых, сразу скажем, что эти реакции должны быть тем же самым, что и большинство остальных в этом разделе – взаимодействием нуклеофила с карбонильной группой. Значит, как и всегда в этих случаях, нам придётся рисовать тетраэдрические интермедиаты, и выяснять что и при каких условиях из них свалит. Помогать, как всегда, нам будет катализ, кислотный и основный.

Проще всего с кислотным катализом. Самый распространённый  механизм этерификации его и использует. Запишем механизм этого превращения, и заодно попробуем опознать его среди обозначений Ингольда. Роль кислотного катализатора состоит, во-первых, в активации карбонила, как и во всех подобных случаях, и, во-вторых, в обслуживании перемещений протона, необходимых для того, чтобы сформировать уходящую группу, воду. Этерификация всегда требует сильной кислоты в качестве катализатора. Напомню, что мы уже обсуждали кислотный катализ в химии карбонильных соединений, и видели, что для многих реакций альдегидов и кетонов не требуется сильная кислота для катализа, и бывает вполне достаточно слабых кислот, которые не могут протонировать, и работают с помощью образования водородных связей, а также, как переносчики протона. Для этерификации такого катализа недостаточно, требуется сильная кислота, которую мы условоно обозначаем над стрелками символом протона. В классификации Ингольда это кислотно-катализируемая реакция этерификации/омыления с образованием/расщеплением связи кислород-ацил, скорее всего бимолекулярная, так как медленной стадией, скорее всего, является реакция протонированной кислоты и спирта (или протонированного эфира и воды в обратном направлении) – AAC2.

Как часто бывает в химии, чёткой границы кислотности нет. И некоторые карбоновые кислоты с более высокой кислотностью, чем у обычных карбоновых кислот типа уксусной (рК в районе 4-6), могут катализировать этерификацию фактически самих себя – но только мы не должны забывать, что это достигается далеко не каталитическим количеством. Сильную кислоту для катализа этерификации добавляют в количестве нескольких процентов от количества собственно реагентов этерификации, то есть карбоновой кислоты и спирта. А в тех случаях, когда сама карбоновая кислота катализирует собственную этерификацию, её, извините за тупой троллинг, не меньше ста процентов от количества её же самой. Ха-ха-ха, очень смешно. tongue-out

Смешно или нет, но всё упирается в то, как мы понимаем “катализ” и “катализатор”. Если как постороннее для самой реакции вещество, обязательно используемое в меньших количествах, чем стехиометрические количества реагентов, то у нас проблемы – в этом смысле вещество никак не может быть катализатором собственной реакции (только не путайте с понятием автокатализа – это вообще не об этом). Но если как вещество, предоставляющее взаимодействие, увеличивающее реакционную способность – например, как в этом случае, водородные всязи, увеличивающие электрофильность – то почему бы и нет. К сожалению, даже самая фундаментальная терминология в химии разработана далеко не так аккуратно и недвусмысленно, как нам хотелось бы. 

Этим славятся, в частности галогензамещённые уксусные кислоты. Если просто смешать, например, трифторуксусную кислоту (pK около 1) с этанолом или другим спиртом, происходит самопроизвольное образование сложного эфира, ничего добавлять не нужно. И даже просто монохлоуксусная кислота (pK 2.9)даёт этиловый эфир при смешении со спиртом просто при добавлении совершенно инертного осушителя типа хлористого кальция. Осушитель этого типа в принципе не способен ничего катализировать, он просто забирает воду в самопроизвольной этерификации, смещая равновесие, а катализатором является сама хлоруксусная кислота. Это тот случай, когда старинный ярлык “водоотнимающее средство” вполне уместен и содержателен, хотя, как видим, и здесь не имеет прямого отношения к собственно реакции этерификации. Так же можно этерифицировать даже муравьиную кислоту, которая только немного сильнее (рК 3.8) обычных карбоновых. А вот с уксусной этот номер уже не проходит. Этот эксперимент проделал в 1860-х Бертло и показал, что просто в смеси уксусной кислоты и этанола накопление сложного эфира требует несколько лет. Терпеливые были люди в те далёкие времена.

Очень важно то, что это равновесие, каждая стадия равновесна, и весь процесс от начала до конца равновесен. Это ставит перед нами задачи мистического характера – нам опять придётся вызывать дух Ле Шателье и с его помощью разруливать равновесия в нужную сторону. Это не очень просто, так как все участвующие в реакции соединения растворимы друг в друге, никто не собирается выпадать в осадок, ни возноситься газом над головами экспериментаторов.

Если нам нужна этерификация, то у нас две опции: удалять воду или использовать избыток спирта. Чаще удаляют воду. Для этого не нужно использовать, как говорили в старину, водоотнимающие агенты (об этом посмотрите на одной из соседних вкладок про нитрилы из амидов). Нужно удалять воду с помощью уже не раз использованного нами приёма – азеотропной отгонки с бензолом, толуолом или ксилолом. То есть берём кислоту и спирт, добавляем сильную кислоту, проще всего толуолсульфоновую, немного, она же катализатор, а не реагент, заливаем бензолом, толуолом или ксилолом, и ставим кипеть с насадкой Дина-Старка, точно так же, как мы делали, когда получали енамины или циклические ацетали.

Так можно делать, если температура кипения ароматики с водой меньше, чем температура кипения спирта. Поскольку у нас есть весьма низкокипящий бензол, то это годится почти для всех спиртов кроме самых маленьких.

Но именно они, самые маленькие, метанол и этанол, чаще всего используются для получения сложных эфиров потому что в сложных эфиров почти всегда самой важной частью является кислотный остаток, ацил, а спирт – просто временная затычка для карбоксила, что-то типа защитной группы, поэтому разумнее брать самые простые и дешёвые спирты. Но эти спирты очень летучи и первыми улетят при кипении реакционной смеси. Или улетят вместе, как этанол, который образует азеотроп с водой и бензолом. Но это не очень большая проблема, потому что дух Ле Шателье великодушен, и легко соглашается на другой вариант – взять избыток спирта, раз он так дешев, и ничего не отгонять, просто долго кипятить с обратным холодильником.

Поскольку реакция очень важна и появилась на самой заре органической химии, то для неё придумали ещё много всяких способов вызова Ле Шателье. Один из самых остроумных и особо любимых – добавление к смеси кислоты и спирта эквивалентного количества хлористого тионила. Происходит просто бешеная реакция (нужно прибавлять аккуратно из хорошей капельной воронки прямо в середину сильно перемешиваемой смеси, и желательно при охлаждении), образуется много HCl для катализа, а выделяющаяся вода превратится в сернистый газ, который покинет реакцию к удовольствию великого француза. Этот метод особенно любят для этерификации аминокислот, и мы об этом ещё вспомним в конце семестра. Запишем эту реакцию не как схему с тионилом над стрелкой, а именно как реакцию, чтобы было видно, что воды больше нет, а значит нет и обратимости. Но так будет только тогда, когда хлористый тионил взят в эквимольном количетве, а не как катализатор. Это обстоятельство, безусловно, сильно компрометирует это метод в глазах тех химиков, которые настаивают на том, что современная химия должна быть экономной, не использовать лишних реактивв, не загрязнять окружающую среду, быть каталитической и т.д. В промышленности у такой реакции вообще нет шансов – никто даже рассматривать не будет. И огромное количество HCl, выделяющееся на каждый эквивалент сложного эфира, сделают невозмодным использование этой реакции для кислот, содержащих, например, двойные связи или другие группы или фрагменты, чувствительные к сильной кислоте.   

У этой реакции есть и ещё одна занятная особенность. Хлористый тионил в ней фактически ведёт себя, как реагент, обеспечивающий прямо в реакционной смеси прямую реакцию между кислотой и спиртом без необходимости сначала получать какие-то более реакционноспособные производные типа хлорангидрида. Такие реагенты, образно выражаясь, сшивают кислоту и спирт, и так и называются поэтому, сшивающими. Мысль использовать такие реагенты весьма хороша, только надо поискать что-то поаккуратнее и поуниверсальнее. В современной химии многие десятки таких реагентов. Самый популярный из них, дициклогексилкарбодиимид, – рассмотрим на отдельной вкладке в следующей секции.

Теперь попробуем провернуть то же самое в условиях основного катализа, то есть что-то такое, что Ингольд имел в виду под механизмом  BAC2. Записать это легко, за основность будет отвечать гидроксид-ион. Фокус здесь будет в том, что с левой стороны мы получим не саму карбоновую кислоту, а её анион. А анион карбоновой кислоты – скорее нуклеофил, чем электрофил, и ни со спиртом, ни с алкоголятом он не реагирует. И тогда из схемы механизма, в котором все стадии обратимы, выпадет одна стадия, ставшая необратимой. Этерификация в основных условиях просто не идёт. Зато идёт реакция в обратном направлении – гидролиз (или омыление) сложного эфира. И то, что стало плохой новостью для этерификации, отличная новость для гидролиза – он в этих условиях необратим, и Ле Шателье нам не понадобится.   

Теперь попробуем получить эфир карбоновой кислоты с третичным спиртом, например, с трет-бутанолом. Если мы возьмём только что рассмотренные методы, то обнаружим, что с третичным спиртом они работают очень плохо. В присутствии сильной кислоты третичный спирт будет протонироваться, давать третичный карбокатион, который в основном будет претерпевать E1-элиминирование. Трет-бутанол в этих условиях даст изобутилен, а это газ, и он будет просто улетать из реакционной смеси, смещая равновесие в сторону именно этого нежелательного продукта. Более того, даже если бы у нас получился трет-бутиловый эфир, он в таких условиях точно так же расщепился бы и дал тот же олефин. Очевидно, что в этом случае ненавистный механизм SN1 вместе со своим злобным, но неразлучным приятелем E1-элиминированием путается у нас под ногами и не даёт получить ничего хорошего. Может ну его, зачем связываться с такой капризной гадостью, обойдёмся без трет-бутилового эфира! Нет, во-первых, гордость не даёт признаться, что мы бессильны, а во-вторых, трет-бутиловые эфиры – очень полезная штука, один из любимых синтетиками методов на время прикрыть карбоксильную группу. Давайте тогда, наконец, укротим строптивый механизм. Сделаем мы это в полном соответствии с нашим пониманием природы этого механизма. В нём

должны быть условия генерации карбокатиона: это просто присутствие сильной кислоты;

у карбокатиона не должно быть выбора, потому что он не умеет выбирать – хватает первый попавшийся нуклеофил, не разбирая, хорош он или плох, или даже совсем ни на что не годится. Не о таком ли покупателе мечтают все торговые сети?!

Ну так нуклеофил и должен быть один – карбоновая кислота. Плохой нуклеофил? Так карбокатиону всё равно. Дело сделано. Единственная проблема – скорость такой реакции, она должна быть очень мала просто потому что протонировать спирт и ждать, когда он распадётся на воду и карбокатион нужно долго. Постойте, кто сказал “воду”? Это же нуклеофил! Карбокатион будет с ней реагировать. Будет, конечно, но это просто обратная реакция равновесного процесса протонирования спирта и образования карбокатиона. Обратимость ещё замедляет нужный нам процесс, но мы уже и так согласились не торопиться. Так, а что если сильной кислоты взять побольше – ну, чтобы спирт веселее карбокатион давал. Плохая идея – ведь в этих условиях и образующийся эфир тоже будет протонироваться и расщепляться обратно – это тоже обратимая реакция. Поэтому делают так. Берут карбоновую кислоту и трет-бутанол (или изобутилен – нам же всё равно, откуда будет получаться карбокатион, а изобутилен там всё равно присутствует как часть равновесия E1-элиминирования/присоединения к двойной связи), добавляют приличное, но не избыточное количество сильной кислоты, часто даже просто о серной, банку хорошенько закупоривают и ставят в тёплое место.

Где-то через месяц или два осторожно охлаждают и раскупоривают. К этому времени там должно накопиться немало трет-бутилового эфира. Количественно превратить кислоту в трет-бутиловый эфир этим способом не получится, ведь здесь все реакции равновесны, а с Ле Шателье в этом случает договориться не очень получается. Приходится просто надеяться на константу равновесия. Но поскольку непрореагировавшую кислоту очень легко убрать промывкой продукта раствором соды, не очень высокие выходы мало кого волнуют.

И не пытайтесь таким образом получить сложные эфиры более сложных третичных спиртов – получите кашу из продуктов перегруппировок и олигомеризации. Такие сложные эфиры проще получить прямым электрофильным присоединением карбоновых кислот к олефинам в условиях кислотного катализа – мы обсуждали это в теме Алкены.

А что это за механизм этерификации? Если по Ингольду, это AAL1 – кислотно-катализируемая, с разрывом связи кислород-алкил (карбокатион же образовался) мономолекулярный. Но вообще-то это просто SN1. И в прямую сторону, и в обратную. Зачем нужен какой-то особый механизм, если у нас есть хорошо разработанный общий механизм, и все закономерности полностью ему соответствуют. Мы отлично проанализировали всё, что может и должно происходить в этой реакции, не использовав ничего, кроме того, что мы подробно обсуждали в нуклеофильном замещении SN1. Есть две вещи, вызывающие вопросы. Первое – кислотный катализ, где он в SN1? Да он там неявно присутствует, мы же обсуждали, что уход уходящей группы и образование карбокатиона обязательно требует помощь, как минимум от протонного растворителя, а то и от дополнительной кислоты. Второй вопрос: мы же тогда заклеймили SN1 как механизм, за которым почти никогда не стоят полезные реакции. Почти никогда – это не совсем никогда. Кое-что иногда сделать можно, если очень хорошо всё продумать, и не оставлять карбокатион без присмотра. Просто мы нашли ещё один пример, когда этот механизм можно заставить работать. Но это очень частный пример.

И последний вопрос: если убогий SN1-механизм в этерификации и гидролизе сложных эфиров отлично работает, хоть и в частном случае, то напрашивается вопрос – а великий SN2-механизм? Да, сложный эфир можно получить SN2-замещением, но вместо кислоты придётся взять более нуклеофильный анион кислоты. В принципе, это можно рассматривать как катализируемый основанием (превращение кислоты в анион можно представить, как действие основного катализа, хотя это не совсем корректно, так как нам понадобится не каталитическое, а стехиометрическое количество основания или прямо сразу соль кислоты) механизм с образованием связи кислород-алкил, или, в терминах Ингольда BAL2. Подробнее эта очень важная реакция рассмотрена на отдельной вкладке: Сложные эфиры из солей кислот. А в обратную сторону? О, это тоже очень интересная реакция гидролиза сложных эфиров, и даже не одна. Вынесем и её на отдельную вкладку.

Этот материал не очень полезен для решения задач: пропустите его, если другие цели вас не привлекают.

Сделать сложный эфир из нитрила очень просто. Это приблизительно то же самое, что превращение нитрила в амид (здесь есть такая вкладка). Там мы присоединяем воду в условиях кислотного катализа, а здесь точно так же присоединяем спирт. В некоторых местах, в том числе нашей программе эту реакцию ошибочно называют алкоголизом нитрилов. Алкоголизом вообще-то называют расщепление соединения спиртом, но здесь мы имеем дело не с расщеплением, при котором всегда что-то одно заменяет что-то другое, а с присоединением – все части старой молекулы остались на месте.

В присутствии сильных кислот спирты очень легко присоединяются к тройной связи нитрила, причём образуется новое производное кислоты – имидоэфир (другое название имидат), точнее его соль. Понять, как устроен имидоэфир легко, если представить себе, что у амида есть таутомерная форма с протоном, переселившимся с азота на кислород. По-другому это можно представить, как азотистый аналог карбоновой кислоты. И если мы не забыли законы таутомерии (вспомнить можно на странице про енолизуемые карбонильные соединения), то легко поймём, почему нормальная форма амида намного стабильнее изо-формы: это можно объяснить и тем, что двойные связи гораздо стабильнее, когда связывают два элемента с сильно разной электроотрицательностью – чем больше разница, тем лучше: карбонил поэтому стабильнее связей C=N и C=C. Другое объяснение вспоминает кислотность: тот таутомер стабильнее, в котором протон лучше держится (который обладает меньшей кислотностью). NH-кислотность в амиде намного меньше OH-кислотности в изо-форме. И, как часто бывает и в других случаях таутомерии, менее устойчивый таутомер вполне может иметь устойчивые производные, в которых нет этого блуждающего протона. Енолы неустойчивы, а их эфиры вполне устойчивы. Так и тут – иминоэфир вполне устойчив.   

Итак, иминоэфиры – вполне устойчивые вещества, и в виде солей, и в виде сопряжённого основания, которое легко получается действием эквивалента основания, но обязательно так, чтобы у продукта не было возможности реагировать с водой (годится промывка в делительной воронке раствором соды, но так, чтобы слои не смешивались – имидоэфир должен быть в несмешивающемся с водой растворителе типа дихлорметана или этилацетата). Сами по себе имидоэфиры – очень желанные продукты, у них много интересных реакций, поэтому превращание нитрила в имидоэфиры – вполне самостоятельная ценная реакция. Довольно старинная, её описал в 1877 Адольф Пиннер и очень подробно затем исследовал, она так и называется реакцией Пиннера. Делают её обычно очень просто – в раствор нитрила в абсолютном спирте пробулькивают при 0ºС сухой HCl, и после оставляют на несколько часов – продукт или выкристаллизовывается, или выделяется обычным образом экстракцией. В более современных методиках не любят булькать HCl, и вместо этого берут какое-нибудь соединение, которое легко реагирует со спиртом, выделяя HCl: чаще всего это хлористый ацетил или триметилсилилхлорид, но годятся и другие такие вещества, а их немало.  

А где же здесь обещанные сложные эфиры? А вот они – имидоэфиры очень легко гидролизуются водой, если после реакции Пиннера просто добавить воду, но не добавлять растворитель, который уведет имидоэфир в несмешивающуюся фазу. Ничего специально обычно делать не нужно, только для некоторых особо устойчивых ароматических имидоэфиров потребуется нагревание.

В целом получается очень мягкий метод превращения нитрилов в сложные эфиры, потому что ни на одной стадии ничего не нужно повышать – ни температуру, ни кислотность, ни даже голос. Приятная реакция. Если бы мы захотели обойтись без неё, и сначала гидролизовать нитрил в кислоту, а затем её этерифицировать, усилий было бы затрачено на порядок больше. Это очень важный принцип органической химии – для каждой частной задачи должен быть свой инструмент, особенно хорошо заточенный именно для неё, а универсальные методы обычно хуже (более жёсткие, менее селективные, менее надёжные, более ресурсоёмкие и т.д.). Но это же делает органическую химию немного безразмерным скопищем методов и рецептов, разобраться в котором не очень просто. Но кто обещал что-то другое?

Реакция Пиннера и её продукты, иминоэфиры хороши ещё и тем, что их можно использовать и по-другому. Например, вместо гидролиза провести аммонолиз – подействовать раствором аммиака в метаноле (не в воде! – будет гидролиз). Тогда из обычного в нуклеофильном присоединении к карбонилу и его аналогам тетраэдрического интермедиата уйдёт лучшая в этой ситуации уходящая группа – спирт, а не более нуклеофильный аммиак. Получится ещё одно производное карбоновой кислоты – амидин. Это очень интересные соединения, известные тем, что обладают рекордно высокой основностью среди нейтральных азотных нуклеофилов. Вернёмся к этому в теме Амины.

У нас в программе есть вопрос про аммонолиз нитрилов. Строго говоря, это ещё одно заблуждение, пожалуй, даже большее чем алкоголиз. Аммонолиз – буквально, разложение под действием аммиака (или аминов). Просто так аммиак с нитрилом реагировать не будет, и нуклеофильности не хватит, и непонятно, как должно себя вести то, что сначала могло бы получиться. Если мы формально напришем присоединение аммиака к нитрилу, получим как раз амидин. Проблема в том, что всё равно потребуется кислотный катализ, а катализ протонной кислотой плохо совместим с основностью самого аммиака. В современной химии такие задачи решают подбором кислот Льюиса, и действительно такие методы есть, но впечатления хорошего они не производят. Поэтому, придётся признать, что под аммонолизом нитрилов имеется в виду то, что мы уже получили – реакцию имидоэфиров с аммиаком. И это, конечно, не аммонолиз, а присоединение аммиака, если иметь в виду конечный результат, и действительно аммонолиз, но не нитрила, а имидоэфира.  

А что же с алкоголизом нитрилов? Нет, есть и такой, алкоголиз (не путать с алкоголизмом), расщепление спиртами, и тоже идёт через имидоэфиры. Если их долго нагревать с большим избытком спирта, спирт всё-таки вышибет аммиак просто за счёт смещения равновесия по Ле Шателье. И получаются тогда довольно необычные производные карбоновых кислот – ортоэфиры. В 19 веке кислородные кислоты элементов любили делить на мета- и орто-кислоты (все помнят, например, про мета- и орто-фосфорные кислоты). В орто-кислотах не остаётся негидратированных оксо-групп (или остаётся, но всё равно меньше чем в мета-кислотах). По этой логике обычные карбоновые кислоты следовало бы назвать мета-карбоновыми кислотами, а продукты их гидратации (опять таки, хорошо вспомнить гидратацию карбонильной группы в альдегидах и кетонах) – орто-кислотами. Сами по себе они совершенно неустойчивы и не наблюдаются в водных растворах карбоновых кислот. Но их эфиры, называемые орто-эфирами хотя бы для того, чтобы избежать мерзкого вопроса – это простые эфиры или сложные? Хорошо нам с нашем особенным языком, потому что по-английски не отвертишься – и там это называют orthoester, а не orthoether, то есть скорее всё же сложный эфир, а не простой. А ещё их можно считать ацеталями сложных эфиров, и действительно свойства этих соединений гораздо ближе именно ацеталям. Довольно интересные и полезные соединения, но мы не будет больше их касаться.

 

Если у кислоты есть хлорангидрид (на основной странице про кислоты есть вкладка про то, у каких кислот нет хлорангидридов, оттуда ясно, что у большинства кислот хлорангидрид есть, и это отличные новости), то считайте, что амид у вас в кармане (надеюсь, что он не худой). Реакция хлорангидрида с аминами практически необратима и обычно чрезвычайно быстра. Но у неё есть проблема – выделяющийся HCl моментально запротонирует амин, а соль амина нуклеофилом не является и с хлорангидридом не реагирует. Поэтому, если мы возьмём не подумавши хлорангидрид и амин в соотношении 1:1, то получим не более 50% выхода и непрореагировавший хлорангидрид, который может нам ещё и сильно осложнить выделение продукта реакции. Если у нас дешёвый и лёгкий амин можно просто взять его в два раза больше (обычно берут даже ещё немного больше). Второй эквивалент амина превратится в соль, которую легко после реакции отмыть от продукта, амида, водой в делительной воронке – любые соли обычно лучше растворимы в воде, чем в органике.

Если же вам жалко амина (амин сложный, тяжёлый, вы только что сделали его в двадцать стадий и готовы голыми руками хватать молекулы выделяющегося HCl и выбрасывать их за борт лишь бы не терять ваш дорогой амин), то нужно просто взять основание для связывания HCl. Годится любой третичный амин, например, триэтиламин.

Но не пиридин: пиридин намного менее основен, чем большинство аминов (кроме ароматических), и не сможет отобрать у них HCl. Поскольку образование амида – реакция необратимая, даже в этом случае с помощью Ле Шателье дело будет двигаться в нужную сторону, но заминка может дорого обойтись. В современном синтезе для таких случаев на замену пиридину есть другое основание – 4-диметиламинопиридин (ДМАП). Когда доберёмся до пиридина, разберём подробнее, в чём секрет этого фантастически популярного основания.

Но для простых случаев есть способ проще. Настолько проще, что кажется недоразумением и даже грубой лажей. По крайней мере, я его воспринял именно так, когда узнал первый раз. -Этого не может быть – вскричал, как водится в никем ныне не читаемых книгах Жюля Верна, незадачливый естествоиспытатель. Водный раствор щёлочи?? Вы смеётесь! Вы видели когда нибудь, как хлористый ацетил взаимодействует даже не со щёлочью, а с простой водой – кажется, что гидролиз происходит даже не тогда, когда капля хлорангидрида касается воды, а уже когда она её видит. Всё бурлит, кипит, трещит, плюётся и дымит. Уносим ноги, пока целы и не задохнулись в этом смертельном смраде! Но оказывается, как много в химии решает растворитель и растворимость. Если реагенты не смешиваются, они и не реагируют, точнее, реагируют, но очень медленно, потому что вынуждены общаться через поверхность раздела фаз, а она, во-первых, довольно маленькая, а во-вторых, там всё очень сложно, слои всякие, явления поверхностные и прочая маловразумительная, но захватывающая жизнь молекул. Вот ровно это и предложили в старину, в 1880-х, когда люди еще были смелее, потому что многого не знали, немецкие химики Карл Шоттен и Ойген Бауманн. Амин растворяем в хлороформе или эфире, добавляем водную щёлочь и прикапываем хлорангидрид. В несмешивающихся фазах водного раствора щёлочи и органического растворителя (эфир, бензол, дихлорметан, хлороформ и т.п.) гидролиз хлорангидрида не происходит, так как хлорангидрид и амин находятся в одной фазе, а вода и щёлочь в другой.  Если это хлористый ацетил, то лучше брать более лёгкий растворитель, но чаще эту реакцию делают с хлорангидридами ароматических кислот, которые и сами в воде не растворимы и реагируют с водой очень медленно. Метод Шоттена-Бауманна, так это до сих пор и называется, и весьма часто используется, потому что проще и придумать ничего невозможно. 

Возможно, кому-нибудь может прийти в голову, а как же работает щёлочь, если реакция идёт в органической фазе, куда щёлочи дороги нет. Не противоречит ли это идее о разделении реагентов в двухфазной системе? Нет, не противоречит. Протонированный амин, катион аммония вместе с хлоридом, уходят в воду, как положено ионам, там каион аммония уже поджидает щёлочь, лихо и немедленно отрывает протон и хорошим пинком отправляет амин обратно в органическую фазу, чтоб не увиливал от ацилирования. Хороший метод, иными словами, простой и довольно надёжный.

Ацилирование ангидридами

Ангидриды кислот намного реже используют для ацилирования хотя бы потому, что с ними теряется половина кислотного остатка, а это неэкономно, если мы не имеем дело с самыми простыми кислотами. Одно из немногих исключений – уксусная кислота, ангидрид которой гораздо доступнее, дешевле и приятнее в работе, чем очень летучий удушливый хлористый ацетил. Одна проблема – это не касается нашей страны, в которой уксусный ангидрид строго запрещён, потому что считается, что всякий, к кому он попадёт в руки, немедленно начнёт производить героин, сам сторчится и других соблазнит. Те, кто устанавливает эти запреты, про себя совершенно точно знают, что они сами так и поступили бы, поэтому переубедить их, пытаясь доказать, что есть и другие применения этого вещества, точно не получится. Поэтому, чтобы никому и в голову не могла прийти мысль делать героин, придётся обходиться без уксусного ангидрида. К сожалению, это один из самых востребованных органических реагентов вообще, и потому что ацетилировать амины, спирты и другие нуклеофилы нужно очень часто, и потому что он используется ещё в сотнях важных синтезов – чтобы далеко не ходить, можете просто пролистать наш обычный практикум или Органикум. Но ничего, перебьёмся как-нибудь, а то ведь дай нам только уксусного ангидрида, как беда не заставит себя долго ждать.

На тот случай, если этот сайт кто-нибудь раскопает среди куч ископаемого цифрового дерьма лет через 500, когда уже не будет никакого героина, а руководящие работники будут мыслить более широко и уксусный ангидрид вновь разрешат, разберёмся немного с химией ацилирования ангидридами на его примере, хотя это применимо и к любым другим ангидридам, если бы их кто-нибудь применял.

Ангидриды менее реакционноспособны, чем хлорангидриды, но это обычно не доставляет проблем при ацилировании аминов, которые достаточно нуклеофильны. Тем не менее, реакцию часто ведут с добавлением пиридина, а иногда и в растворе пиридина. Пиридин сильно ускоряет реакцию ацилирования ангидридом, потому что происходит то, что принято называть нуклеофильным содействием, а иногда и нуклеофильным катализом (слово катализ здесь немного двусмысленно, потому что пиридин часто применяют в избытке, иногда в большом, а мы привыкли считать катализатором то, что влияет на скорость реакции в маленьких количествах, хотя это скорее привычка, чем следование строгому определению катализа и катализатора, в котором про количество ничего не сказано). Пиридин реагирует с ангидридом и ацилируется по азоту, при этом получается катион ацилпиридиния. Что это такое? Просто ещё одно производное карбоновой кислоты, очень реакционноспособное, потому что и положительный азот сильно увеличивает электрофильность карбонильного углерода, да и нейтральная молекула пиридина в качестве уходящей группы гораздо лучше анионного ацетата. Ацилпиридиний превосходит по реакционной способности не только ангидрид, но даже и хлорангидрид, по той же причине – хоть электрофильность карбонила в хлоангидриде, скорее всего, не меньше, но в органическом растворителе уход ионного хлорида не так лёгок, как можно было ожидать – мы ведь привыкли, говоря про хлорид-ион, думать про водные растворы, но органические реакции редко идут в водных рстворах,а в менее полярной среде и хлорид и ацетат чувствуют себя не очень хорошо. Мы уже сталкивались с этим, когда неожиданно обнаружили, что олефины не очень торопятся реагировать с хлороводородом, и что там требуется некое ухищрение, согласованный механизм AdE3 а то и AdE4, чтобы добиться реакции и умудриться избежать ухода хлорида во враждебную ему малополярную среду.

Итак, мы получаем в реакционной смеси более активный ацилирующий агент – ацилпиридиний, он и ацилирует. Пиридин ждесь работает как вспомогательный нуклеофил, и как уходящая группа на стадии ацилирования амина (или спирта). Поэтому это и называют нуклеофильным катализом, или, просто чтобы не бесить людей, привычных к тому, что катализатора берут меньше основных реагентов, нуклеофильным содействием. Мы не первый раз сталкиваемся с этим явлением – помните, возможно, как диоксан помогал хлористому тионилу реагировать со спиртами по механизму SN2.   

То, что при ацилировании ангидридами используется только один ацил из двух имеет неожиданное применение в химии дикарбоновых кислот, у которых есть циклический ангидрид. В этом случае второй ацил находится в той же молекуле и превращается в карбоксильную группу. Поэтому при взаимодействии таких ангидридов с аминами образуется моноамид с одной свободной карбоксильной группой, которую можно ещё для чего-то использовать. Это настолько полезная и популярная реакция, что её продукты – полуамиды дикарбоновых кислот – даже имеют особое название. Их называют -амовыми кислотами, в том смысле что если у вас есть какая-то двухосновная кислота, любая, но такая у которой есть циклический ангидрид, назовём ее условно как-нибудь, например, цапцараповой кислотой, то такой полуамид будет называть цапцарапамовая кислота, и всем понятно, что это такое. Возьмём реальные кислоты: фталевая – фталамовая, малеиновая – малеамовая, адипиновая – адипамовая и т.д. Но это работает только с тривиальными названиями (дикарбоновые кислоты так широко распространены, что у очень многих из них есть тривиальные названия), но к номенклатурным названиям (-диовая кислота) это не относится. Циклические ангидриды к тому же менее реакциооноспособны, чем обычные, поэтому можно даже взять водный раствор аммиака – гидролиз не будет конкурировать. Получим, например, фталамовую кислоту. 

 

Именно так, а не Шоттен-Баумана, как любят писать в нашей литературе, ведь Шоттен был Карлом, а не Кларой, поэтому и кораллы никуда не делись, и фамилию нужно склонять по правилам русского языка.

 

Прямое получение амидов из кислот – нежелательная реакция.

Кроме того, она неправильно названа у нас в программе курса – пиролизом карбоксилатов аммония. Слово пиролиз имеет в химии вполне определённое значение – это разложение (суффикс -лиз) соединения под действием высокой температуры – не просто температуры (тогда был бы термолиз), а высокой температуры, о чём говорит слово пиро- – огонь. Огнём жгут, то есть, варвары! Вообще, словечко это – типичный анахронизм из прошлых веков, когда главными способами нагревания в лаборатории была хорошая жаровня, ну или хотя бы немецкое изобретение – газовая горелка Бунзена. Сейчас так образно уже не выражаются, потому что это бессмысленно, и способы нагревания эти уже не очень популярны. Никто никого уже в лаборатории огнём не жжёт (в других местах, увы, жгут). И аммонийные соли карбоновых кислот тем более – их просто нагревают до температуры, при которой из раплава начинает отгоняться более летучий продукт реакции. Если не начинает – его проблемы. Но пиролизом здесь и не пахнет. А пахнет очередной реакцией нуклеофильного замещения на карбонильной группе.

Реакция эта даёт результат только для очень немногих простых кислот. Для кислот типа уксусной или бензойной это и правда даёт амиды, которые просто отгоняются из такой смеси, и собственно именно поэтому реакция и происходит, потому что это очень невыгодное равновесие, но если удалять продукт, Ле Шателье работает и смещает его куда надо. Равновесие придётся записать так, что соль диссоциирует на кислоту и аммиак, который и присоединяется к карбонилу, а из тетраэдрического аддукта придётся уйти воде. Сами видите, какое неприятное, корявое это равновесие – неудивительно, что обычно так это не работает и амид никак не получается, если только не начинает помогать могущественный повелитель равновесий Ле Шателье, который, как известно, и из ничтожно малой доли успешно дошедшего до конца равновесия способен сделать высокий выход продукта:

Проблема в том, что амиды редко бывают летучими. В амидах очень сильные и многочисленные водородные связи между молекулами, и это присвоит к тому, что у большинства амидов и температуры плавления и кипения очень велики. А если мы не можем амид отогнать из реакции, на первый план выйдет просто диссоциация соли на аммиак и кислоту, то есть мы ничего не получим – аммиак улетит, кислота останется. Кто-нибудь в этом месте скажет: А давайте не дадим им улететь, закупорим всё как следует, обмажем глиной, обмотаем рояльной струной, да и сунем прямо в русскую печь по методу Б.Яги. Не надо так делать, не наши это методы, ничего у нас, скорее всего, не выйдет, не любят органические соединения такого обращения, да и без помощи Ле Шателье равновесие просто не дойдёт до амида. 

Поэтому лучше всего перевести кислоту в хлорангидрид, и далее спокойно получать любые амиды. Кроме хлорангидрида можно использовать ангидрид (но мы теряем половину кислоты) и даже сложный эфир. Смотрим это на соответствющей вкладке. 

Но в современном синтезе есть множество методов, позволяющих из кислоты и амина сразу получить амид (или сложный эфир, или тиоэфир) с помощью так называемых сшивающих реагентов. Поскольку это строго факультативный материал, я вынесу его на отдельную стопку карточек.

Нитрилы обычно гидролизуют в кислоты, но есть возможность делать частичный гидролиз и остановится на амиде. Возможность этой реакции непосредственно связана с тем, что слово “гидролиз” в применении к этой реакции неверно – это не гидролиз, а гидратация. Это не игра в слова – типа, кто больше знает слов, начинающихся на гидру, – а чрезвычайно существенное замечание. Смотрим в чем разница:

Превращение нитрила в кислоту – реакция замещения, в ней мы должны выпихнуть наружу аммиак – очень плохую уходящую группу. Поэтому это непростая реакция, она требует жестких условий, и не только основного или кислотного катализа, но и длительного и довольно безжалостного нагревания. Поэтому она мало с чем совместима – имеется в виду возможные заместители и группы в солекуле гидролизуемого нитрила – такие условия не выдержат ни двойные связи, ни другие карбонильные группы, ни спиртовые группы (кроме тех, которые висят на соседнем атоме углерода в циангидринах , которые спокойно выдерживают условия кислотного кидролиза).

А вот превращение нитрила в амид – это просто присоединение воды к тройной связи С≡N. В этой реакции никто никуда не уходит, и проблем с тем, как уговорить нуклеофильную молекулу аммиака отправиться куда подальше, просто нет. Проблема только одна – сам нитрил совсем не реагирует с водой просто так – нитрильный углерод является довольно слабым электрофилом, а вода – слабый нуклеофил. Но если мы азот в нитриле запротонируем, то электрофильность резко вырастет, и вода с удовольствием к такой частице присоединится в очень мягких условиях. Поскольку нитрил – основание очень слабое, нам потребуется настоящая сильная кислота, которая протонирует, а не просто щекочет водородной связью. Обычно делают так – нитрил при охлаждении растворяют в сильной кислоте (соляной, серной, растворе HCl в уксусной кислоте или еще чем-нибудь, и т.п.) и просто выливают все это в воду или на лед. Вода легко присоединяется, а гидролиз амида в мягких условиях не происходит.

Еще более мягко эта реакция происходит, если вместо протона использовать комплексы разных металлов, например, меди. Нитрилы – неплохие основания Льюиса и лиганды, а координационная связь во многом аналогична протонированию. А с амида металл тут же слезает, так как амид более слабое основание Льюиса и лиганд, и отправляется за новой молекулой нитрила – тоесть, получается катализ. Такой прием обычно называют (немного коряво и некорректно, но назвать это точнее – катализ кислотами Льюиса – получается длинно и неудобно) электрофильным катализом, и это очень популярный метод активации в современном синтезе, и лабораторном и промышленном. После тщательного подбора таких катализаторов получают очень селективные и мягкие реакции. Подробно мы это обсуждать не будем (не будем расшифровывать природу соединений меди, показанных на схеме обобщенной формулой CuX), так как пришлось бы углубиться в неорганическую химию, но заметим, что так, например, в промышленности в больших масштабах получают из акрилонитрила амид акриловой кислоты (акриламид), важнейший мономер для производства полимерных акриламидных гелей – а это, например, так самая штука, которая в памперсах поглощает лишнюю воду). Здесь именно важно то, чтобы реакция была очень мягкой, потому что и акрилонитрил и акриламид – очень реакционноспособные соединения, которые просто не выдерживают более жестких условий.

И последнее. Довольно часто, даже в учебниках, попадается утверждение о том, что амиды можно получить из нитрилов действием щелочной перекиси водорода. Это действительно реальная реакция, но применять ее я не советую – это старинная, не очень хорошо проработанная и довольно опасная химия. Какова здесь роль перекиси водорода? Точно такова же, как и в хорошо знакомой нам реакции превращения продуктов гидроборирования в спирты – это просто более сильный нуклеофил. За счет большей кислотности перекиси водорода, по сравнению с водой, образуется приличная концентрация гидропероксид-аниона, который, за счет α-эффекта является существенно более сильным нуклеофилом чем гидроксид-ион. Больше ничего добавлять не буду, большинству эта странная химия даром не нужна, а любознательные разберутся самостоятельно с помощью того, что рассмотрено в теме гидроборирование алкенов, а также SN2-замещения.

Превращение амида в нитрил формально представляет собой отщепление воды, дегидратацию. В старых учебниках так и записывали, очерчивая как бы воду уютной пунктирной рамочкой:

Раз дегидратация, значит реактивы, вызывающие дегидратацию можно назвать дегидратирующими, или, как издревле было принято в литературе на русском языке – водоотнимающими агентами. Чаще писали даже так – водуотнимающими, несмотря на то, что в правилах русского языка допускается только одна соединительная гласная в сложных двухкорневых словах, и это не у. Это о. Был такой, кажется, знаменитый футболист ещё недавно, из далёкой Африки приехал специально, чтобы напоминать нам об этом правиле. Какая же славная наука была раньше, высокохудожественная, наполненная смыслами, будоражащая болезненные фантазии! Так и видишь толпу рыдающих молекул, громко жалующихся на какого-то агента, вероятно, иностранного, который ко всем пристаёт и жестоко отнимает воду, последнюю.

Но если мы с вами случайно посмотрим на календарь, и обнаружим, какой век нынче на дворе, то естественное негодование должно смениться пониманием того, что никаких водо- или водуотнимающих агентов на свете не существует. Ни у одной молекулы нельзя просто так взять, и отнять воду, если только она сама не захочет её добровольно отдать в виде равновесия. Если вспомним реакцию, в которой мы уже отнимали воду – дегидратацию спиртов, то вспомним и то, что в такой реакции почти всегда происходит нечто очень важное: от такой молекулы нужно отщепить (элиминировать) гидроксил, гидроксил – очень плохая уходящая группа, и чтобы достичь этой цели нам приходится изменить гидроксил, превратив его в хорошую уходящую группу, и только после этого обычным способом провести элиминирование. Поэтому то, что раньше считали водоотнимающими агентами, на самом деле является или кислотными катализаторами, или реагентами, заменяющими гидроксил на хорошую уходящую группу, а чаще и тем и другим, потому что как бы хороша не была уходящая группа, кислотный катализ её не ухудшит. Можно даже сформулировать принцип: Уходящую группу кислотным катализом не испортишь. И плохая станет хорошей, и хорошая – отличной.

Почему эта словесная эквилибристика так важна? Потому что если мы продолжаем видеть в таких реагентах водоотнимающие, мы относимся к ним, как к тому, что кладут в эксикатор – просто чему-то сильно гигроскопичному. И ищем такие реагенты среди известных осушителей. Но, не там ищем. Хотя иногда бывают и пересечения, и некоторые осушители неплохо работают и как дегидратирующие агенты, но только в том случае, если они не просто связывают воду, но и могут предоставить услуги кислотного катализа или замещения уходящей группы.

Посмотрим, как можно превратить амид в нитрил. Проблема номер 1 – в амиде карбонил, и не очень понятно, как превратить кислород на двойной связи в хорошую уходящую группу. Если мы с гидроксилом столько мучались, то карбонильный кислород сразу кажется незыблемой твердыней – две связи порвать это не одну. Ну, давайье для начала попробуем превратить две в одну. Намёк на то, как это можно сделать, нам вполне может дать уже рассмотренная химия имидоэфиров – присоединения спиртов к нитрилам. Там фигурирует некоторое производное таутомерной формы амида. А что если эту форму и использовать? Да, но её в амиде, видимо, совсем нет. Это не так важно, потому что мы имеем дело с равновесием, и можем в стопиццотый раз воспользоваться услугами Ле Шателье – вытащим эту форму из равновесия, тогда и всё равновесие перейдёт через эту форму в желаемый интермедиат. Берём то, что мы уже привыкли брать – хлорангидрид какой-нибудь подходящей неорганической кислоты, например, хлористый тионил. Этот мощный электрофил вцепится в кислород и превратит амид через это полудохлое равновесие в производное таутомерной формы, в котором вместо гидрокисла уже есть отличная уходящая группа, в выдающихся способностях которой мы уже убедились в химии спиртов. Дальше всё просто – обычное E2-элиминирование, причём роль основания вполне может играть хлорид-ион, там же уже и образовавшийся. Такое слабое основание! Да, но и задача проще простого – протон на азоме уже весьма кисл, а уходящая группа бьёт копытами в нетерпении ожидая возможности свалить куда подальше, хотя бы потому что тут же распадается на диоксид серы и HCl. Ну и кто тут отнял воду? Где она вообще?   

В роли такого дегидратирующего агента в этой реакции с успехом пробовали невероятное количество реагентов, большинство из которых это такие же хлорангидриды всяких кислот, обычно неорганических, образующих хорошие уходящие группы: хлорокись фосфора (хлорангидрид фосфорной кислоты), тозил хлорид, фосген, и т.д. Вполне неплохо работает даже уксусный ангидрид. И много более современных реагентов такого типа – сильных электрофилов, легко атакующих кислород с образованием производного с хорошей уходящей группой.

Кто-нибудь обязательно обратит внимание, что используют и пятиокись фосфора. И торжествующе воскликнут: вот же оно, водоотнимающее средство, можно сказать хрестоматийное, мощнее всех, отнимет воду даже у пустыни Сахара. Да, конечно, но действует он точно так же, как и все остальные такие агенты – это мощнейший электрофил, немедлено садящийся на кислород. Только написать это непросто, потому что P2O5 – твёрдый полимер, мы не очень умеем рисовать реакции с участием таких соединений. В принципе, это не очень сложно, особенно если вы хорошо разбираетесь в молекулярной биологии, знаете, как устроена ДНК и что такое АТФ, и что в этой науке обозначают буквой P (символом фосфора) в кружочке. Фосфор(V) с четырьмя кислородами в тетраэдре – фосфатный остаток – образует все эти вещи, образуя короткие или более длинные цепочки – полифосфаты. Один фосфат – не очень хорошая уходящая группа, два фосфата (пирофосфат или дифосфат) уже лучше, трифосфат – ещё лучше, ну и так далее. На способности фосфата образовывать такие цепочки (реакции фосфорилирования и обратной к ней), вообще говоря, сама Жизнь построена, а не только какая-то паршивая реакция превращения амида в нитрил. Дальше всё просто: фосфорный ангидрид реагирует с атомами кислорода в соединениях тоже как мощнейший электрофил, на атоме кислорода при этом получается полифосфатный остаток – отличная уходящая группа. Дальше всё то же самое. Рисовать не будем, хотя это и несложно. Просто я не рекомендую использовать пятиокись фосфора для этой цели – это нормально получается только для очень устойчивых соединений, например, ароматических амидов. Всё остальное в присутствии очень сильной полифосфорной кислоты, которая образуется из фосфорного ангидрида, имеет мало шансов выжить. Другие реагенты, которые мы уже обсудили, можно использовать гораздо успешнее и мягче.

Просто для полноты картины помянем и ещё одну вещь. У нитрилов есть изомеры – изонитрилы. И получить их можно точно так же, как нитрилы – дегидратацией амидов с помощью те же самых реагентов. Поскольку у изонитрилов органический остаток висит не на углероде, а на азоте, и амиды придётся взять соответствующие – и это амиды муравьиной кислоты. Реакция идёт точно так же. Хотя человек внимательнй заметит, что это не β-, а α-элиминирование. И изонитрилы, хоть и изомеры нитрилам, но вещества намного более хитро устроенные. Это ведь стабильные карбены, ни много ни мало. Оставим их в покое, в программе их в явном виде нет.

Прямая реакция кислот с аминами и спиртами. Сшивающие реагенты.

Строго факультативно.

Амиды – чрезвычайно важный класс органических соединений. Среди амидов совершенно бесчисленное количество всяких важных веществ, от лекарств до материалов. Можно было бы
даже совсем ограничиться одним единственным – пептидами и белками, построенными за счет амидной связи между аминокислотами. Поэтому синтез просто остро нуждается в простых и надежных методах получения амида из кислоты и амина без необходимости сначала получать хлорангидрид, а это непростая реакция с очень агрессивными реагентами, которая совершенно неприменима, если у вас собирается сложная молекула с кучей всяких заместителей и функциональных групп, особенно если они еще и защищены всякими защитными группами, которые обычно несмотря на пафосное название “защитные” слетают при первом же серьезном наезде какой-нибудь сильной кислотой.

Простая и надежная реакция означает то, что она а) универсальная, то есть применима к очень широкому кругу соединений; б) необратима и поэтому не требует возни с принципом Ле Шателье; в) дает высокий и даже желательно количественный выход желаемого продукта с минимумом побочных. Понятно, что ни одна из реакций получения амидов и сложных эфиров, которые мы изучали, под это описание не подходит. Но современный синтез знает десятки методов осуществления прямой реакции кислот с аминами (или спиртами). Поскольку реакция прямая, ее часто метафорически называют “сшиванием”, а реагенты, которые это обеспечивают, называют “сшивающими”. Таких реагентов десятки. Основной принцип их действия прост – они сначала быстро реагируют с кислотой, превращая ее прямо в реакционной смеси в какое-то производное, обладающее высокой реакционной способностью. И это производное реагирует с амином (или спиртом), образуя амид или сложный эфир. В принципе, такие производные вполне аналогичны по принципу действия – создание хорошей уходящей группы – хлорангидридам и ангидридам, но последние, во-первых, невозможно сделать прямо в реакционной смеси, их нужно делать заранее; а во-вторых, ангидриды еще и неэкономичны, так как половина исходной кислоты теряется, и выход, считая на кислоту, не может быть выше 50%. А нам нужен количественный! Минимум 90%!

Посмотрим на один из самых популярных – дициклогексилкарбодиимид (сокращенно ДЦК или DCC). Слово длинное и непонятное, но, на самом деле, это просто производное азотистого аналога диоксида углерода – карбодиимида. Циклогексильные группы добавили для того, чтобы сделать удобной саму реакцию, потому что сам этот реагент очень хорошо растворим во всяких органических растворителях, а то, во что он превращается, дициклогексилмочевина, почти совсем не растворима. Получается очень удобно, реакция прошла, осадок отфильтровали, раствор отмыли водой, посушили и упарили – продукт ваш и часто сразу почти чист без дополнительной очистки.

Как он работает. Во-первых, поскольку это действительно аналог диоксида углерода, то это тоже слабый электрофил, даже еще более слабый, все же азот вместо кислорода. И что в этом может быть хорошего? Кислота в этой реакции работает в виде аниона, потому что всегда добавляют какое-нибудь основание типа триэтиламина. Карбоксилаты –  слабые нуклеофилы, с диоксидом углерода взаимодейтсвуют очень плохо в обратимой реакции присоединения. С карбодиимидом все должно быть так же или даже еще хуже, но – образующийся при присоединении анион – очень сильное основание, которое немедленно забирает назад бывший протон исходной кислоты. Все, клетка захлопнулась, обратимая реакция вмиг становится необратимой (чтобы ее пустить обратно потребуется очень сильное основание, способное оторвать протон от азота, а у нас такого нет), и образуется некоторое производное карбоновой кислоты.

Перерисуем это производное так, чтобы было видно, что это именно и есть производное. Как оно называется? Да, неважно, нам оно нужно только как промежуточный продукт, чтобы еще разбирать, как оно называется (О-ацилизомочевина). Говорили же, что производных карбоновых кислот сотни, ну вот еще одно из них. Нас интересует в производных карбоновых кислот одно – есть ли хорошая уходящая группа. Как узнать, хорошая она или нет. Делаем просто – присоединяем, как положено, к карбонилу нуклеофил, ведь мы пока даже не вспоминали, что у нас еще амин есть в растворе. Образуем тетраэдрический интермедиат, который, как обычно выпихивает уходящую группу. Рассмотрев попристальнее, что там выпихнулось, мы видим хорошую нейтральную молекулу дизамещенной мочевины. Образование стабильной нейтральной молекулы всегда является признаком хорошей уходящей группы. Вот и весь секрет действия сшивающего реагента – он прямо в реакционной смеси создает хорошую уходящую группу.

Этот принцип вообще стоит за подавляющим большинством таких реагентов – была уходящая группа плохой (в самой кислоте), стала хорошей (в производном, получающемся при действии сшивающего реагента), вот и ушла.

Итак, реакция выглядит очень просто и аккуратно: кислота плюс амин (может быть и вторичный) и эквивалент дициклогексилкарбодиимида (Cy = циклогексил) и немного третичного амина в качестве основания, потому что в реакции требуется основный катализ для образования карбоксилат-аниона из кислоты. Но навсегда этот протон триэтиламин не берет, потому что протоны заканчивают свою жизнь в дициклогексилмочевине, и оттуда им уже не выбраться. Следовательно, достаточно каталитического количества основания. Вообще, из стехиометрического уравнения реакции мы видим, что сшивающий реагент как раз забирает молекулу воды, образующуюся из реакции кислоты и амина, и распихивает ее частями по атомам азота и углерода. В старинной химии поэтому такие реагенты часто называли водоотнимающими средствами. Воду, видите ли, отнимают. Теперь-то мы понимаем, что никакой воды ни у кого они не отнимают, просто так получается формально, а фактически главной функцией таких реагентов является создание хороших уходящих групп. Сам реагент ДЦК с водой не очень-то и реагирует, что вполне понятно: вода – слабый нуклеофил. При длительном хранении в не очень плотно закрытой банке этот реагент понемногу превращается в мочевину, но очень медленно, и это важно потому что существует миф о великой гигроскопичности ДЦК. Поэтому карбодиимидные реагенты вполне годятся для сшивания кислот и аминов даже в водных растворах – основная реакция гораздо быстрее банальной гидратации реагента. Для этого только нужен не совершенно нерстворимый в воде ДЦК, а карбодиимиды с группами, обеспечивающими растворимость в воде. Обсудим это отдельно, когда дойдем до природных соединений.

Распространенные ошибки в химии кислот и их производных

Да, это карбонильные соединения и мы уже обсудили сходства химии карбоновых кислот и их производных с химией альдегидов и кетонов. Но сходство всегда где-то заканчивается. Если бы оно не заканчивалось, то мы называли бы кислоты гидроксикетонами, амиды – аминокетонами, сложные эфиры – алкоксикетонами и т.п. Но мы так не делаем, и правильно делаем, в смысле, правильно не делаем.

Пожалуйства не путайте киcлоты и производные с альдегидами и кетонами в следующих реакциях:

1. Восстановление карбонила до CH2

с помощью реакций Клемменсена, Кижнера-Вольфа, десульфуризации – к кислотам и производным неприменимо.

Вообще никакими способами невозможно восстановить карбонил в CH2 с сохранением группы X в галогенангидридах, ангидридах, сложных эфирах. Но отлично возможно воссстановить кислоты в спирты и амиды в амины, но только с помощью алюмогидрида лития.

2. В реакции Виттига

Реакция Виттига неприменима к кислотам (хотя бы потому, что реагенты Виттига – сильные основания, и кислота их тупо убьет, запротонирует, превратит обратно в бесполезуную четвертичную соль), и их производным – никаким!

Причины такого провала у каждого производного свои. Реагент Виттига просто не реагирует с самыми малореакционноспособными производными – амидами и солями (есть одна немного сомнительная работа, в которой проделали реакцию Виттига с несколькими амидами в условиях микроволнового нагревания, но никакого продолжения у нее не было, а амиды, использованные в той работе не совсем обычные).

Со сложными эфирами реагенты Виттига реагируют, но реакция протекает сложно, и практического применения не имеет.

С галогенангидридами реагенты Виттига реагируют весьма охотно, и по совершенно понятному пути – из тетраэдрического интермедиата уходит хорошая уходящая группа, галоген, и получается просто ацилирование карбаниона. Но этот продукт имеет на углероде два сильно акцепторных заместителя – фосфоний и карбонил, поэтому если на этом атоме есть водород (а он почти всегда есть, реагенты Виттига, как мы уже видели, редко бывают полность замещенными), то этот водород имеет значительную кислотность, и оставшийся в реакционной смеси исходный Виттиг его тут же сносит (поэтому исходного Виттига нужно 2 эквивалента). Результатом является новый Виттиг, который можно использовать. Эта реакция интересна, хорошо исследована и часто применяется. Но нам она не нужна, хотя если кто-то в ней разберется и найдет, куда использовать, то пожалуйста. Например, можете сделать еще одну реакцию Виттига с настоящим альдегидом.

Разные вспомогательные методы

 
Удаление карбоксильной группы из карбоновых кислот в виде диоксида углерода в общем случае – задача непростая и нам совершенно не нужная. Хотите верьте, хоти нет, но никакого надёжного метода для отщепления CO2 из карбоновых кислот или их солей нет. Многие почему-то считают, что есть, скорее всего, потому что в разных учебниках, в основном старых попадаются всякие странные сведения о том, что, например, бензол получают нагреванием бензоата натрия и т.п. Это всё странные отголоски совсем древней химии, когда всё на свете первым делом мешали с чем-нибудь типа извести и в реторте на жаровне нагревали до красного каления. Да, так получили впервые и бензол и еще многие простые вещества. Но к современной химии всё это отношения не имеет никакого. Запоминаем это – карбоксил в общем случае незыблем и просто так выкинуть его нельзя.

Но есть очень важный частный случай, когда это выполняется очень легко и широко используется в синтезе.

Декарбоксилирование происходит очень легко уже при небольшом нагревании, если рядом, то есть на том же углероде с COOH находится любой мезомерный акцептор – еще один карбоксил (как в малоновых кислотах), карбонил (как в продуктах сложноэфирной конденсации), нитрил, нитро-группа и т.п.

Довольно часто это происходит при кислотном гидролизе соответствующих сложных эфиров.

Чем сильнее акцептор, тем легче проходит эта реакция. Так, с самым сильным акцептором, нитро-группой, нагревание вообще практически не нужно, и нитро-уксусная кислот разлагается практически немедленно при её получении. Так делают, например, нитрометан, и мы скоро к этому вернёмся.

Причина такого поведения кислот с акцепторами на первом атоме углерода очень проста: диоксид углерода – изумительно стабильная молекула, поэтому из неё получается отличная уходящая группа. Только здесь есть очень милый подвох: мы привыкли считать уходящими группами то, что уходит в нуклеофильном замещении и тогда группа уносит с собой пару электронов, и оставляет или вакантную орбиталь для входящего нуклеофила, или вообще карбокатион. Но CO2 – уходящая группа совсем другого типа – она, уходя, не забирает, а оставляет пару электронов – и на её месте хотя бы мимолётно получается карбанион. Такие уходящие группы называют электрофугами, хотя это не очень популярное слово и вы можете без труда найти очень крутых органиков с впечатляющим списком бесспорных достижений, которые с удивлением переспросят: Что-что там за …фуга? Не прижились эти слова (обычная уходящая группа называется ещё смешнее нуклеофугом), хотя их и рекомендует ИЮПАК. Но, попробуем. Итак,  CO2 – не просто хороший, а даже отличный электрофуг, и в равновесных реакциях ещё и умеет угождать Ле Шателье, так как будучи газом, умеет покидать равновесную систему. Но мало быть хорошей уходящей группой, нужно ещё чтобы и место, откуда оно уходит, было к этому подготовлено. Теперь понятно, почему уход CO2 так облегчают мезомерные акцепторы – они просто стабилизируют этот карбанион, который, впрочем, немедленно находит себе протон и превращается в продукт декарбоксилирования. Это очень важно точно понимать – декарбоксилирование всегда (если речь не идёт о свободнорадикальной реакции, но это отдельная химия) идёт не из самой кислоты, а из карбоксилат-аниона. Поэтому декарбоксилирование всегда ускоряется в присутствии оснований, причём основность нужна очень небольшая, – невелика проблема отнять протон у кислоты, хоть и слабой. Отщепление CO2 даёт карбанион, стабилизированный -M-акцептором, то есть что-то типа хорошо знакомого нам енолята, который моментально быдет в такой смеси протонирован, и вся реакция станет необратимой.  

А что будет, если нагревать чистую безводную соль без источников протона, в апротонной среде – неужели так можно получить енолят? Теоретически да, но практически ничего не получится по очень простой причине – разлагаемая соль кислоты, имеющая такие заместители, сама по себе обладает высокой CH-кислотностью, как минимум в районе pK 10-12, а возможно и меньше. И образующийся енолят просто оторвёт протон от этого места. И дальше вы получите, – ведь не забывайте, что реакция эта идёт при нагревании – карбонильное соединение и енолят. Ну и пойдёт альдольная конденсация (реакция Кнёвенагеля), а продукт реакции Кнёвенагеля ещё раз прореагирует с енолятом по Михаэлю – то есть просто получится каша, образование не тех продуктов, которые вы хотели получить (напомню – вы хотели попробовать получить енолят и как-то его использовать, например, в направленной альдольной конденсации), а какой-то смеси. Это типичная плохая химия. Поэтому просто так эта идея не работает. Но вообще мысль интересная, и в современной химии есть идеи, как это можно использовать, но это совсем уже сильно выходит за рамки дозволенного.   

И, если ещё немного подумать, становится ясно, почему без акцепторов эта реакция не идёт, а точнее, идёт, только в обратном направлении – мы отлично знаем, как легко настоящие неделокализованные карбанионы в лице литий- или магнийорганических соединений реагируют с CO2, образуя соли карбоновых кислот. Если бы мы умудрились пустить эту реакцию вспять, в декарбоксилирование в таких случаях, у нас получился бы – страшно даже подумать! – метод получения реактивов Гриньяра из магниевых солей карбоновых кислот, литийорганики – из литиевых солей, и – чур меня, чур – натрийорганических соединений из натриевых солей. Взяли бы ацетат натрия, погрели, и – метилнатрий наш. Вот до какой чёртовой ереси можно додуматься, если забывать простые химические законы. Не шутите с декарбоксилированием!

Кстати, металлоорганику из солей карбоновых кислот получить всё же можно, если эта металлоорганика инертная и стабильная. Напрмер, производные ртути. При нагревании ртутных солей карбоновых кислот ртутьорганика получается. Большого препаративного значения это не имеет, потому что есть более аккуратные методы получения ртуть-органических соединений. Но случайно это может получиться и стать очень большой проблемой, потому что токсичность ртутьорганики просто ужасна. Видимо, именно так и умудрились отравить до смерти 1700 японцев, когда долгое время в залив сливали отходы производства ацетальдегида по реакции Кучерова, в которых содержалась в небольших количествах метилртуть, которая могда образоваться как раз так – ацетальдегид немного окисляется в уксусную кислоту, она даёт ртутную соль и дальше метилртуть. Это знаменитая и ужасающая история про болезнь Минамата-Тиссо, навсегда поставившая крест на методе Кучерова в промышленных ксловиях.

Ещё один занятный пример, когда декарбоксилирование соли карбоновой кислоты идёт и даёт хорошую, желанную вещь – генерирование дигалогенкарбенов. Мы отлично знаем, что дихлоркарбен получается из хлороформа действием сильных оснований. Это отличная и чрезвычайно полезная реакция. Но что если нам понадобится карбен в ситуации, когда сильное основание недопустимо, что-то есть в реакции, которую мы собираемся проделать с карбеном, с основанием несовместимое. Мало ли, галоген ещё какой-нибудь активный, или карбонил енолизуемый, или рацемизации боимся. И вот тогда мы возьмём натриевую соль трихлоруксусной кислоты, и просто нагреем её. Декарбоксилирование даст трихлорметильный анион, который, как мы знаем, тут же развалится на дихлоркарбен и хлорид, который просто выпадет в осадок в виде хлорида натрия. Дихлоркарбен тут же присоединится туда, куда мы и хотим. Точно так же можно получить (в смысле, генерировать в присутствии реагента, с которым он прореагирует) и дифторкарбен, а здесь уже просто альтернативы нет.  

А вообще это увлекательная тема, хотя бы потому что имеет прямое отношение ко всяким серьезным вещам, например, к фотосинтезу и ещё к очень горячей сейчас проблеме, что делать с избытком  CO2 в атмосфере, нельзя ли как-нибудь этот зловредный газ использовать и тем самым не только снизить выбросы, но и наварить что-нибудь по дороге (спойлер: ни фига не получится).

 

Действие надкислот на кетоны приводит к перегруппировке, очень похожей на другие секстетные перегруппировки. Секстетная перегруппировка – это когда на атом с шестью валентными электронами (то есть дырой в валентной оболочке), переходит от соседнего атома водород или органический остаток (алкил, арил) со своей парой электронов и затыкает эту дыру. Естественно, на том месте, откуда эта группа ушла образуется новая дыра, но, возможно, там есть какой-то способ ее заткнуть, например, за счет донорного мезомерного эффекта.

Вот как это происходит в реакции Байера-Виллигера. Надкислота присоединяется к карбонилу как нуклеофил, сама же этот процесс и катализирует, передавая протон на кислород (кислотный катализ), в тетраэдрическом интермедиате получается слабая связь O-O, уходит карбоксилат – а это вполне приличная уходящая группа, особенно в присутствии кислоты. Так образуется секстетный атом кислорода (секстетные атомы подсвечены зелененьким), а для такого электроотрицательного атома это неслыханное унижение (пару стырили!), поэтому дыру немедленно затыкаем соседней группой (это и есть секстетная перегруппировка), а там дыра сразу же закрывается за счет донорного эффекта гидроксила. Осталось выбросить протон.

Для реакции Байера-Виллигера используются те же надкислоты, что и для эпоксидирования алкенов (если внимательно сравните механизмы обеих реакций, найдете немало общего). Не связывайтесь с несимметричными кетонами – понять, какая из групп переедет на кислород, очень трудно, для этого потребовался бы тщательный анализ электронных факторов и стереохимии тетраэдрического интермедиата, и это нам не по силам.

Задачи на синтез активируют разобранные в разделе методы. Для решения задач используйте указанные в условиях вещества для построения скелета, и любые другие реагенты для осуществления необходимых реакций. В каждом блоке может быть несколько задач. Название блока – подсказка на основные методы, которые стоит использовать. Список пополняется, поэтому время от времени заходите и обновляйте.
Введение карбоксильной группы через нитрилы и металлоорганику

1. Получите из толуола 4-карбоксифенилуксусную кислоту

2. Получите из циклопентанона циклопент-1-енкарбоновую кислоту

3. Получите из пент-4-ен-1-ола 6-гидроксигексановую кислоту

4. Из анизола получите, каждую своим методом (то есть не в виде смеси), о- и п-метоксибензойные кислоты (это красиво называется анисовыми кислотами). Намёк: для одной из них придётся вспомнить, что такое орто-литирование

5. 

Сложноэфирная конденсация, декарбоксилирование
1. Из фенилуксусной кислоты и циклогексанкарбоновой кислоты получите бензилциклогексилкетон (1-циклогексил-2-фенилэтанон-1).

2. Из фенилуксусной кислоты и пропионовой кислоты получите этиловые эфиры 2-фенил-3-оксопентановой и 2-метил-3-оксо-4-фенилбутановой кислот

Конденсация кетонов со сложными эфирами
1. Получите следующие енолы с помощью конденсации кетон-сложный эфир. Компоненты для конденсации подберите сами.

Малоновый синтез кислот
1. Из 1,4-бутандиола, метилиодида и малонового эфира получите 2,7-диметилоктандиовую кислоту

2. Из ацетофенона и малонового эфира получите 4-фенил-4-оксобутановую кислоту

3. Из аллилбромида, оксирана и малонового эфира получите 2-гидроксиэтилпент-4-еновую кислоту

Синтез кетонов из ацетоуксусного эфира и других продуктов сложноэфирной конденсации.
1. Из ацетоуксусного эфира и циклогексена получите 1-(циклогекс-2-енил)ацетон

2. Из фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты и оксирана получите 1,2-дифенил-4-гидроксибутан-1-он

Реакция Кневенагеля
1. Из циклогексена и малоновой кислоты получите дека-2,8-диендиовую кислоту (не забывайте про озонолиз)
Сопряженное присоединение, реакция Кневенагеля
1. Из акролеина, малоновой кислоты и малонового эфира получите гепт-2-ендиовую кислоту

2. Из бензальдегида и малонового эфира получите 3-фенилпентандиовую кислоту

Реакция Байера-Виллигера, сложноэфирная конденсация
1. Из диэтилкетона и этилбензоата получите этиловый эфир 3-оксо-3-фенил-2-метилпропановой кислоты. Этиловым спиртом и галогенэтанами пользоваться нельзя.
Дианион ацетоуксусного эфира и других CH-кислот

1. Из ацетоуксусного эфира, уксусной кислоты, бензилхлорида и днр получите лактон A.

2. Из ацетоуксусного эфира, этилтозилата и бензойной кислоты получите 1-фенилгександион-1,3.