Select Page

Карбонильные соединения. Методы и задачи.

Здесь почти все – про создание новых углерод-углеродных связей. С химией карбонильных соединений связано большинство активно используемых методов синтеза. И нам нужно получше в них разобраться. Здесь много всяких фокусов и тонкостей. Зато здесь у нас почти нет стереохимии, хотя это не соотвествует реальной химии карбонильных соединений, с которыми в действительности связано множество стереоселективных реакций. Мы просто их не изучаем. Это – хорошая новость. А с плохой этот абзац начинается.

Общие рекомендации: как правильно выбирать методы в химии карбонильных соединений
Карбонильное соединение – в этом разделе мы ограничимся альдегидами и кетонами – может реагировать не только по карбонильной группе, но и по соседним атомам углерода. Сложность состоит в том, что каждый из них может в реакциях быть и электрофилом и нуклеофилом. Основные пути синтеза, исходя из карбонильных соединений представлены такой общей схемой.

  • Путь A. Реакция Виттига. Карбонильный углерод – электрофил, реагент (илид) – нуклеофил.
  • Путь B. Присоединение карбаниона, в самом простом случае реактива Гриньяра или литийорганики к карбонильной группе. Карбонильный углерод – электрофил, реагент (RMgX, RLi или иной карбанион) – нуклеофил.
  • Путь C. Алкилирование енамина. Это SN2-замещение, енамин – нуклеофил, алкилирующий реагент – электрофил, ограниченный субстратами для SN2
  • Путь D. Взаимодействие α-бромпроизводного (электрофила) с купратом (нуклеофилом). Этот путь дополняет путь С, и это не SN2, поэтому нет ограничений на входящую группу.
  • Путь E. Очень похож на путь D, но в качестве электрофила берется непредельный кетон или альдегид, нуклеофил – тоже купрат или стабилизированный карбанион. Этот путь обычно называется сопряженным присоединением или присоединением по Михаэлю.
  • Путь F. Отдельный, так как ограничен только альдегидами. Водород альдегидной группы замещается на алкильную группу. Карбонильный углерод здесь временно становится нуклеофилом (в синтезе этот прием носит немецкое название Umpolung) – это дитиановый синтез, сама реакция – SN2 замещение, отсюда обычные ограничения на R.

Во многих случаях оба реагента для соединения новой C-C связью – карбонильные соединения (альдегиды или кетоны). Это частные случаи уже рассмотренных путей, но столь важные, что имеют самостоятельное значение. Их легко распознать по целевым структурам, и на этом должно основываться планирование синтеза в задачах.

  • I и II. Целевая структура – альдоль (β-гидроксикетон или β-гидроксиальдегид) или продукт его дегидратации (кротоновый продукт – α,β-непредельный сопряженный кетон – енон, или альдегид – еналь). Реакция – альдольная или альдольно-кротоновая конденсация между двумя карбонильными соединениями, одно из которых (нуклеофил) по традиции называется метиленовой компонентой, а второе (электрофил) – карбонильной компонентой. Если подумать, то окажется, что это частный случай Пути B, где в роли карбаниона выступает енолят метиленовой компоненты или его аналог.
  • III. Целевая структура – 1,4-дикарбонильное соединение (дикетон, кетольдегид, диальдегид с карбонилами, разделенными двумя атомами углерода). Реакция – алкилирование енамина одного карбонильного соединения (нуклеофила) α-галогенпроизводным второго карбонильного соединения (электрофилом) . Два енолизуемых карбонильных соединения соединяются по α-углеродам. Это частный случай Пути С – SN2-замещение, напоминаю, что α-галогензамещенные карбонильные соединения – превосходные субстраты для SN2.
  • IV. Целевая структура – 1,5-дикарбонильное соединение. Реакция – сопряженное присоединение енамина (или его аналога) к α,β-непредельному карбонильному соединению. Это частный случай Пути E.

Новые C-C связи

Реакции на карбонильной группе

Реакции карбонильной группы с углеродными нуклеофилами

Литий и магнийорганические соединения – очень сильные нуклеофилы, чрезвычайно легко реагирующие с карбонильной группой. Это очень мощный способ синтеза спиртов всевозможных видов – от првичных до третичных.

В первом приближении это очень простая реакция. Если есть альдегид или кетон, и есть литий или магниорганическое соединение, то их реакция непосредственно дает литиевый или магниевый алкоголят, разложение которого кислотой дает искомый спирт.

Метод очень хорош, потому что позволяет получить первичные, вторичные и третичные спирты. Первичные спирты получаются реакцией с формальдегидом (только нужно брать не обычный источник формальдегида формалин – раствор формальдегида в воде с добавкой метанола, а получить чистый газообразный формальдегид из полимера формальдегида, параформа, и растворить его в эфире),

вторичные спирты – реакцией с альдегидами,

третичные спирты – реакцией с кетонами.

В принципе, на этом можно было бы и остановиться. Но это – очень упрощенная картина. В реальности с этой реакцией связано много проблем, в которых неплохо было бы хотя бы слегка разобраться.

Первая проблема – использование кислоты для послереакционной обработки. Многие спирты, особенно третичные, и такие, в которых есть и алкилы и ароматические заместители, очень склонны к дегидратации, сопровождаемыми еще и перегруппировками. Чтобы избежать этого, для подкисления используют не сильные соляную или серную кислоты, а раствор хлорида аммония. Аммоний – сопряженная кислота аммиака, следовательно это довольно слабая кислота, не способная вызвать кислотно-катализируемую дегидратацию, и при этом результата взаимодействия точно такой же, как и с соляной кислотой – образуются легкорастворимые хлориды магния или лития.

Вторая проблема – литий и магнийорганические соединения являются очень сильными основаниями, что совершенно естественно, так они фактически представляют собой карбанионы от простых алканов (метиллитий, бутиллитий, аналогичные гриньяры) или бензола (фениллитий и т.п.).

При этом нельзя механически переносить известные pK алканов, которые просто фантастически высоки (по разным оценкам от 45 до 55) и бензола (тоже нехилая величина) на основности RLi и RMgX. Если бы это было так, то такие реагенты ничего, кроме депротонирования почти всего на свете не вызывали бы. К счастью, такие соединения нельзя представлять себе, как свободные карбанионы – оба металла очень хорошо держатся на отрицательном углероде, несмотря на то, что связи эти фактически ионные, но значительная льюисова кислотность обоих катионов создает существенный донорно-акцепторный вклад в связь. Вообще, такие металлоорганические соединения, как и вообще почти любые металлоорганические соединения правильнее рассматривать как координационные соединения, и тогда карбанионы являются лигандами, а поскольку координационной число у обоих металлов не один и не два, а, скорее всего 4, то свободные координационные места заполняются или молекулами раствoрителя, или обеспечивают димеризацию или даже образование более крупных агрегатов (агрегат – это результат взаимодействия двух или более молекул за счет всяких слабых связей типа донорно-акцепторных, водородных, электростатических, и всяких других, но точно не обычных ковалентных). В таких агрегатах отрицательный углерод хорошо прикрыт со всех сторон и не может так легко выцеплять атомы водорода слабой кислотности. Эту интересную особенность мы разберем подробнее на другой странице. 

Тем не менее основность этих соединений все же велика, и они вполне способны отщеплять протоны от енолизуемых карбонильных соединений с образованием енолятов. Как узнать, что присоединяется к карбонильной группе, а что скорее отщепит протон и будет действовать как основание? Точно узнать нельзя – нужен эксперимент, то есть либо нужно искать, не опубликована ли реакция между конкрентными кетоном и металлоорганическим соединением в литературе, либо изучать самим. Но для нас допустим облегченный подход, потому что нам нужен только прогноз. Посмотрим, что происходит при депротонировании и сравним с тем, что происходит при присоединении карбаниона к карбонильному углероду. Разница, на самом деле точно такая же, как и при конкуренции SN2 и E2, которую мы подробно разбирали. К протону легче подобраться, чем к карбонильному углероду, и в том и в этом случае стерические препятствия благоприятствуют отщеплению протона, а не атаке на электрофильный углерод.

Поэтому, когда мы имеем дело с маленькими кетонами и маленькими (в основном первичными алкиллитиями или гриньярами), преобладает присоединение и образование спирта. Если же либо кетон, либо RM разветвленные, мы будем иметь конкуренцию, и чем разветвленнее или то, или другое, тем больше будет енолята. Если же и то, и то разветвленное, то до карбонильного углерода вовсе не добраться, и образование енолята будет преобладать. До изобретения LDA превращение кетонов в еноляты (магниевые еноляты – мы к ним не привыкли, но раньше они были популярнее литиевых, да и сейчас находят некоторое применение) очень часто делали с помощью разветвленных гриньяров – изопропилмагнийхлорида или даже совсем рогатого мезитилмагнийбромида. В старых учебниках вы наверняка все это найдете, но после изобретения LDA и других разветвленных литиевых амидов все это отправилось на свалку истории и практически полностью забыто. Но – это забыто как полезная реакция генерации енолятов, но не забыто как важная побочная реакция при реакции металлоорганики с карбонильными соединениями, просто потому что, например, никаких шансов получить третичный спирт с тремя крупными и разветвленными группами (вторичными, третичными, циклоалкильными, фенильными) ) этим методом просто нет – хотя бы одна из трех групп должна быть поменьше, метилом или хотя бы просто первичным алкилом. Это важное ограничение, и очень неплохо про него знать и учитывать это в планировании синтезов. Кроме того, когда вы делаете реакцию реактива Гриньяра с кетоном в практикуме, не забывайте учитывать реакцию енолизации как побочную – это одна из важных причин невысоких выходов, потому что та часть кетона, которая превратилась в енолят, вернется обратно после обработки реакционной смеси кислотой или хлоридом аммония.

Присоединение гриньяров к карбонильной группе – очень старая и заслуженная реакция, и от ее ранней истории остались в активном употреблении до сих пор “карбинольные” названия спиртов, особенно третичных. Спирты называют как замещенный метиловый спирт, а его, в свою очередь, называют старинным названием карбинол. Трет-бутиловый спирт поэтому назовут триметилкарбинолом, а, скажем, продукт взаимодействия ацетофенона с пропилмагнийбромидом – метил-н-пропилфенилкарбинолом. Это действительно очень удобно, потому что из такого названия прямо сразу видны возможные способы построения спирта, потому что карбинол соответствует карбонилу, а перечисление висящих на нем групп – тем группам, которые были в исходном карбонильном соединении и гриньяре. Но! – это несистемные названия, номенклатура ИЮПАК их не признает, и в современных статьях вы их не встретите.

Карбоновые кислоты – тоже карбонильные соединения. И их производные – эфиры, амиды, хлорангидриды – тоже карбонильные соединения. И даже соли карбоновых кислот – тоже карбонильные соединения. И хотя подробно мы этими классами карбонильных соединений будем заниматься во втором семестре, прямо сейчас посмотрим на важные реакции, позволяющие получать разнообразные кетоны из карбоновых кислот. Все эти реакции – типичные реакции нуклеофила с карбонильной группой, и мы легко поймём, как они идут, уже отлично зная, что бывает в таких реакциях.

Смысл таких реакций простой – берём производное карбоновой кислоты и действуем на него нуклеофилом, металлоорганическим соединением. Произвольно это делать нельзя, так как продукты таких реакций очень сильно зависят от того, какую пару мы взяли. Литий и магнийорганические соединения – очень сильные основания, и они часто просто депротонируют производное карбоновой кислоты по α-положению, образуя енолят (у производных карбоновых кислот тоже есть еноизация и еноляты, подробнее поговорим в своём месте). Или мы не можем задержаться на присоединении одного эквивалента. Например, сложные эфиры совсем не годятся – они дают третичные спирты с двумя молями литий или магнийорганики, а если взять строго моль на моль, всё равно получите третичный спирт, а часть сложного эфира останется. Амиды тоже лучше не брать – они реагируют сложно. Но две комбинации работают очень хорошо. Это:

  • соль карбоновой кислоты и литийорганическое соединение. Если у вас простое и дешёвое литийорганическое соединение типа метиллития, бутиллития, фениллития, из тех, что продают на рынке в больших банках, можно взять исходную кислоту, а соль получить просто действием ещё одного эквивалента дешевой литийорганики. Но если литийорганика не такая тривиальная, соль лучше получить действием более дешевого основания, например, гидрида лития или даже натрия. В реакции непосредственно получается депротонированная форма гидрата кетона. После подкисления мы получили бы сам гидрат, но мы знаем, что у кетонов гидраты совсем неустойчивы, и тут же распадаются.  
  • хлорангидрид карбоновой кислоты и купрат. Это очень надёжная и быстрая реакция. Обычно ее проводят при низкой температуре, чтобы избежать побочных реакций образующегося кетона, хотя большиснтво кетонов, кроме самых реакционноспособных, с купратами и так не реагируют.

Этот подход отлично распространяется на альдегиды. Только не в лоб – у альдегидов много специфических черт, а карбоновая кислота, соотвествующая альдегидной функции – муравьиная кислота – просто рекордсменка по выпендрёжу, у неё всё немного не так, или сильно не так, как у других карбоновых кислот. Например, у неё нет хлорангидрида, и это мы и так уже знаем – напоролись, когда изучали ацилирование ароматических соединений. Соли у неё есть (называются не муравьяты, а формиаты), но они тоже очень противные, потому что не очень любят сильных оснований. Поэтому мы не можем просто взять один из методов для кетонов. Зато у неё есть амид, и мы его хорошо знаем – это популярный спецрастворитель диметилформамид. Понятно, почему нам нужно, чтобы на азоте не было водородов.  И вот он хоть с литийорганикой, хоть с магнийорганикой (литийорганика обычно лучше) отлично даёт альдегиды – это, наверное, самый популярный метод синтеза альдегидов вообще, позволяющий впихнуть альдегидную (формильную) группу везде, где мы можем создать активный карбанион.

Успешность этого метода синтеза альдегидов может побудить попробовать делать и кетоны и амидов кислот. Но не стоит, плохая это реакция, она идёт, но выходы в ней низкие, и во многих случаях полно побочных.

Реакция Виттига – одна из первых реакций, с которых начался современный органический синтез, что и было отмечено половинкой Нобелевской премии (вторая пошла Герберту Брауну за гидроборирование). Реакция решает очень важную задачу синтеза – превоащение карбонильных соединений в олефины. Карбонильные соединения, как мы уже убедились, легко получаются и превращаются друг в друга миллионом разных методов, поэтому, если у нас есть способ превращения карбонильной группы в олефиновую двойную связь, мы получаем возможность синтеза огромного количества олефинов, гораздо более разнообразных, чем те, которые можно получить известными нам методами, например, элиминированием или гидрированием тройной связи. В современном синтезе таких методов, часто называемых довольно корявым словом олефинирование, многие десятки.

По типу реакции этот метод представляетс собой вполне обычное взаимодействие карбонильной группы с углеродным нуклеофилом, только нуклеофил не совсем обычный. Обычный, но не совсем. Обычный в том смысле, что это стабилизированный карбанион, мало ли их мы уже видели. Необычный, потому что стабилизация достигается не привычной нам мезомерной делокализацией -М заместителем, а взаимодействием с соседним атомом фосфора, да еще и положительно заряженного. Скорее всего, повышение CH-кислотности соседним атомом фосфора достигается приблизительно так же, как и соседним атомом серы, например, в тех же 1,3-дитианах: вероятно, это эффект σ-π сопряжения или обратной гиперконъюгации, возникающий из-за того, что соседний с карбанионом атом 3-го периода со своими связями имеет очень подходящие по энергии и форме пустые разрыхляющие орбитали. Это не очень наглядный эффект, и его не так просто понять, пока оставим это без доказательства, но я обязательно рано или поздно нарисую, как это работает. Дополнительный и неслабый эффект должен давать и положительный заряд на фосфоре, создающий дополнительный акцепторный индуктивный эффект, да и можно сказать, просто стабилизирующее притяжение (притяжение всегда стабилизирует, отталкивание дестабилизирует). А почему нельзя обойтись только этим, может быть, эта странная обратная гиперконъюгация даром не нужна? Нет, все-таки нужна, это серьезный эффект, проявляющийся в массе всяких молекул, и совсем делать вид, что его не существует, неправильно. Такой карбанион, стабилизированный рядом находящимся положительно заряженным атомом называют странным и не вызывающим никаких ясных ассоциаций куцым словом илид, больше похожим не на настоящее слово, а на окончание (английская версия еще хуже – ylide). Ничего, привыкнем. Реагенты Виттига в такой терминологии называются илидами фосфора. А еще бывают илиды азота, серы, селена, мышьяка, и некоторых других элементов, и у каждого из них разнообразная и интересная химия и применение в органическом синтезе.

В старину, во времена Георга Виттига, считалось, что фосфор может стабилизировать соседний карбанион совсем просто, предоставляя пустую d-орбиталь, и тем самым расширяя валентные возможности сверх октета Льюиса. Формулы этих соединений писали с двойной связью P=С и называли, как и все производные 5-валентного фосфора, фосфоранами. Это нехорошая привычка, от которой стоит избавляться, и это не так просто сделать, потому что такие формулы до сих пор встречаются в учебниках и справочниках, и находят сторонников среди людей старших поколений. Никогда не спорьте с приверженцами таких структур – чувства верующих необходимо уважать, а то невзначай схлопочете двушечку. Фосфор и сера и все другие неметаллы 5-8 групп (15-18 групп в длиннопериодной таблице) не являются d-элементами и не могут использовать высоколежащие d-орбитали (d-орбитали, как и f и даже дальше безусловно есть у всех атомов, не исключая водорода, но лежат они так высоко, что почти никакого участия в образовании химических связей s- и p-элементов не принимают). Чтобы не спорить, можно принять, что форма с двойной связью – просто резонансная структура (про себя тихонько добавим – с очень малым весом).  Так и волки и овцы будут и целы и сыты. Еще раз повторю – структура илида Виттига соответстует формуле с зарядами и простой связью между C и P.

Самый простой реагент Виттига получается депротонированием четвертичной соли метилтрифенилфосфония, легко получаемой SN2-реакцией трифенилфосфина (это сильный нуклеофил – вспомните SN2 и нуклеофильность) и метилиодида. Как мы уже поняли, CH-кислотность такой соли повышена, и неслабо – pK таких солей лежат рядом с 20-22. Это значит, что они несколько выше по кислотности, чем енолизуемые карбонильные соединения (pK обычно от 25 и выше), а следовательно можно отнимать протон от фосфониевой соли в присутствии карбонильного соединения, даже енолизуемого. На практике однако так обычно не делают (хотя примеров синтезов с добавлением основания прямо к смеси карбонильного соединения и илида полно, но в каждом таком случае нужно внимательно смотреть, как это сделано и почему), потому что зазор в кислотности не так велик, попасть основанием точно в одну CH-кислоту, не трогая другую непросто, и такая методика почти неизбежно приведет к побочным реакциям за счет образования енолята, например, самоконденсации. Учтите это, и по крайней мере в учебных целях всегда получайте реагент Виттига до использования в реакции с карбонильным соединением. Для предварительного получения илидов всегда используют очень сильные основания с запасом по pK минимум 10, а можно и больше – бутиллитий, амид или гидрид натрия или калия, трет-бутилат калия, LDA, и т.п. – чтобы заведомо и количественно депротонировать и не связываться с равновесиями. И еще раз повторю – не лейте их в смесь фосфониевой соли и карбонильного соединения! Еще обратите внимание на то, что илид – это карбанион, но в целом нейтральная молекула, поэтому ей не нужен внешний противоион.

 Так же делают и другие простые илиды из алкильных, аллильных, бензильных солей трифенилфосфина, которые можно получить SN2-замещением (трифенилфосфин – хороший нуклеофил и слабое основание, поэтому, скажем, вторичные алкилы использовать можно, но вот неопентильные – нет, потому что для этого нужен не просто хороший, а супернуклеофил, а трифенилфосфину все же далеко до этого гордого звания),  и пускают их в реакцию с карбонильными соединениями.

Еще легче получаются реагенты Виттига, если в депротонируемом остатке содержатся мезомерные акцепторы – альдегидная или кето-группа, карбоксилат, циано-группа и т.п. В этом случае и SN2-замещение идет особенно быстро. Карбанион в этих случаях стабилизирован с двух сторон, и это дает pK меньше 10 – депротонировать можно даже щелочью, но осторожнее – побочные реакции ждут вас! Поэтому проще всего использовать такой чистый и безобидный реагент как гидрид натрия, даже несмотря на то, что перелет по основности будет порядков 25.

У реакции Виттига есть одна скверная особенность – она редко бывает стереоселективной (подробнее о стереоселективности и о механизме реакции Виттига посмотрите внизу в рубрике Стереоселективные реакции). По этой причине наиболее популярен самый простой реагент Виттига, действующий как стерка (в смысле ластик) буквы О в карбонильной группе. Это очень надежная реакция, и если вам нужна концевая двойная связь в самых неожиданных местах – это ваш реагент.

Если же и Виттиге есть один заместитель, и взят альдегид может получиться цис- или транс-олефин. Неплохо действует простое правило:

  • если в илиде простой алкил (R’ – метил, этил, изопропил, и т.п.), то карбанион со стороны заместителя дестабилизирован индуктивным донором, то получаются в основном цис-изомеры. Транс-изомер тоже образуется, но содержание цис-изомера в смеси продуктов обычно превышает 85%. Много это или мало – достаточно, чтобы после 1-2 перекристаллизаций продукта (если он кристаллический, конечно) получить чистый цис-изомер с хорошим выходом (при перекристаллизации будут еще потери не менее 5-10%).
  • если в илиде еще и сильный мезомерный акцептор, то есть карбанион сильно стабилизирован с двух сторон, то получается в основном транс-изомер, причем в этом смысле диастереомерная чистота сразу очень хорошая, то есть цис-изомер практически не образуется.
  • если ни то, ни другое (например, слабый мезомерный акцептор типа фенила, или индуктивный акцептор дальше по цепи, или еще что-нибудь) получается смесь цис и транс, и это никуда не годится. На той же вкладке внизу можете посмотреть, какие ухищрения пытались использовать для улучшения стереоселективности, но, в принципе, это довольно бесполезная информация. Читать это стоит только если вы увлекаетесь литературой про деяния богов и героев прошлого.

Если в Виттиге два заместителя или взят кетон, то один продукт получится только если или с той, или с другой стороны два заместителя одинаковые (например, в таком важном частном случае, когда там или там циклоалкан).

Во всех остальных случаях будет смесь E и Z-изомеров без шансов. Таких случаев обычно избегают. Также редко используют Виттига для синтеза олефинов с 4 заместителями (кетон плюс дизамещенный илид), из-за стерических проблем.

Реакция Виттига чрезвычайно популярна для синтеза сопряженных диенов и полиенов (см. на отдельной вкладке).

Слава реакции Виттига в значительной степени связана с тем, что она не против наличия двойных связей, что в илиде, что в карбонильном соединении, и даже и там, и там сразу. В результате получаются диены, в том числе сопряженные, и даже триены, тетраены, и всякие прочие многоены полиены. Это неплохо работает, образующаяся новая двойная связь обычно имеет транс-конфигурацию. Для нас это вообще единственный работающий метод синтеза разнообразных диенов, поэтому приветствуем его стоячей овацией и долгими несмолкающими аплодисментами.

Мощь этого метода оценили сразу же после появления первых статей Виттига, и уже в начале 1950-х немецкая химическая компания БАСФ, только-только выбравшаяся из-под руин нацистского концерна ИГ Фарбениндустрие, поставлявшего синильную кислоту для концлагерей, запустила промышленные процессы синтеза витамина А и идентичного природному оранжевого пигмента β-каротина. Он, например, отвечает за цвет морковки и апельсиновой Фанты, и вообще считается очень полезной пищевой добавкой – пишут, что если 18 лет подряд грызть морковку каждый день, то можно сильно поумнеть именно из-за каротина. Не знаю, не пробовал. Пить фанту 18 лет подряд почему-то не советуют. Возможности реакции Виттига в одно действие создавать огромные сопряженные системы впечатляют. Еще более занятно то, что в публикациях этих процессов обозначена в качестве основания обычная спиртовая щелочь или метилат натрия, причем реагент Виттига образуется прямо в реакционной смеси. К этому, впрочем, стоит относиться с некоторым сомнением, просто потому что эти данные взяты из патентов, а в патентах часто намеренно искажают реальные условия реакций. Поэтому впечатлимся возможностям реакции Виттига, но не будем сами использовать такие условия, а будем продолжать готовить илид отдельно действием сильного основания, и вводить его в реакцию с альдегидом.

Так на заводах БАСФ начали производить простое производное витамина А – ретинол ацетат. Ацетатная защита гидроксила нужна, потому что илид обладает близкой основностью к основности алкоголятов, и без защиты были бы неизбежны потери. Убедимся, что реакция Виттига позволяет создать цепь из пяти сопряженных двойных связей с отличной стереоселективностью образующейся двойной связи – строго транс, как и нужно.

Umpolung – реакции, в которых карбонильный углерод работает нуклеофилом

А здесь всё наоборот: карбонильный углерод становится нуклеофилом и реагирует с углеродными электрофилами
В альдегидной группе есть один протон (а в формальдегиде даже два), который так и просится, чтобы его заменили на какой-нибудь заместитель – тогд альдегид превратился бы в кетон (а формальдегид в другой альдегид). Есть два стандартных способа выполнить такое превращение в общем случае:

а) забрать протон основанием, получив карбанион и далее использовать этот карбанион как нуклеофил в SN2-замещении;

б) заменить протон на галоген, после чего выполнить то же замещение, но с переменой реагентов местами.

В конкретных случаях бывает невозможно выполнить оба подхода – мещает или недостаточная кислотность протона, или отстутствие методов селективного галогенирования именно по этому месту. Тем не менее, как возможность оба эти способа всегда нужно иметь в виду. Интересно, что с точки зрения электрофильности и нуклеофильности предполагаемые реагенты меняются местами. Этот прием в синтезе получил странное немецкое имя Umpolung – специально выбранное так, чтобы в мало кому понятное немецкое слово впихнуть целое предложение на других языках. Слово Umpolung нельзя перевести одним русским, английским и пр. словом. Что такое Umpolung: это такой синтетический прием, в котором электрофил и нуклеофил меняются местами. Коряво получилось, не правда ли? Поэтому не переводите никогда это слово, а просто или используйте, если поняли, что это значит, или вообще забудьте.

Вернемся к задаче превратить альдегид в кетон. Карбонильный углерод, как мы знаем, по определению электрофилен, и большинство методов, основанных на замещении на карбонильном углероде используют реакцию нуклеофильного реагента с электрофильным карбонилом. Чтобы перевернуть этот подход (это как раз и был бы Umpolung) нужно было бы отщепить водород от альдегидной группы с образованием карбаниона (который в этом случае называется ацильный) – но это, оказывается невозможно. Ацильный карбанион чрезвычайно неустойчив. Понять, почему, не очень просто. Казалось бы рядом сильно-акцепторный атом кислорода и карбанион должен им стабилизироваться.  Но получается все наоборот, видимо, из-за хорошо известного уже нам α-эффекта – отталкивания неподеленной пары на углероде и близких к ней пар на кислороде. Есть и другие проблемы. Высокая электрофильность карбонильного углерода в альдегидах неизбежно привела бы к тому, что даже если протон удавалось бы отрывать, образующийся карбанион немедленно присоединялся бы ко второй молекуле альдегида. Если кому-то это покажется интересным, посмотрите на хорошо известную реакцию олигомеризации формальдегида в присутствии гидроксида кальция – реакцию Бутлерова, приводящую к смесям углеводов, – там происходит нечто очень похожее.

Поэтому напрямую это не работает. Но можно попробовать сделать хитрее, временно превратив альдегидную группу во что-то другое, что позволило бы оторвать протон и сделать желаемое нуклеофильное замещение, а в конце вернуть на место карбонил. То есть выполнить защиту карбонила с одновременным изменением типа реакционного центра на углероде – с электрофильного на нуклеофильный. Это и будет Umpolung. Обычная защита ацеталем для этой цели не годится – атомы кислорода в ацетальных группах точно так же оказывают α-эффект, и кислотность не повышается. Но для ближайшего аналога ацеталя – тиоацеталя этой проблемы больше нет – α-эффект есть только во втором периоде, где короткие связи и компактные орбитали. Более того, оказывается что сера, а точнее ее связи с углеродом способны учствовать в делокализации отрицательного заряда карбаниона за счет эффекта, похожего на гиперконъюгацию – σ-π-сопряжения, то есть сопряжения пи-орбитали карбаниона и пустой разрыхляющей орбитали связей S-C.

Чтобы протон снимался точно с одного и правильного углерода требуется шестичленный ацеталь. Внимание – использовать в этом методе пятичленный ацеталь, похожий на тот, который мы используем в простой защите карбонильной группы ацеталем с этиленгликолем – ошибка. В пятичленном тиоацеталь протон снимается не только с правильного углерода, но и с неправильного тоже, что приводит к побочным реакциям.

Ключевое соединение метода – тиоацеталь формальдегида с 1,3-пропандитиолом, по номенклатуре гетероциклических соединений называемый 1,3-дитианом (-ан – означает насыщенный 6-членный цикл, 1,3-дитиа – два атома серы на 1 и 3 месте в цикле, нумерация всегда идет от гетероатома). Этот реагент обычно берут готовым. Если начинаем уже от монозамещенного дитиана, то берут альдегид и 1,3-пропандитиол и реагент получают отдельно. В качестве катализатора используют доступную кислоту Льюиса – трифторид бора в виде комплекса с диэтиловым эфиром, но не в каталитическом количестве, а эквимольно. Выделяющуюся воду можно при этом не удалять, как это делают при получении обычных ацеталей, так как трифторид бора ее связывает, что делает образование тиоацеталя необратимым.

Кислотность протона в 1,3-дитианах повышена (относительно циклогексана), но все равно весьма мала, поэтому для депротонирования используют очень сильные основания, чаще всего н-бутиллитий. Полученную литевую соль дитианового карбаниона алкилируют алкилгалогенидами в полном соотвествии с уже нам хорошо знакомыми закономерностями SN2-замещения. Так как нуклеофил здесь – очень сильное основание, никаких плохих субстратов (вторичных, разветвленных) использовать нельзя – ничего кроме элиминирования не будет. Ну а попытка сделать реацию с третичным субстратом считается тяжким преступлением и карается пожизненной дисквалификацией.

Из незамещенного 1,3-дитиана можно делать не только альдегиды, но и кетоны, повторив реакцию с вторым алкилирующим агентом. Хотя это делают в одной колбе без выделения продукта моноалкилирования (такие реакции называют one-pot reaction – буквально “реакция в одном горшке”), но это обязательно делают ступенчато – нельзя лить в этот самый горшок сразу два эквивалента були и оба алкилирующих агента – обязательно явно обозначьте 4 стадии, даже если оба алкилирующих реагента одинаковы (получаем симметричный кетон). И если два алкилирующих реагента разные, первым используйте тот, что похуже (первичный алкил, например), а вторым тот, что получше (метил, бензил, эпоксид и т.п.).

После получения замещенного дитиана необходимо добыть оттуда карбонильную группу. Это делают почти как для обычных ацеталей – кислотным гидролизом, но с добавлением соли ртути, которая связывает выделяющийся дитиол в чрезвычайно прочный комплекс и смещает равновесие гидролиза. Ион ртути(2+) обладает чудовищным сродством к сернистым лигандам – досточно вспомнить самую обычную киноварь – HgS – одно из самых нерастворимых соединений в химии, что как раз и говорит о том, что связи Hg – S такие прочные, что разорвать их мало кому под силу.

Восстановление с образованием новой связи углерод-углерод

Отдельная группа методов связана с возможностью присоединить электрон к карбонильной группе: образующиеся радикалы сдваиваются, образуя за один присест в два раза большую молекулу, которую можно очень интересно и просто преобразовать в очень полезные соединения. 

Эта реакция подробно рассмотрена на вкладке Восстановительная димеризация на странице про карбонильную группу. Здесь только повторим основное без подробностей.

Карбонильные соединения (и альдегиды, и кетоны, каждый со своей спецификой, но пока пренебрежём) восстанавливаются активными металлами в анион-радикалы, которые могут сдваиваться, образуя симметричные диолы, называемые пинаконами. Будьте здесь осторожны – диолы, то есть спирты, называются пинаконами. Для восстановления используйте магний, активированный солями ртути. Добавка TiCl4 делает эту реакцию особенно гладкой и универсальной.

Далеко не все кетоны дают пинаконы. Например, стерические препятствия не дают анион-радикалам сдваиваться. Не получите пинакон и из ненасыщенных кетонов – у них по другому устроены молекулярные орбитали. Но из более-менее простых кетонов пинаконы получаются отлично. Часто встречаются пинаконы из циклических кетонов.

Пинаконы обычно получают не просто так, а с целью использовать в очень интересной перегруппировке, с помощью которой легко получаются весьма полезные соединения. Собственно пинаконы использовать не обязательно, подойдут любые вицинальные диолы, например, полученные дигидроксилированием алкенов. Но впервые эту реакцию сделали в глубокой древности, скорее всего, при попытке получить безводный пинакон из образующегося в результате пинаконового сдваивания ацетона гидрата.

Реакцию проводят нагреванием с сильными кислотами, серной или фосфорной. И вот что происходит. Протонирование гидроксила приводит к уходу воды и образованию карбокатиона. Это третичный карбокатион, и в каком-то другом случае мы бы сказали, что это очень хорошо, и на этом всё должно остановиться, а поскольку всё, что случилось, обратимо, то пока ничего существенного не произошло. Но обычная для карбокатионов перегруппировка – перенос соседней группы со своими электронами с одновременным перемещением карбокатиона на то место, где была эта группа – всё же происходит, потому что при этом образуется ещё более стабильный катион. Мезомерный донор, гидроксил, участвует в стабилизации этого катиона, что и выражается граничными структурами. Вторая структура с плюсом, переместившимся на кислород, нам хорошо знакома – мы уже тысячу раз встречали такую структуру, когда говорили о поведении карбонильных соединений в присутствии кислот. Это уже не карбокатион, а просто протонированный кетон, и как бы ни был стабилизирован третичный карбокатион, но такая частица на много порядков стабильнее. Мы сейчас, конечно, всё сильно упрощаем, потому что в реальности там надо посмотреть и ещё на одну частицу – протонированный эпоксид. Когда-нибудь отдельно рассмотрим эту занятную систему поподробнее, потому что она имеет связь с гораздо более широким кругом превращений, но сейчас ограничимся этой схемой. Итак, образовался протонированный кетон, находящийся в равновесии с самим кетоном. После завершения реакции получаем перегруппированный кетон, который принято по историческим причинам называть пинаколином, а всю перегруппировку пинакон-пинаколиновой.      

Сразу заметим, что мы не будем применять эту перегруппировку к пинаконам, образованным из несимметричных кетонов, потому что в этом случае возникает очень непростой вопрос – какая из групп будет перемещаться. Поскольку простых рецептов здесь нет, и нужно смотреть много факторов вплоть до изучения конформаций диола, мы просто ограничимся симметричными молекулами с одинаковыми группами. 

Пинакон-пинаколиновую перегруппировку применяют особенно часто для получения нескольких очень полезных молекул. Проще и чаще всего – перегруппировка пинакона в самом прямом смысле этого слова в пинаколин в самом прямом смысле этого слова. Самый главный пинакон, можно сказать, Пинакон с большой буквы получается из ацетона, а самый главный пинаколин – это просто метил-трет-бутилкетон. Для нас эта реакция – самый простой способ создать трет-бутильную группу, уже сразу связанную с карбонилом. По другому сделать это было бы не очень просто. А так, видите в задаче трет-бутил где-нибудь в синтезируемой молекуле, а в исходных – ацетон – сразу, не думая, делайте пинаколин, а потому уже начинайте думать, как превратить его в конечную молекулу.   

Поскольку мы ограничили себя симметричными молекулами, всё остальное, что мы сможем получить, будет очень похоже на этот случай. Нечто более интересное можно получить из пинаконов циклических кетонов. Попробуем на пинаконе циклогексанона. Третичный карбокатион перегруппируется точно так же, как и в нецикличесикх случаях, но у нас тут нет просто заместителя, который можно перетащить на соседний атом. Почему нет? – а часть кольца разве не то же самое? Перетаскиваем связь (помечена синим), рисуем сразу протонированный кетон, и превращаем его в кетон, перерисовав нормально получившееся новое кольцо. Вот какая штука забавная вышла – два кольца, одно на атом пошире другого, соединенены в одной точке, точнее, на одном атоме. Такой способ соединения колец называется спиро-соединением, такие соединения – спиро-соединениями (от греческого корня, обозначающего кручение, скручивание, этот корень сразу узнаётся в слове спираль). Из-за sp3-гибридизации атома соединения колец, кольца оказываются повёрнутыми на 90º друг относительно друга. Пинакон пинаколиновая перегруппировка позволила нам очень просто получить одно из таких соединений, а если мы учтём, что исходные пинаконы можно сделать не только из циклогексанона, но и из других циклических кетонов, то таких забавных спиро-молекул из двух неравных колец с кето-группой в более крупном кольце, можно сделать довольно много.   

Реакции енолизуемых карбонильных соединений

Это важнейший раздел. Енолизуемые карбонильные соединения реагируют по α-атому углерода как нуклеофилы через нуклеофильные формы: енол, енолят, енамин, эфир енола. У каждой из этих форм есть своя область применения, и это нужно очень хорошо понимать, и применять каждую форму там, где она работает. И не применять там, где не работает, или где работает плохо. Здесь очень много важного материала, и я не смогу в обозримое время описать всё, что здесь есть. Я стараюсь, но раньше 2021 года вряд ли получится иметь здесь более-менее поное описание. Ещё раз повторю – возможно, это самая важная часть не только химии карбонильных соединений, но и всей органической химии.

Одно из двух основных применений енаминов – алкилирование, дающее после гидролиза моно-алкилпроизводные тех альдегидов и кетонов, из которых был получен енамин.

Алкилирование идёт строго по механизму SN2. С этим связаны все особенности, возможности и ограничения этой реакции. Я предупреждал, что от SN2 спасения не будет. Во всём курсе органической химии он будет преследовать вас с маниакальной наглостью и упорством. Проще один раз разобраться, как он устроен, тогда это преследование перестанет быть источником фрустрации – напротив, вы станете встречаться с ним, как с добрым приятелем, про которого известно всё.

Попробуем написать в общем виде. Енамин берём пирролидиновый или морфолиновый, причём пирролидиновый лучше. Если есть выбор уходящей группы, стараемся взять получше: иодид, тозилат, бромид. Хлорид берём, только если выбор сделан за вас, и деваться некуда, и не забываем тогда побрюзжать, что за дрянь вам подсунули, совсем не разбираются в уходящих группах.

Начинаем применять наши знания. Во-первых, скажем, что енамин – нуклеофил довольно слабый и нейтральный. Поэтому он реагирует далеко не совсеми, а только с самыми реакционноспособными субстратами для SN2. Даже не думайте ничего вторичного, или даже первичного, но разветвлённого. Даже с обычными первичными алкилами реакция идёт плохо и требует длительного нагревания, а жалкие выходы разжалобят даже самых чёрствых. Но мы можем это применять, нам плевать на такие подробности. Но всё же лучше брать что-то пошустрее – вспоминаем SN2: метил, бензил, аллил, пропаргил. Последние три могут иметь всякие заместители, желательно подальше от уходящей группы. В реальной жизни брать замещенные аллильные или пропаргильные субстраты рискованно, так как можно нарваться на перегруппировку, но в задачах это встречается, и всегда без перегруппировки. 

Реакцию проводят просто при нагревании. Растворитель менять бесполезно, всякие ДМСО, ДМФА брать бесполезно – нуклеофил нейтральный, а на нейтральные нуклеофилы растворителем воздействовать нельзя. Не в смысле, что кто-то запретил, а потому что эффекта не будет. После реакции гидролизуем подкисленной водой, при этом сразу получается искомый замещенный кетон или альдегид. Пара примеров:

Реакция с α-галогенкарбонильными соединениями

Как мы помним из SN2, есть ещё более лучшие субстраты, чем все эти бензилы, аллилы и метил. Если у нас рядом с уходящей группой карбонил, или что-то на него похожее, то такие субстраты реагируют на 2-3 порядка быстрее метильных. И мы как раз только что наконец научились это делать – бромировать енолизуемые карбонильные соединения. Вместе с реакцией с енаминами это даёт нам возможность соединить два енолизуемых карбонильных соединения. Получаются при этом дикарбонильные соединения с карбонильными группами, разделёнными двумя атомами углерода. Это очень полезно, и нам ещё пригодится не раз. Соединим для примера ацетон и циклогексанон. Как видим, из одного карбонильного соединения (здесь, циклогексанона) мы делаем нуклеофил, из второго (здесь, ацетона) электрофил; смело соединяем их и получаем впечатляющий результат.  

Ненаправленная альдольная или альдольно-кротоновая конденсация – такой способ провести эту реакцию, когда вы полагаетесь на равновесия в реакционной смеси, в которой одновременно присутствуют и карбонильная и метиленовая компоненты, а также реагенты, которые и обусловливают конденсацию. Такие реагенты в этом случае принято называть конденсирующими агентами, и они бывают или кислотами или основаниями. В современном синтезе ненаправленную конденсацию используют редко и только в тех реакциях, где результат более-менее гарантирован, во всех остальных случаях используют направленную конденсацию. Оба типа направленной конденсации возникли довольно недавно, в 1960-70-х годах, а до этого, в течение почти полного века существовала только ненаправленная конденсация. Многочисленные исследования были посвящены поиску условий, правильных конденсирующих агентов, всяких технических трюков, позволяющих в отдельных важных случаях проволить ненаправленную конденсацию более-менее селективно и с приличными выходами. Вы можете без труда найти целые книги и обзоры, посвящённые всем этим фокусам, а в некоторых случаях и сами захотите ими воспользоваться. Причина этого проста – ненаправленная конденсация проще и производительнее, и если вам в вашей научной работе понадобится какой-то конкретный альдоль или кротоновый продукт, да еще и не современный манер в количестве нескольких микрограмм, а сразу полкило – не брезгуйте старыми методиками. Иногда они чудо как хороши, да и делать их весело, это настоящая химия. Одна проблема – к каждому соединению нужен отдельный подход. Запоминать всё это невозможно.

Поэтому мы ограничим ненаправленную конденсацию только теми немногими вариантами, когда она даёт более-менее гарантированный результат. Ограничимся следующими:

  • Карбонильная компонента – альдегид, совсем хорошо, если неенолизуемый (но не формальдегид!), но и енолизуемый тоже сойдёт хотя бы на бумаге. Метиленовая компонента – кетон, енолизуемый только с одной стороны, или с двух сторон, но тогда симметричный. В енолизуемых группах кетона должно быть не менее двух атомов водорода (два или три, не один!).
  • Карбонильная компонента – формальдегид, метиленовая – любой енолизуемый альдегид или кетон. Этот вариант рассмотрен на отдельной вкладке.
  • Карбонильная и метиленовая компонента – одно и то же енолизуемое карбонильное соединение. Этот вариант называется самоконденсацией. Точнее, межмолекулярной самоконденсацией. Хотя он кажется очень частным, так получают очень многие важные для синтеза исходные непредельные карбонильные соединения.
  • Карбонильная и метиленовая компоненты – в одной молекуле дикарбонильного соединения. В этом случае возможна внутримолекулярная альдольная конденсация (тоже самоконденсация, только внутримолекулярная), если в результате может получится пяти- или шестичленный цикл. Внутримолекулярные конденсации всегда проводят ненаправленно, предварительно убедившись, что можно ожидать образования одного продукта. Мы рассмотрим этот вариант отдельно во втором семестре, когда нам понадобятся реакции циклизации.

На этой вкладке разберёмся только с первым вариантом.

Ненаправленная конденсация альдегид-кетон.

Успех этой реакции обусловливается тем, что альдегиды – намного более активные карбонильные компоненты (более сильные электрофилы), чем кетоны. Поэтому в паре с кетоном они всегда будут именно карбонильными компонентами. Если альдегид енолизуемый, обязательно побочно будет идти реакция самоконденсации альдегида. Её можно свести к минимуму, если добавлять альдегид к смеси кетона и конденсирующего агента – скорость самоконденсации самого кетона обычно невелика и ею можно пренебречь, если не мешкать в прибавлении альдегида.

Мы не будем связываться с кислотно-катализируемой конденсацией. Ограничимся конденсацией, катализируемой основанием. В качестве основания обычно применяют самую простую вещь – раствор щёлочи (KOH, NaOH) в метаноле или этаноле, в каталитическом количестве (от нескольких процентов до 10-20% от количества альдегида). Если будете это делать экспериментально, учтите, что альдегид для реакции принято брать очищенный, из новой банки, или перегнанный незадолго до работы. Альдегиды любят окисляться кислородом воздуха, в них понемногу накапливается соответствующая кислота, и если это не учесть, то щёлочь, взятая для конденсации прореагирует с этой кислотой, и катализатора конденсации может совсем не остаться. Особенно это важно, когда в методике прописано очень маленькое количество щёлочи, 1-2%. Столько кислоты в альдегиде может накопиться за неделю. И реакция самоконденсации не пойдёт.

И ещё одна важная вещь. Когда мы узнаём про LDA, нам иногда кажется, что это вообще самое лучшее и самое современное основание для альдольной конденсации – лей его везде, не прогадаешь! Внимание – это ошибка!

Эту ошибку невольно поощряют некоторые неряшливо написанные учебники, бывают такие, иногда даже очень красивые и заграничные, которые просто не обращают на это внимания, типа, они выше таких мелочей – сами разбирайтесь. Разберёмся. Нет сомнения в том, что если накапать раствора LDA в смесь альдегида и кетона, пойдёт конденсация, это ведь основание, какая разница. Особенно если реакцию мы решили поставить в растворе метанола или этанола – LDA тут же превратится в алкоголят, и какие вопросы? Вопрос тут, собственно, единственный – мы серьёзно решили химией заняться, или так просто, позабавиться. Если последнее – вперёд, но без нас. Если первое, то придётся смириться с тем, что у любой профессии есть признаки компетентности, то, что отличает профессионала от любителя. Попробуем прикинуться первыми, хотя бы на время. Профессионал всегда старается докопаться до сути дела, понять, как идут реакции. И когда речь идёт об альдольной конденсации, мы не должны забывать ни на минуту, что это обратимая реакция, равновесие. Когда у нас енолят, равновесие выглядит так:

Образуется не сам альдоль, а его сопряжённое основание – анион. Это равновесие обычно очень далеко от того, чтобы быть сильно сдвинутым в сторону продукта даже для пары енолят кетона – альдегид, иными словами константа равновесия хоть и больше единицы, но не очень сильно больше. Более того, ели у нас есть готовый альдоль, то в присутствии оснований мы можем получить его распад на исходные карбонильную и метиленовую компоненты. Такая реакция, обратная к альдольной конденсации, из-за чего её часто называю ретроальдольной, очень хорошо известна и имеет много любопытнейших применений и в синтезе, и даже в живой Природе. Когда-нибудь мы ей займёмся отдельно.

Если у нас в реакционной смеси есть слабая протонная кислота, но способная протонировать этот анион, мы получим другое равновесие.

Положение этого равновесия сильно зависит от кислотности этой кислоты. Что это может быть? Например, спирт, метанол или этанол, если мы ведём реакцию в спиртовом растворе с помощью основания – алкоголята. Но спирт слабоват как кислота в этом случае. Протонировать ему придётся точно такую же алкоксидную группу с образование спирта – альдоля. Но кислотность альдоля должна быть выше, чем кислотность простого спирта, и потому что рядом хороший индуктивный акцептор – карбонил, и потому что этот карбонил ещё и работает как акцептор водородной связи. Поэтому спирт будет слабо протонировать сопряжённое основание альдоля, и на равновесие альдольной конденсации почти не повлияет. А вот если у нас в растворе есть вода, то это другое дело – вода в протонной среде кислота вполне зачётная, и алкоксид запротонировать с существенной степени её вполне по силам. Равновесие сдвинется в сторону самого альдоля. А мы знаем, что равновесия устроены так, что ксли у нас есть два с одним общим участником, то у нас есть одно общее. В этом случае, вот такое:

Вот и вся игра. Получается, что в ненаправленной альдольной конденсации очень нелишне иметь в реакционной смеси не только основание, но и источник доступных протонов для того, чтобы смещать равновесие альдольной конденсации в сторону самого альдоля, а не его сопряжённого основания. И такое равновесие сдвинуто в сторону продукта в значительно более существенной степени. Собственно, в этом нет ничего нового, мы точно такую ситуацию видели, например, в равновесии образования циангидринов из карбонильного соединения и цианид-иона. Да и других примеров в химии карбонильных соединений полным полно, нужно только уметь их разглядеть в тонкостях экспериментального выполнения реакций, не уставая задавать вопросы – а это тут зачем, а это что делает, и так далее.

Итак, теперь не так сложно понять, почему использовать LDA в качестве не стехиометрического основания для получения раствора чистого енолята, а в качестве основного катализатора, довольно сомнительная идея. В этом случае у нас или вообще не будет чем протонировать сопряжённое основание альдоля, если мы реили проводить реакцию ненаправленной конденсации так же, как мы делаем направленную – в апротонном растворителе типа ТГФ, или это будет неэффективно, если мы накапаем раствор LDA в спиртовой раствор реагентов и получим просто алкоголят. И вот, оказывается, почему в самых популярных методиках ненаправленной альдольной конденсации используют спиртовой раствор обычной щёлочи, да ещё и спирт используют “из банки”, то есть такой, в котором довольно много, несколько процентов как минимум, воды. В химии очень важно во всём соблюдать меру, в том числе и в кислотности, и в основности.

Вернёмся к конденсации. Реакцию проводят в растворе  в присутствии небольшого количества щёлочи, компоненты смешивают сразу, перемешивают при комнатной температуре несколько часов, нейтрализуют щёлочь расчётным количеством уксусной кислоты, и выделяют продукт обычным способом. Поскольку реакция проходит в очень мягких условиях, и продукт не соприкасается с серьёзной кислотой, есть шанс получить альдоль. Кетон берём или енолизуемый с одной стороны, или двусторонний симметричный, и с минимум двумя водородами в каждом енолизуемом положении. 

Но эти альдоли легко дегидратируются в присутствии небольшого количества сильной кислоты, поэтому получить кротоновый продукт очень легко. Двусторонние кетоны, например, циклические легко конденсируются два раза, если в реакционной смеси есть ещё альдегид. Такие двойные альдоли особенно легко дегидратируются, так как получается сразу довольно длинная сопряжённая система.

Если хотя бы с одной стороны есть ароматическое кольцо, альдоль вы уже не получите – образование сопряжённой двойной связи настолько выгодно, что альдоль самопроизвольно превратится в кротоновый продукт, сильная кислота для этого не нужна, так как превращение альдоля в кротоновый продукт – это просто обратная реакция к 1,4-присоединению воды или гидроксида к непредельному кетону. Образование кротонового продукта окончательно смещает равновесие в сторону продукта конденсации, поэтому такие конденсации идут особенно легко. Ацетон, например, очень легко конденсируется с бензальдегидом и один и два раза, образуя очень полезные и важные соединения бензилиденацетон и дибензилиденацетон. Двойная конденсация настолько легка, что в реальности, чтобы получить бензилиденацетон приходится брать не соотношение кетон-альдегид 1:1, а довольно большой избыток ацетона, благо его не жалко, и выделению продукта он не мешает.

Точно так же конденсируется бензальдегид и метилфенилкетон (ацетофенон). Продукт этой реакции – ярко-жёлтое кристаллическое вещество, носит тривиальное название халкон (намёк на медно-красный цвет производных этой молекулы). Его многочисленные производные с разными заместителями в фенильных кольцах тоже называются халконы, такие соединения очень распространены в растениях, и весьма интенсивно исследуются. 

Направленная конденсация – такой тип альдольной реакции, в которой вы сами назначаете роли реагентам – кому быть карбонильной, и кому – метиленовой компонентами. В напрвленной конденсации мы не полагаемся ни на какие равновесные процессы, прежде всего потому что на равновесия очень трудно влиять: единственный ключ к этому, принцип Ле Шателье, всегда индивидуален и подбирается к каждой конкретной реакции, а мы хотим иметь более универсальный рецепт, работающий если не во всех, то в большинстве случаев. В направленных конденсациях специально готовят именно метиленовую компоненту, превращая её в конкретную нуклеофильную форму чисто и без примесей. Неспособность это сделать качественно и чисто часто приводит к провалу в направленной конденсации. Например, если мы не смогли на 100% превратить енолизуемый кетон в енолят, и оставили 1-2% исходного кетона (например, неверно определили количество LDA или, как мы любим, в текущей всеми кранами капельной воронке пролили часть раствора основания, эти пара процентов кетона вернут всё хозяйство в равновесный режим, и мы получим ту же кашу в результате, как если бы решили делать просто ненаправленную конденсацию.

Когда делают направленную конденсацию? В современном синтезе почти всегда, так как только направленная конденсация даёт ожидаемый продукт конденсации с высоким выходом и без побочных продуктов. Тем не менее, почти всегда это не просто всегда. Разберёмся, когда её не делают, и почему. На вопрос почему ответ простой: направленная конденсация сложна экспериментально, даже очень сложна. В условиях нашего практикума её вообще сделать не получится – нет ни нужных реагентов, ни условий, ни качественной посуды. И раз есть ряд случаев, когда отлично работает куда более простая ненаправленная, глупо вместо простой и дешёвой реакции делать сложную и дорогую. Смешить людей – не наша профессия. На отдельной вкладке мы рассмотрим, когда делают ненаправленную конденсацию, и дадим честное органическое слово никогда не делать направленную конденсацию, когда можно отлично обойтись ненаправленной.

Направленная конденсация с использованием енолята в качестве нуклеофильного производного енолизуемого карбонильного соединения (метиленовой компоненты)

В этой реакции обычно используют кинетический енолят, то есть тот енолят, который образуется при быстром отщеплении протона от енолизуемого карбонильного соединения с помощью стерически затруднённого очень сильного основания. Здесь всё очень важно – и природа основания, и условия реакции. В качестве основания почти всегда используют литиевое производное диизопропиламина, сокращённо LDA (Lithium DiisopropylAmide, русская аббревиатура ЛДА – Лития ДиизопропилАмид – тоже вполне годится). Интересно, что это первое основание, которое было применено для этой цели, и оно сразу оказалось оптимальным, и закрепилось как основное до сих пор. В сложных случаях и сложных синтезах иногда используют некоторые другие основания, но мы не будем. На очевидный вопрос, если нам так нужно стерически затруднённое основание, почему не взять ди-трет-бутиламид лития, ответ простой – неоткуда взять. Когда будем изучать химию аминов, поймём почему.

LDA получают обычно прямо перед реакцией действием бутиллития на диизопропиламин. pK вторичного амина около 40, pK бутиллития точно неизвестен, но заведомо намного больше. Депротонирование амина идёт количественно и быстро. Концентрацию LDA в растворе определяют исходя из концентрации бутиллития, которую прямо перед реакцией измеряют титрованием. Как видите, уже довольно хлопотно, но без этого нельзя, так как мы должны точно знать количество LDA для изготовления кинетического енолята. Иначе ничего не выйдет. Если будет недостаток LDA, то останется непрореагировавший кетон и возобновится равновесие. Если избыток, то этот избыток LDA совсем не нужен в альдольной конденсации, он будет вызывать побочные реакции.

Теперь делаем кинетический енолят. Для этого к раствору рассчитанного количества LDA в ТГФ (в конце реакции должен остаться малюсенький избыток этого основания в 1-2% – это будет гарантировать от включения равновесия, и слишком невелико, чтобы потом безобразничать в самой альдольной конденсации) прикапывают раствор кетона. Всё это делают при низкой температуре (-78ºС – это просто температура одной из самых популярных охлаждающих смесей из твёрдой углекислоты (сухого льда) и ацетона) в тщательно высушенном и защищённом от влаги воздуха приборе. Защищать содержимое реакционной колбы от влаги при низкой температуре – та ещё работа, банальной хлоркальциевой трубкой тут не обойтись, – влага исключительно эффективно намораживается на любые охлаждённые до такой низкой температуры поверхности. Поэтому придётся собрать подачу чистого сухого азота или аргона, и защитить прибор булькалкой с минеральным маслом, а ещё лучше, с ртутью, и внимательно следить, чтобы булькало наружу, а не внутрь, особенно в волнительный момент самого охлаждения. Все шлифы придётся качественно смазать смазкой, не застывающей при низкой температуре, и защитить от выбивания какими-нибудь предназначенными для этого специальными фиговинами – стильными пружинками, кеками, но не резинками для денег – резинки при охлаждении становятся жёсткими и хрупкими. И посуда, и шлифы должны быть хороши – вариант нашего практикума, когда воронка или холодильник на шлифе качаются и скрипят, как мачты старинного парусника, категорически не годится. Я специально всё это пишу, чтобы вы поняли, что направленная конденсация – занятие не для ленивых и бедных. В серьёзной химии лучше быть богатым и трудолюбивым, чем бедным и ленивым. Для бедных и ленивых, впрочем, есть ненаправленная конденсация, и это еще один аргумент в пользу того, чтобы её использовать, когда возможно. Богатым и трудолюбивым, кстати, тоже иногда хочется передохнуть и сэкономить.

И надо именно прикапывать кетон к раствору основания, а не наоборот. Это часто называют “обратным порядком прибавления” – когда основной реагент прибавляют к вспомогательному, а не наоборот. Если это делать обычным образом, прикапывая основание к кетону, в колбе сложится ситуация, когда енолят будет соседствовать с ещё непрореагировавшим кетоном. И, во-первых, сразу включится равновесие и прощай кинетический енолят. Во-вторых, начнётся самоконденсация – альдольная конденсация енолята и кетона. Образуется альдоль, и при добавлении следующих порций основания возникнет конкуренция в отщеплении протона от кетона и альдоля, что тем более включит равновесие. От самоконденсации мы немного страхуемся, проводя реакцию при низкой температуре – скорость альдольной конденсации в таких условиях очень мала. Но от включения равновесия нас это не спасёт. Выход – в обратном прибавлении, в этом случае капля раствора кетона попадает в раствор заведомого избытка основания и тут же депротонируется.  Если всё сделать аккуратно и не ошибиться в концентрациях, всё получится.

Если кетон симметричный, или енолизуемый с одной стороны, получится один енолят, другого нет.

Если кетон несимметричный, получится менее замещённый енолят, в основном, по стерическим причинам – протон доступнее. Не зря используется стерически затруднённое основание. Это особенно хорошо работает, когда с одной стороны метил, и даже самый простой из несимметричных кетонов, бутанон-2, даёт менее замещённый енолят с очень небольшой примесью более замещённого. Другие несимметричные кетоны тем более дают менее замещённый енолят. Причина образования этого енолята – исключение из игры равновесия кетон-енолят, и определяющую роль скорости реакции, кинетики – кинетический контроль: менее замещённый енолят образуется по стерическим причинам быстрее, чем более замещённый. Разность скоростей достаточно велика, чтобы обеспечить 98-99% менее замещённого енолята. По этой причине менее замещённый енолят называют кратко кинетическим.

Как только мы получили енолят, дальше всё просто – прикапываем карбонильную компоненту, подняв температуру до небольшой отрицательной, потом перемешиваем при комнатной, гасим смесь раствором хлорида аммония, чтобы избежать дегидратации, и получаем, как правило, именно альдоль.

В реальной жизни всё немного сложнее, но нам это не нужно, а когда у меня дойдут руки, я где-нибудь отдельно для любопытных расскажу в чём тут ещё есть проблемы и как их решают.

Возможно вы заметили, что в описании направленной конденсации с енолятами везде речь шла про кетоны. А енолизуемые альдегиды можно так же превратить в еноляты и использовать в направленной альдольной конденсации? Простой ответ – да, можно. И мы так и будем это делать в решении задач, не акцентируя внимание на различиях между альдегидами и кетонами. Но в реальной жизни различия есть и очень существенные, и мы уже не раз с этим сталкивались. В этом случае проблемы тоже есть. Альдегиды далеко не так легко дают растворы чистых енолятов при действии LDA или похожих оснований. И если поискать примеры таких синтезов, их будет гораздо меньше, чем альдольных конденсаций с енолятами кетонов. Причин этого несколько, но все они, по-видимому, связаны с более высокой реакционной способностью альдегидной группы. Во-первых, даже при всех описанных предосторожностях (низкой температуре, обратном порядке прибавления и т.п.) во время образования енолята частично проходит и альдольная самоконденсация – в случае альдегидов она настолько быстрее, что низкая температура её не блокирует, и даже в случае обратного прибавления в месте падения капли раствора альдегида некоторое время альдегид и енолят сосуществуют. Вторая причина тоже из той же серии – стерически затруднённое основание достаточно защищено от конкурентной реакции в качестве нуклеофила с кетонной карбонильной группой, но недостаточно – с альдегидной. Конкурентная атака амидного аниона по карбонилу выводит часть основания из реакции. Все эти фокусы нарушают строгое соотношение реагентов, а для альдольной конденсации этого может быть достаточно для того, чтобы напрвленную альдольную реакцию сделать ненаправленной, получить в качестве побочного достаточно много продукта самоконденсации альдегида. Но, с другой стороны, у альдегидов есть и преимущества в сравнении с кетонами: они не бывают несимметричны и енолят у них один. А значит, не нужно париться по поводу конкуренции более и менее замещённого енолята. Стерическая затруднённость основания перестаёт играть такую уж важную роль, главное, чтобы основание было достаточно удалым, чтобы сдирать протон быстро и количественно. Поэтому для альдегидов иногда с успехом используют то, что для кетонов, особенно несимметричных является очень плохим выбором, например, гидрид калия. Именно калия, а не натрия или лития – большой катион снижает энергию кристаллической решётки гидрида, и делает гидрид-ион гораздо более свободным и основным. Про количественную меру основности здесь говорить не приходится, потому что все гидриды всегда действуют гетерогенно, на поверхности – они нерастворимы в органических растворителях, а константы основности всегда измеряют в растворах. Но хорошо известно, что гидрид калия – очень сильное и, главное, быстрое основание, недаром именно его применяют для ацетиленового зиппера. Вот и для генерации енолятов альдегидов гидрид калия работает быстро и точно, не давая возможности альдегиду самоконденсироваться. И, что тоже весьма удобно, можно не бояться избытка – избыток гидрида останется в виде твёрдого вещества, которое можно перед добавлением карбонильной компоненты просто убрать фильтрованием: есть такая удобная техника, которая называется передавливанием – раствор того же енолята через стальную трубочку с маленьким кусочком чего-нибудь фильтрующего на входе передавливают в другой сосуд небольшим давлением того же азота или аргона, который и так используют для создания инертной сухой атмосферы.

Направленная конденсация с использованием эфира енола в качестве нуклеофильного производного

Второй вариант направленной конденсации использует кислотный катализ. В нём в качестве нуклеофильного производного енолизуемого карбонильного соединения используется эфир енола, обычно триметилсилиловый, хотя современная химия знает и десятки других вариантов. Почему используется кремниевый эфир, а не какой-нибудь более обычный, метиловый или этиловый? И потому что силиловые эфиры легче сделать, и потому что кремниевый остаток легко и почти самопроизвольно слетает прямо в ходе конденсации, а этил или метил остались бы, и получились бы весьма реакционноспособные промежуточные продукты, которые стали бы реагировать дальше.

Этот вариант конденсации открыл японский исследователь Мукайяма (у нас его чаще называют Мукаяма, нам так благозвучнее, потому что в букве я уже есть, как теперь знают даже второклассники, а может и первоклассники, звук, соответствующий букве й, но японская фамилия Mukaiyama разбирается на слоги все же именно так – Му-кай-я-ма), и это самое важное открытие в альдольной конденсации с незапамятных времён её открытия. Первая работа Мукайямы появилась в 1973, приблизительно через сто лет после появления самой альдольной конденсации. И именно вариант Мукайямы по настоящему универсален, и позволяет сдлеть почти любую мыслимую альдольную конденсацию. Более того, в самой реакции Мукайямы заложено столько возможностей для всяческих улучшений и модификаций, что её исследование продолжается до сих пор, а найденные варианты позволяют делать реакцию в любой комбинации метиленовых и карбонильных компонент в сысочайшей селективностью, в том числе стереоселективностью и даже получать сразу оптически чистые альдоли.

Триметилсилиловые эфиры енолов

Откуда берутся силиловые эфиры енолов? Самый простой способ – силилирование енолов, существующих в равновесии у енолизуемых карбонильных соединений (это подробно рассмотрено на странице про енолиуемые карбонильные соединения). В триметилхлорсилане атом кремния обладает высокой электрофильностью, причем строго предпочитает нуклеофильный атом кислорода – в этом месте ЖМКО ак раз работает очень хорошо – жёсткий кремний предпочитает жёсткий кислород. Протон нужно куда-то девать – его убирают несильным основанием типа триэтиламина. Эту реакцию иногда (к сожалению, чаще, чем хочется) изображают через енолят, но это очевидно неверно – триэтиламин совершенно недостаточно силён как основание, чтобы создать даже мизерную концентрацию енолята. На самом деле, эта реакция скорее должна рассмативаться как кислотно-катализируемая, потому что вскоре после начала в смеси появляется слабая протонная кислота – протонированный амин, и эта кислота катализирует кето-енольное превращение, ускоряя процесс. Очень часто ещё дополнительно добавляют какую-нибудь деликатную кислоту Льюиса, например, безводные соли магния или лития, которые дополнительно дают кислотный катализ кето-енольному превращению, что совершенно нелишне, так как всё же соль аммония – слишком слабая кислота и катализатор. Силилирование енола выводит его из равновесия, и по принципу Ле Шателье, кето-енольное равновесие смещается в сторону енола, и реакция проходит количественно. На схеме, как обычно, нарисован как бы ацетон, но имеется в виду любое енолизуемое карбонильное соединение, кетон или альдегид.    

Если кетон енолизуемый в обе стороны и несимметричный, то продукт будет определяться равновесием, то есть стабильностью двух енолов. Как мы знаем, в этом случае будет получаться более замещённый енол. Если разница не очень большая, напрмиер, в метилэтилкетоне, то получаться будет смесь двух эфиров, но более замещённого будет всё равно сильно больше, обычно не менее 80%. Так как у таких изомерных эфиров будут заметно разные температуры кипения, нужный продукт можно дополнительно очистить аккуратной фракционной перегонкой. В общем, проблем с получением более замещённого эфира нет. 

В современной химии вместо триметилсилилхлорида иногда используют гораздо более электрофильный аналог с трифторметансульфонатной (трифлатной) группой вместо хлора. Такой реагент превращает енолизуемые соединения в силиловые эфиры в очень мягких условиях и чрезвычайно быстро. Правда, это жутко дорого и применяется только для сложных и дорогих альдегидов и кетонов в микро-количествах в сложных синтезах.

Есть и другой способ – силилирование енолятов. Сначала делаем енолят, потом добавляет триметилхлорсилан. Если енолят кинетический, то мы получим менее замещённый силиловый эфир. 

Таким образом, у нас есть инструменты, чтобы получать любые силиловые эфиры енолов. На самом деле, ситуация даже ещё интереснее, потому что у силиловых эфиров есть ещё и стереохимия, и про это тоже много чего известно. Но мы не будем так перенапрягаться – это более тонкие вещи, без которых мы без труда обойдёмся.

В качестве приятного бонуса нельзя не отметить, что в отличие от енолятов, которые нужно делать каждый раз прямо перед альдольной конденсацией, силиловые эфиры – вполне устойчивые вещества, которые можно хранить и использовать по необходимости. Самые распространённые эфиры енолов можно просто купить.

Альдольная конденсация с силиловыми эфирами – реакция Мукайямы.

Как только у нас есть необходимый силиловый эфир, всё просто. Эта реакция тоже требует аккуратности, сухих и чистых растворителей, а иногда и обычных предосторожностей, если мы её выполняем при низкой температуре. Но в остальном она гораздо проще конденсации с енолятами.

Кроме карбонильной и метиленовой компонент, нам понадобится очень простой растворитель, дихлорметан, который намного проще в обращении, чем ТГФ. И кислота Льюиса. Самая популярная,, обнаруженная ещё самим Мукайямой – хлорид титана(IV). Это довольно противная, сильно дымящая жидкость, но мы её уже применяли для пинаконового сдваивания. Она очень дешёвая, легкодоступная, и при минимальной аккуратности в работе не доставляет никаких проблем. Все реагенты смешивают, перемешивают час-другой, выливают в лёд и обычным образом достают из органического слоя продукт конденсации. Реакции с альдегидами часто настолько быстрые, что их лучше вести при низкой температуре. Реакции с кетонами чаще ведут при комнатной температуре. В реакции всегда получаются альдоли, а не продукты дегидратации.

Простой механизм реакции – реакция силилового эфира с комплексом карбонильного соединения с кислотой Льюиса. Роль кислоты Льюиса – просто кислотный катализ, увеличение электрофильности карбонильной компоненты за счёт координации. Альдоль образуется при гидролизе комплекса, который образуется в реакционной смеси. Более реалистические механизмы сложнее, кислота Льюиса, комплекс металла, играет в них более сложную роль, собирая в координационной сфере металла оба реагента, что даёт ещё и значительную выгоду за счёт хелатного эффекта и создаёт важные предпосылки для очень точного контроля стереохимии реакции, за что её так любят в современном органическом синтезе, помешанном на стереоселективности. Оставим это пока в стороне.    

Сила и мощь направленной альдольной реакции Макайямы в том, что мы можем получить любой альдоль, так как имеем возможности получать любой силиловый эфир. Если реакцию с участием енолятов мы в основном применяем для получения альдоля по менее замещённому положению метиленовой компоненты, конденсацию Мукайямы можно сделать и с более, и с менее замещённым эфиром енолов. В нашей програме мы, конечно, предпочтём развести эти два метода и использовать енолятный вариант для менее замещённого альдоля, а вариант Мукайямы для более замещённого альдоля. В первом приближении это верный выбор и мы на нём остановимся. 

Формальдегид – наиболее реакционноспособный альдегид, и к тому же неенолизуемый. Поэтому конденсации енолизуемых альдегидов и кетонов с формальдегидом почти всегда можно проводить в равновесных условиях в присутствии оснований без необходимости предварительного получения кинетического енолята – то есть в условиях ненаправленной конденсации. Но при этом почти никогда не получается обычный альдоль один-к-одному. Что получается рассмотрим дальше, но сразу закроем более простой вопрос – что делать, если всё же простой альдоль нужен? Ответ один – делать направленную конденсацию, лучше в варианте Мукаямы: силиловый эфир енола метиленовой компоненты и формальдегид (придётся использовать газообразный, растворив его в подходящем растворителе), например:

Подробнее этот вариант напрвленной альдольной конденсации рассмотрим в своём месте, а пока возьмёмся за то, как необычно и увлекательно идёт ненаправленная альдольная конденсация с формальдегидом. Итак, формальдегид всегда будет карбонильной (электрофильной) компонентой конденсации, даже если второй реагент – тоже альдегид.

Единственная проблема – формальдегид настолько реакционноспособен, что в таких условиях полностью замещает все α-водороды, сколько бы из ни было (в ацетоне, например, шесть). И никакие усилия и никакие условия не позволят вам получить продукт конденсации один-к-одному. Это явление открыл в 1891 Бернхард Толленс (мы с ним ещё встретимся в углеводах, где весьма популярен реагент Толленса и проба Толленса – это так красиво называется реакция серебряного зеркала, качественная проба на альдегидную группу), поэтому и всю конденсацию иногда называют конденсацией Толленса. Реакция идёт всегда с избытком формальдегида в присутствии известкового молока, суспензии гидроксида кальция в водном этаноле или метаноле. В этих условиях обычно происходит восстановление карбонильной группы формальдегидом по Каниццаро. Каждый из α-протонов будет замещаться на CH2OH группу, образующуюся из формальдегида. Введение такой группы часто кратко называют гидроксиметилированием. Гидроксид кальция – такое же сильное основание, как и гидроксиды натрия или калия, но реакция идёт аккуратнее и мягче, возможно, потому что ион кальция образует с образующимися полиолами хелатные комплексы, немного удерживая их от необдуманных поступков. Впрочем, и обычные щёлочи в этой реакции тоже можно использовать, но это требует более точного подбора концентрации, температуры, длительности  реакции, поэтому это делают в промышленных условиях, но не любят в лаборатории.

Итак, в карбонильном замещении в этой реакции замещаются все протоны в енолизуемых положениях, а после формальдегид еще и восстанавливает карбонил. Самый знаменитый продукт этой реакции получается из ацетальдегида и называется пентаэритрит по очень простой причине – он отличается от хорошо известного четырёхатомного спирта эритрита, подарившего нам приставку эритро- (эритрит это эритро-бутан-1,2,3,4-тетраол, брутто-формула C4H8O4) на один единственный пятый атом углерода (C5H8O4). Толленс собственно именно это соединение и открыл вместе с реакцией. Пентаэритрит замечателен не только своей прикольной структурой (надеюсь, роскомпозор до этой страницы никогда не доберется, и никому никакая гадость не померещится), – в нём четыре совершенно одинаковые CH2OH группы, но три из них происходят из формальдегида, а один из ацетальдегида, –  но и самыми разнообразными применениями в химии полимеров и не только. Тетраэфир с азотной кислотой (тетранитрат) – мощное взрывчатое вещество. Уже одно это делает конденсацию Толленса весьма интересной реакцией. 

Человек внимательный (это под-подвид такой есть у Homo sapiens ssp. sapiens, очень-очень редкий, но в наших краях водится, я сам видел) обязательно спросит, а почему формальдегид терпеливо ждёт, пока все протоны заместятся, чтобы осуществить Каниццаро. Что такого вносят эти CH2OH группы (в старой литературе их любили называть метилольными, но новая это не рекомендует) в молекулы карбонильного соединения, что карбонильная группа легче восстанавливается. Это довольно понятно – это ведь -I-акцепторы, хотя и довольно слабые, потому что настоящий акцептор отделён от реакционного центра насыщенным атомом углерода. Акцепторы на карбониле увеличивают электрофильность карбонила, а это важно и в реакции Каниццаро тоже. Чем их больше, тем больше электрофильность, тем легче восстанавливается.  Поэтому понятно, что основной продукт реакции действительно такой – все протоны в альдоль, а потом Каниццаро. Но, увы, это не настолько количественно. И увы, карбонил по дороге тоже иногда восстанавливается, и при этом получаются спирты с меньшим количеством CH2OH групп. Увы, это довольно серьёзная проблема. Поэтому выходы в конденсации Толленса никогда не бывают высокими, редко превышают 50%, а во многих случаях приходится довольствоваться чем-то вроде 5-10%. И зачем нам такое? Вещества интересные, любят их для разных интересных дел, а как вы по-другому это получите. Да и очень простая эта реакция, и стоит дёшево (банальные альдегиды или кетоны, извёстка, формалин, вода из ближайшей лужи) – нужно побольше продукта, месите в ведре хоть на пять килограмм. Но как раз в случае ацетона, где можно было бы напихать аж шесть метилольных групп и получить этакую насекомую молекулу с шестью ножками и одним глазом, вот была бы потеха! – получить никак не удаётся. Ацетон очень бурно реагирует с формальдегидом, но при этом получается жуткая каша из всех промежуточных продуктов неполного гидроксиметилирования с преждевременно восстановленной карбонильной группой. Делить это невозможно.

Вот несколько примеров с другими альдегидами и кетонами. Забавного то ли паучка, то ли крабика из циклогексанона впервые получил сам Карл Манних. 

А бывает, что карбонил остаётся? Да, иногда это происходит по тем или иным причинам. Например, циклопентанон сам останавливается на этой стадии. Почему – разберёмся, когда дойдём до алициклов, стереохимия так работает.

Но можно и по другому поступить. Конденсации ведь можно делать не только с основным, но и с кислотным катализом. А в условиях кислотного катализа нет Каниццаро. Но есть другая проблема – кислотный катализ понуждает карбонильную группу формальдегида образовывать циклический ацеталь с образовавшимися спиртовыми группами. Как раз получается шестичленный цикл. Тоже симпатичная штука. Её даже потом можно прогидролизовать как раз в то, что мы хотели. 

Реакция Манниха присутствует в программе этого раздела как-то стеснительно, как бедная родственница. Для каких-то возвышенных целей в длинных синтезах мы её никогда не используем, так, помянем время от времени, “как кремлёвского горца”, для успокоения совести, типа, знаем мол такую, слышали, редкостная гадость, забыть бы её, проклятую, и никогда больше не вспоминать.

И напрасно. Это мощнейшая и интереснейшая реакция. В современной химии она играет огромную, просто неприлично нескромную роль. С её помощью делаются головокружительно сложные синтезы всяких природных соединений. Она просто изумительно приспособлена под все современные штучки типа органокатализа, энантиоселективности, стереодивергентности, “зелёных” фокусов и т.д. И ещё она какая-то безразмерная – никакой фантазии не хватит, чтобы понять, что ещё можно получить с её помощью. Мы, конечно, так далеко не пойдём, но знать как она устроена в общих чертах точно стоит – тогда при желании вы всегда сможете пойти дальше и разобраться в её современных приключениях.

Итак, что такое реакция Манниха. Во-первых, это не что иное как альдольная конденсация. Напомню, что альдольная конденсация – это один из самых общих типов реакций в органичской химии – это присоединение нуклеофильной формы енолизуемого карбонильного соединения (енола, енолята, эфира енола, и, в принципе, и енамина тоже) к электрофильной карбонильной группе или её аналогу, обычно, в условиях кислотного или основного катализа. Реакция Манниха – это ровно оно и есть: в ней в роли электрофильной карбонильной группы используется азотный аналог карбонила – катион иминия. В самой классической реакции Манниха, которой мы и ограничимся, каион иминия всегда получается из одного и того же карбонильного соединения, формальдегида. Вопрос –  а что мешает взять что-нибудь другое? Ответ – ничего не мешает, кроме крайней сложности того, что может произойти, потому что как только мы в этой реакции что-то хоть немного усложняем, начинается игра вариантов и возможных комбинаций, такие молекулярные шахматы. И чтобы не сойти с ума раньше времени, трогать мы это не будем, а ограничимся формальдегидом.

Формальдегид реагирует с вторичными аминами так, как мы уже однажды писали, когда получали енамины из карбонильных соединений и вторичных аминов. Эта реакция катализируется кислотами, и приводит, как обычно, сначала к тетраэдрическому интермедиату, который теряет воду с образованием катиона иминия. Как и все такие ионы, у которых рядом с положительным углеродом сильный мезомерный донор, структура ближе к форме с двойной связью и плюсом на донорном атоме.

Иминиевый ион – аналог карбонильного соединения. Двойная связь позволяет присоединение, а положительный заряд на углероде и возможность смещения электронной плотности в сторону атома азота обусловливает присоединение именно нуклеофилов и именно к углероду. При этом, иминиевый ион более электрофилен, чем исходное карбонильное соединение, потому что второй атом на двойной связи в нём уже положителен, и значит сильнее смещает плотность к себе. По этой причине в реакции будет участвовать в первую очередь именно иминиевый ион, а нее исходное карбонильное соединение.

Реакцию Манниха почти всегда проводят в присутствии кислот, в условиях кислотного катализа. Второй участник реакции, енолизуемое карбонильное соединение, в этих условиях не может быть енолятом, но только енолом, в равновесной, обычно ничтожно малой концентрации. Реакция Манниха – одна из реакций карбонильных соединений через енольную форму – на странице про енолизуемые формы таких реакций рассмотрено много, это ещё одна. Енол – довольно слабый нуклеофил по сравнению с енамином и енолятом, но иминиевый катион вполне электрофилен и неплохо справляется с таким слабым нуклеофилом. Дальше всё очевидно. После присоединения протон переселяется с кислорода на более основный азот. Реузультат реакции Манниха – всегда протонированная форма аминокетона, а не сам аминокетон.

При желании после реакции протон можно снять и получить сам аминокетон. Но обычно это не делают, потому что такие аминокетоны (их по традиции называют основаниями Манниха) довольно неустойчивы по очень интересной причине – они одновременно являются продуктами 1,4-присоединения вторичного амина к енонам, а эта реакция, как мы знаем, обратима. Из-за этого основания Манниха очень часто применяют как удобный источник соответствующих енонов. Их можно хранить в виде солей, продуктов реакции Манниха, и использовать как еноны (или енали) просто в присутствии эквивалента основания. Пока на этом остановимся, но когда-нибудь продолжим – это довольно интересно.

Для нас из этого есть непосредственный вывод: если правда хотите получить основание Манниха из продукта реакции Манниха, используйте строго один эквивалент основания, и выбирайте основание послабее, что-то типа ацетата натрия. 

Бромирование енолизуемых альдегидов и кетонов, дающее α-бромпроизводные, приводит к интересному результату – превращению нуклеофила в электрофил. Мы только что бурно радовались такому же трюку, только в обратном направлении – из электрофила в нуклеофил – на самом карбонильном углероде, и называли это немецким словом Umpolung. И да, и это тоже он самый, хотя это мало кто так называет, но если хотите назвать – вперёд, это будет правильно.

Бромпроизводные альдегидов и кетонов – очень реакционноспособные электрофилы в реакциях SN2-замещения. Мы уже успешно применили их в реакции с енаминами для соединения двух енолизуемых карбонильных соединений в одно дикарбонильное. А что еще можно сделать? Другие замещения. При планировании таких реакций нужно иметь в виду одну малоприятную вещь. В молекулах бромкетонов и бромальдегидов не один, а два электрофильных центра: тот, который с бромом для SN2-замещения, и карбонильный для присоединения. Об этом нужно постоянно думать, потому что это источник ошибок. Эти центры конкурируют за нуклеофилы. В некотором смысле это похоже на конкуренцию 1,2- и 1,4-присоединения в непредельных карбонильных соединениях, хотя здесь присоединение конкурирует с замещением, и закономерности ещё более нечёткие. Предсказать, кто выиграет очень сложно, хотя простые соображения помогают. Например, возьмём цианид-ион как нуклеофил. С бромкетонами идёт нормальное SN2-замещение. С условиями не суетимся – субстрат очень реакционноспособный, поэтому всяких ДМСО не нужно. А вот с бромальдегидами будет нечто иное. Альдегидный карбонил намного более электрофилен, чем кетонный, и вместо замещения идёт присоединения. А тетраэдрический аддукт превращается в эпоксид внутримолекулярным замещением брома. 

А с более сильными нуклеофилами и кетоны будут скорее реагировать по карбонилу, и получаться будут совсем неожиданные продукты. Нам такие осложнения даром не нужны. Поэтому старайтесь избегать использования бромкетонов и бромальдегидов в реакциях с нуклеофилами, кроме тех случаев, которые рекомендованы. Пока это только енамин. Очень распространённая ошибка – брать енолят вместо енамина. Ни в коем случае! Енолят намного более сильный нуклеофил, чем енамин, и реагировать будет в основном по карбонилу в альдольной конденсации, но продукт будет сложнее чем просто альдоль по той же причине, по которой у нас получился эпоксид на схеме реакции с цианид-ионом.

Реакция бромкетонов и бромальдегидов с купратами

Есть распространённое мнение, что купраты отличаются от гриньяров и литийорганики гораздо большей селективностью – купраты обычно реагируют с галогенпроизводными, образуя продукт замщения галогена на органический остаток купрата. И если в молекуле есть другие функциональные группы типа карбонила, сложного эфира, нитрила, амида, они остаются нетронутыми. Это очень привлекательное свойство купратов, которое мы когда-нибудь обсудим подробнее. Такая реакция позволяла бы селективно заменять галоген на большое количество всяких полезных групп – алкилов, арилов, алкенилов, и была бы ограничена только нашей способностью запихать нужную нам группу в купрат. Мы знаем, что это не совсем просто, потому что купрат получается из литийорганики, которая несовместима с большинством функциональных групп, но в нашем распоряжении есть защитные группы, и это дает неплохой выбор. Неудивительно, что эта реакция носит громкое название реакции Кори-Хауза, а иногда даже Кори-Познера-Хауза-Уайтсайдса, впрочем не очень распространенное. А почему я везде пишу в условном наклонении “позволяла бы” – а не просто “позволяет”. Потому что, увы, реакция эта очень капризна и довольно часто вместо нужного продукта даёт чёрт знает что или вообще ничего не даёт. Так или иначе, давайте считать, что она работает. Это типичный пример виртуальной химии, не первый, и не последний.

Итак, если у нас есть α-бромкетон, то действие купрата должно давать продукт замещения брома на органический остаток купрата. Ценность этой реакции в том, что входящий остаток R не ограничен законами SN2-замещения, хотя сама реакция, скорее всего, и идёт по SN2-механизму, но R здесь в нуклеофиле, а ограничения в основном затрагивают электрофильный реагент – галогенпроизводное. Поэтому смело используем и трет-бутил, и фенилы, и винилы. Эта реакция часто подразумевается в задачах, поэтому пользуйтесь без ограничений.   

В жизни всё не так блестяще. Эту реакцию описали французы в начале 1970х (Dubois et al, Tetrahedron Lett., 1971, 177) именно с этой заявленной целью – получать разнообразные кетоны, которые нельзя сделать через енамин. И даже действительно привели примеры с трет-бутильным купратом – и получили выходы в 4%. Четыре процента это лучше, чем совсем ничего, да вот беда – эти кетоны можно и по-другому получить. В целом получается так, что метод прилично работает только для диметилкупрата лития, то есть, прямо скажем, малость неубедительно. С бромальдегидами она совсем не работает. В последующие годы эту реакцию пытались починить, предлагая разные усовершенствования, да ничего путного не вышло, и ее совсем забросили. Нет у неё реальных применений, ни в одном реальном синтезе не сказала она веского слова. Может вы что-нибудь придумаете? Хотя вряд ли это понадобится – в современной химии на смену купратам пришли более эффективные реакции, катализируемые комплексами переходных металлов, и эта задача – запихнуть заместитель в альфа-положение енолизуемых карбонильных соединений, новая химия решает, и не одним способом.

Реакции α,β-непредельных карбонильных соединий

Реакции α,β-непредельных карбонильных соединений (еналей и енонов) с нуклеофилами – мощный дополнительный инструмент синтеза. Сложность и богатство этих реакций в том, что в них монут быть вовлечены два реакционных центра, карбонильный и β-углерод, и нужно хорошо разобраться в том, как выбирать правильный метод.

Сопряжение двойной связи с карбонильной группой приводит к принципиально фундаментальному (или фундаментально принципиальному?) результату: двойная связь резко меняет свою природу, становясь из нуклеофильного реакционного центра, склонного к реакциям с электрофилами, в электрофильный реакционный центр, склонный к реакциям с нуклеофилами. И если у вас после этой фразы не поехала крыша, значит дальше пойдёт как по маслу. Если поехала, не обессудьте, никто райской жизни не обещал, здесь у нас не кафедра истории КПСС, то есть, извините, сейчас это называется политологии.

В принципе, мы это уже обсудили в Алкенах – посмотрите вкладку про два особых типа алкенов – донорные и акцепторные олефины. Мезомерный акцептор на двойной связи делает дальний углерод этой двойной связи электрофилом. Это легко видно из граничных структур:

Некоторые могут заметить, что вторая структура сильно напоминает уже хорошо знакомый нам енолят, и не значит ли это, что первый углерод двойной связи проявляет нуклеофильные свойства. Отчасти да, следует, но это будет проявляться только в реакции с серьёзными электрофилами, которые будут направляться именно на этот атом. Поэтому такие соединения присоединяют электрофилы, например, HBr против правила Марковникова. Впрочем, электрофилы тяжело присоединяются к таким связям, и много примеров, кроме HBr вы не найдёте.

Гораздо охотнее такие карбонильные соединения присоединяют нуклеофилы. И здесь возникает большая проблема и большие возможности. У непредельных карбонильных соединений не один, а два электрофильных центра: карбонильный углерод и β-углерод. И два возможных пути реакции: типичное присоединение нуклеофила по карбонильной группе и присоединение нуклеофила к двойной связи. В обоих случаях сначала образуется аддукт, который превращается в конечный продукт после присоединения протона.

В этих двух реакциях очень легко можно усмотреть аналогию с присоединением к сопряжённому диену. Можно вспомнить про это на страничке про диены. Особенно наглядно будет, если мы присоединим реагент вида HX (Х – какой-то нуклеофил). Аналогия совершенно очевидная, особенно если у присоединения к β-углероду карбонильного соединения нарисовать сначала образующийся продукт – енол. Поэтому это так и называют:

  • присоединение по карбонилу называют 1,2-присоединением.
  • присоединение по двойной связи – 1,4-присоединением. Но еще и сопряженным присоединением. И присоединением по Михаэлю. Это всё синонимы.

И эти цифры не имеют никакого отношения к номенклатуре, к нумерации атомов в называниях. Поэтому не путайтесь. Например, 1,4-присоединение HBr к проп-2-еналю даёт 3-бромпропаналь.

Когда 1,2 и когда 1,4?

Разные нуклеофилы прсоединяются по разному. Во многих случаях получается один из продуктов, но довольно часто смеси. Мы не любим смеси, поэтому будем стараться выбирать те методы, которые дают чистый результат. это можно пропустить

Что определяет направление присоединения? Сразу скажем – вовсе не то, что обычно приводят в учебниках. К этой проблеме стараниями одного шустрого химика намертво прилипла совершенно идиотская концепция ЖМКО. Сразу скажу, что ЖМКО – жёсткие и мягкие кислоты и основания Льюиса – вполне основательная и полезная теория в химии координационных соединений. Там с её помощью удобно объясняют, почему разные металлы предпочитают разные лиганды. Это качественная (не в смысле “высококачественная”, а в смысле “писаная вилами на воде”) концепция без особых претензий на серьёзную предсказательную силу. В координационной химии её обычно поминают на первых страницах учебников, восхищаются ее краткостью и красотой, а после забывают и спосойно живут без неё. Но там хотя бы что-то с её помощью можно предсказать (и в лужу сесть тоже очень хорошо можно, если слишком сильно увлечься).

Но к органической химии эта теория не имеет никакого отношения. Ну нет, малость перебрал, какое-то имеет. Например, когда мы для гидролиза дитианов используем катализ солями ртути. Или когда в ацилировании по Фриделю-Крафтсу объясняем, почему алюминий садится на кислород, а не на хлор. Ну и еще в паре подобных мест. Но к проблеме присоединения к ненасыщенным карбонильным соединениям не имеет никакого. И к проблеме так называемых амбидентных нуклеофилов тоже, хотя мы это и пропустили. Хотя бы потому, что в этих больших разделах нам интересны не кислоты и основания, а нуклеофилы и электрофилы. Да, между понятиями нуклеофил и основание есть параллели, и мы это хорошо знаем (кстати, и здесь нам полезнее основания не Льюиса, а Бренстеда-Лоури, а к последним жёсткость и мягкость отношения не имеют). И между кислотой и электрофилом тоже есть. Но из этих параллелей никак не получается сделать теорию жестких и мягких электрофилов и нуклеофилов (ЖМЭН?? – слышали когда-нибудь? – я нет, точнее, скажем так – о попытках создать таку теорию слышал и не раз, но о том, что их этих попыток получилось что-то путное, нет, не слышал). Вот с какого бодуна аммиак, амины, гидроксид, вода вдруг стали мягкими, если в нормальном ЖМКО они жёсткие и предпочитают жёсткие катионы металлов? И так далее в том же духе.

Соображения сторонников этой концепции обычно выражаются простой двухходовой формулой: Этот нуклеофил даёт 1,2- (1,4-) аддукт, потому что он жёсткий (мягкий). Этот нуклеофил жёсткий (мягкий) потому что он даёт 1,2- (1,4-) аддукт. Хочется только спросить, а где у вас тут курица, а где яйцо.

В общем, если хотите, изучайте, но без меня и по другим источникам. А зачем тогда это везде рассказывают? Чтобы создать видимость простоты там, где всё довольно сложно. И я не против простоты, если картинка получается удобная и непротиворечивая. Увы, здесь это не так. И простота, которая маскирует откровенные манипуляции уж точно хуже воровства.

Так что же определяет результат реакции присоединения нуклеофила к сопряжённым непредельным карбонильным соединениям. Сразу скажем, что совсем простых ответов на этот вопрос нет, и не должно быть. В химии так не бывает. И нет такого правила, которое позволяет из общих соображений предсказать результат в общем случае. Можно только заметить несколько важных тенденций.

Самое важное: и 1,2- и 1,4-присоединение – обратимые реакции в большинстве случаев. Соотношение продуктов по каждому из направлений определяется точно так же, как и во всех похожих случаях, то есть, кинетическим и термодинамическим контролем. 

Присоединение по карбонилу (1,2-присоединение) почти всегда быстрее, чем по 1,4. Это довольно просто понять: скорость реакции определяется электрофильностью углерода. Про электрофильность карбонильного углерода мы знаем всё, и ничего нового здесь нет. По сравнению с обычными карбонильными соединениями у этих электрофильность снижена, потому что карбонил сопряжён с двойной связью, и если карбонил по отношению к двойной связи – акцептор, то двойная связь по отношению к карбонилу – донор. Это очевидно, и приводит к относительному уменьшению положительного заряда на карбонильном углероде. Но при этом, если мы сравниваем непредельный альдегид и кетон, то альдегид по прежнему намного электрофильнее. И когда мы сравниваем электрофильность карбонильного углерода и β-углерода, мы вполне понимаем, что и та, и та обусловлена смещением электронной плотности к атому кислорода, и оба эти центра входят в одну и ту же цепь сопряжения, и более близкий в атому кислороду должен иметь больший положительный заряд. Это вполне подтверждают разные методы, например, хим. сдвиги в спектрах 13C ЯМР и всякие расчёты. 

Поэтому 1,2-продукт почти всегда образуется при кинетическом контроле, когда мы не достигаем обратимости. Это особенно верно для альдегидов и кетонов с маленькими группами. И если эта стадия вдруг необратима, как при реакции с литий-органическими соединениями или реагентами Виттига, то мы получим 1,2-продукты. То же самое происходит при гидридном восстановлении алюмогидридом лития. Или мы делаем ее необратимой, протонируя тетраэдрический аддукт, то мы тоже выводим 1,2-аддукт из равновесия. Так происходит, например, при присоединении HCN. Кстати, с точки зрения пресловутого ЖМКО это особо вопиющий случай: цианид ведь классическое мягкое основание Льюиса. И даже в SN2 замещении, где цианид – амбидентный нуклеофил (мы, к счатью, пропустили эту муть про амбидентные нуклеофилы), его считают стопроцентно мягким C-нуклеофилом те же самые люди, которые теперь будут делать вид, что ничего особенного не происходит, наблюдая как цианид присоединяется 1,2, то есть, по их мнению, по жёсткому сценарию. Еще один пример выведения аддукта из равновесия – образование ацеталей, особенно циклических. 

Для большинства других нуклеофилов в системе быстро достигается равновесие, и при этом почти всегда 1,4-продукт выигрывает, это продукт термодинамического контроля. Почему это так, тоже понять можно довольно легко, если мы хорошо разобрались в том, как устроены соединения с двойными связями, C=C и C=O. Тогда мы понимаем, что такие связи всегда дестабилизируют молекулу – все реакции присоединения всегда самопроизвольны и экзотермичны. Сопряжение наоборот несколько стабилизирует двойные связи, хотя и не так сильно, как иногда это пытаются представить. Но двойные связи C=C хуже чем двойные связи С=O, они больше дестабилизируют. Дальше логика проста: 1,2-присоединение выводит из сопряжения карбонил и оставляет C=C. А 1,4-присоединение выводит из сопряжения и C=C и C=O и создаёт новую сопряжённую систему енолята – это просто выгоднее энергетически, причём почти всегда. Поэтому образование 1,4-аддукта – намного более часто встречающийся результат присоединения нуклеофилов к сопряжённым непредельным карбонильным соединениям в равновесии. Можно даже сформулировать простое правило, даже два отдельных правила:

При присоединении нуклеофилов к сопряжённым енонам (кетонам) 1,4-присоединение происходит пости всегда кроме нескольких исключений, которые проще запомнить, чем пытаться это как-то обобщить.

При присоединении нуклеофилов к сопряжённым еналям (альдегидам) 1,2-присоединение происходит всегда, когда реакция необратима, или по природе своей, или из-за вывода аддукта из равновесия.

И последнее. 1,4-присоединение может быть основным путём реакции, если механизм реакции не является просто присодинением нуклеофила. Таковы, например, восстановление сольватированным электроном. И присоединение купратов. У этих реакций принципиально другие механизмы, и то, что мы их рассматриваем вместе с настоящими реакциями присоединения нуклеофилов – просто дань удобству. 

Присоединение HCN в основном идёт как 1,2-присоединение, но только тогда, когда такое присоединение вообще может произойти. Прежде чем разбираться почему, напомню, что с обычными карбонильными соединениями присоединение HCN идёт далеко не всегда. Эта реакция обратима и требует основного катализа, потому что HCN вообще не является нуклеофилом по отношению к карбонильной группе, нуклеофилом является только цианид-ион, присоединение цианид-иона обратимо, и равновесие смещено в сторону циангидринов только у альдегидов. Протонирование аддукта выводит аддукт из равновесия, и позволяет сместить равновесие в сторону циангидринов также для более реакционноспособных кетонов типа ацетона и других метилалкилкетонов, а также циклоалканонов. Это я просто напомнил. Но это именно то, что нужно, чтобы понять, как реагируют непредельные карбонильные соединения.  

Когда мы берём непредельные карбонильные соединения, эта особенность реакции никуда не денется. Реакция по карбонильной группе (1,2-присоединение) возможно только для альдегидов (еналей) и простых енонов или циклических, или метилкетонов. И эта реакция так и идёт, поэтому для таких соединений идёт именно 1,2-присоединение, оно быстрее. Обычны способ сделать такую реакцию – цианид натрия или калия в присутствии хлорида аммония или уксусной кислоты, которые действуют как слабая кислота, протонирующая аддукт в циангидрин, и выводящая его из равновесия.  В этом случае мы имеем типичный случай кинетического контроля – результат определяется более быстрой реакцией, не достигающей равновесия.

Если у енона группа покрупнее, то 1,2-присоединения мы не ожидаем, как не ожидали бы его для похожего по структуре кетона без двойной связи. В том случае мы вообще бы ничего не получили, но в этом мы имеем альтернативный реакционный центр. Мы получим 1,4-присоединение. Например:

В промежуточных случаях, когда ненасыщенный кетон не самый маленький и реакционноспособный, но и не такой большой, что 1,2-присоединение просто не идёт, мы получим смесь 1,2 – и 1,4-продуктов, и это нехорошо. Это происходит потому, что скорости 1,2-присоединения и 1,4-присоединения становятся похожи, кинетический контроль перестаёт работать, но 1,2-аддукт успевает частично выходить из равновесия – то есть и термодинамический контроль перестаёт работать. Для таких кетонов мы вообще не имеем шансов сделать 1,2-присоединение основным, и про это нужно забыть. Но вот 1,4-присоединение сделать основным можно попробовать – для этого нужно просто добиться термодинамического контроля. Почему бы просто не взять цианид-ион в остутствие слабой кислоты? Нет, это плохая идея – в этом случае в растворе начнёт накапливаться свободный енолят, который начнёт вступать во всякие побочные реакции, например, присоединяться к ещё непрореагировашему енону. Нужно как-то промылиться – это вообще в органической химии обычная ситуация: слишком реакционноспособно – плохо, много побочных; менее реакционноспособно – тоже плохо, не дождёшься пока прореагирует. Нужно как-то искусно протиснуться между крайностями – чтобы и равновесие было, и енолят образующийся как-то немного притушить, чтобы не безобразничал. Остроумный способ этого добиться придумали японские исследователи Нагата с сотрудниками. Они долго копались в условиях присоединения цианида и нашли, что на направление этой реакции сильно влияют соединения алюминия, действующие как кислоты Льюиса, координирующиеся по атому кислорода. Через несколько промежуточных вариантов они нашли очень удачный реагент, хотя выглядит он не очень очевидно. Диэтилалюминийцианид Et2AlCN смелые люди получили действием эквивалента HCN на триэтилалюминий: первый убивает с одного вздоха, второй горит на воздухе. Риск оправдался – этот реагент стал основным для 1,4-присоединения HCN к енонам, и до сих пор удерживает это положение (одномолярный раствор в толуоле можно просто купить) – ничего приятнее и эффективнее найти не удалось. 

Зачем же такое опасное производное алюминия? Почему не взять очень похожее и весьма популярное производное кремния Me3SiCN, которое и делается намного проще и безопаснее, и продаётся в чистом виде, а не в растворе? Тем более что кремний и алюминий – соседи в Периодической таблице. Соседи-то соседи, но алюминий всё же настоящий металл, и его связи с неметаллами существенно более ионные и поэтому лабильные по сравнению с чисто ковалентными и весьма прочными связями кремния. В этом случае это приводит к тому, что быстро образующийся первоначально 1,2-аддукт не выводится из равновесия, а остаётся в равновесии, и понемногу переходит в 1,4-аддукт, который как обычно стабильнее и поэтому накапливается в реакционной смеси. Когда равновесие установится, можно гасить реакцию водой и получать конечный продукт 1,4-присоединения HCN.

Этот реагент чисто и надёжно присоединяется к самым разным сопряжённым ненасыщенным кетонам (енонам), и маленьким и большим. Но с альдегидами (еналями) получается только 1,2-присоединение – у альдегидов таково положение равновесия и ничего с этим поделать нельзя. Можно ли к еналям присоединить HCN по 1,4-пути? Можно, но настолько это непросто сделать, что мы, пожалуй оставим эту задачу нерешённой. Как-нибудь обойдёмся.    

Образование ацеталей не только очень полезно, как способ защиты карбонила, но и очень ярко показывает, как на самом деле работает выбор между 1,2 и 1,4-путями присоединения, и что всякие ЖМКО имеют к этому отношения не больше, чем к мировой революции.

Во-первых, простые ацетали мы получать не будем никогда. Обычный простой способ это сделать у обычных альдегидов и простых кетонов (напоминаю, что ацетали с простыми спиртами образуют только альдегиды и маленькие кетоны – кетоны, строго говоря, образуют кетали, но кетали часто тоже называют ацеталями; кетоны с более крупными группами, даже первичными алкилами в обычных условиях ацеталей не образуют) – нагревание с избытком спирта и кислотным катализатором. Если применить этот способ к еналю или маленькому енону, мы не получим то, что хотим, потому что у нас избыток спирта и условия равновесия, в которых мы не сможем остановиться, пока не прореагирует всё, что может прореагировать. Обычным образом сначала образуется 1,2-полуацеталь, он обратимо перейдёт в 1,4-ацеталь, который начнёт в смеси накапливаться, но имея живой карбонил, присоединит спирт и к нему. Кислотно-катализируемое превращение полуацеталя в ацеталь зафиксирует в основном именно это промежуточное соединение, в результате получится продукт присоединения нуклеофила по обоим направлениям 1,2 и 1,4, полный ацеталь продукта 1,4-присоединения.     

Гораздо лучше получается с циклическими ацеталями, и это хорошо, потому что от хорошей защиты карбонильной группы кто же откажется. В этом случае помогает легкость образования цикла (хелатный эффект). Быстрое образование полуацеталя с высокой вероятностью приводит к образованию циклического ацеталя, которое успешно конкурирует с обратной реакцией и обратимого превращения 1,2-аддукта в 1,4-аддукт. Тем более, что у 1,4-аддукта нет возможностей превратиться во что-нибудь циклическое, и при обратимости этого направления мы на этом продукте не останавливаемся и уходим в сторону необратимой в этих условиях реакции. Полный ацеталь, естественно, выходит их равновесия и реакция на этом заканчивается. Это очень удобно, потому что непредельные альдегиды сажают ацетальную защиту вообще без проблем в тех же условиях, что и любые другие альдегиды. С кетонами, как обычно, всё не так гладко, но мы можем считать, что маленькие еноны также неплохо защищаются ацеталем с этиленгликолем.

Образование циклических ацеталей позволяет защищать альдегидную групу, например, в продуктах кротоновой конденсации, или кетонную группу, например, в циклических енонах.

Правда, я не уверен, что такая защита нам понадобится.

Ещё более интересно, что можео истользовать и тиоацетальную защиту. Это может шокировать поклонников ЖМКО, птому что уж сернистые соединения точно мягкие, здесь двух мнений быть не должно. Но по той же причине, как и обычные ацетали, и тиоацетали тоже легко получаются, то есть реакция идёт по 1,2-пути. Необратимость образования циклического ацеталя выводит его из равновесного процесса взаимопревращения 1,2- и 1,4-аддуктов.

И это действительно полезно, потому что открывает возможность использовать дитиановый синтез для превращения в ненасыщенные кетоны ненасыщенных альдегидов, например, тех же продуктов кротоновой конденсации. Что-то типа такого: 

В этом примере сборки кетона с двумя двойными связями, одной сопряженной, второй несопряжённой, мы использовали самоконденсацию простого альдегида, превращение кротонового продукта в дитиан,и замещение бывшего альдегидного протона на аллил. По такой схеме с некоторыми вариациями синтезировано довольно много интересных молекул.

Енамины очень легко реагируют с акцепторными олефинами, то есть с двойной связью, сопряжённой с -M-заместителем. После обычного гидролиза подкисленной водой получаются продукты сопряжённого присоединения к таким двойным связям.

В этой реакции мезомерный акцептор Z – обычный набор групп: карбоксил, сложный эфир (алкоксикарбонил), амид, нитрил (циан) и т.п. Всё это нам понадобится, когда дойдём до карбоновых кислот. Но мезомерные акцепторы это ещё и альдегидная и кетонная карбонильная группа. Такие реакции легко записать. Как видим, после обычного гидролиза получаем продукт с двумя карбонилами на расстоянии в 3 углеродных атома (1,5-дикетон или кетоальдегид, и теоретически даже и диальдегид, ведь енамины у альдегидов вполне бывают и мы ими пользуемся без всякого стеснения). 

Дальше читают только те, кто не боится трудностей и хочет иметь более реалистическую картину. Все остальные спокойно пользуются этой реакцией, если в задачах видят необходимость получать такие дикарбонильные соединения, и не засоряют мозги всякой малосущественной фигнёй, которой в органической химии воз и десяток больших тележек в прицепе. Ошибки в этом нет, так как в изучении химии важны принципы, а не детали, а с принципиальной точки зрения всё верно – такая реакция должна идти.

В реальности эта реакция не даёт таких продуктов, что установил ещё сам Сторк в своей основополагающей работе, с которой и пошла вся химия енаминов. Вместо ожидаемого 1,5-дикарбонильного соединения обычно получается продукт аннелирования по Робинсону, или более сложные межмолекулярные альдоли, ну а точнее, смесь всего этого. Попробуем разобраться, в чём проблема.

Источник проблем очевиден. Аддукт енамина и енона образуется быстро, но вынужден жить в реакционной смеси и ждать, пока добрые люди погасят его водой. Но ждать ему очень тяжело. Это очередной пример молекулы, в которой содержатся группы противоположной реакционной способности – электрофильная иминиевая группа и нуклеофильный енолят. И это весьма реакционноспособные группы, если только не прикрыты хорошенько стерикой. Но это маловероятно, потому что в таком случае не пошла бы основаная реакция. Поэтому эти два центра хотят и будут реагировать. И никто им не мешает делать это межмолекулярно. А почему не внутримолекулярно? Потому что тогда получился бы 4-членный цикл, а это очень невыгодно. Так дело не пойдёт.

Поэтому вместо циклизации такой промежуточный продукт будет реагировать сам с собой, или с ещё непрореагировавшими енамином и еноном по своим нуклеофильным и электрофильным центрам. Получится мерзкая каша. Даже не буду это рисовать – сами попробуйте, если делать нечего.

Но если у исходного енона вторая группа (R” на схеме) на карбониле тоже енолизуемая, а так очень часто бывает, то пойдёт гораздо более чистая и полезная реакция. Дело в том, что в реальных реакционных смесях очень трудно совсем избежать примесей кислотно-основного характера, которые умеют переносить протон. И тогда енолят равновесно превратится в другой енолят.   

И у этого второго енолята расстояние между электрофилом и нуклеофилом – аккурат 6 атомов, как мы любим. Идеальные условия для циклизации. Вот она. Новую связь покажем синим. Продукт – такой аминокетон, кажестя вполне нормальным конечным продуктом. Но нет. Если мы его рассмотрим получше, то обнаружим, что это продукт 1,4-присоединения вторичного амина к сопряжённому енону. А эта реакция, как мы знаем, как и почти все реакции 1,4-присоединения, обратима. И равновесие это смещено в сторону енона. Вот мы его и напишем. Это циклогексенон. Это ровно тот же результат, который получается в циклизации по Робинсону, которой мы займёмся во втором семестре, как и всеми остальными реакциями циклизации.   

Получается так, что реакция енамина и енона это альтернативный способ выполнения циклизации Робинсона. Выходы никогда не бывают высокими, как минимум потому что реакция имеет довольно случайный характер – вы, наверное, заметили, что изомеризация енолята осуществляется за счёт каких-то случайных примесей, а для межмолекулярных реакций это не нужно, поэтому в каком-то смысле, здесь основной реакцией является образование каких-то ненужных продуктов конденсации, а циклизация является побочной реакцией. Но, это часто работает и это очень просто.  Реакцию делают очень просто, без добавления каких-либо других реагентов, просто нагревают смесь в растворе. Потом добавляют воду, иногда с бобавлением буферных солей, например, ацетата натрия. Вот пример (J.Org.Chem., 1972, 37, 659):

 

Изменения реакционных центров

Реакции карбонильной группы

Подробно эта тема рассмотрена на странице про карбонильную группу.

Подробно эта тема рассмотрена на странице про карбонильную группу.

С виду очень простая реакция – был карбонил, не стало карбонила, типа, исчез. Но эта реакция несет в себе потенциал фантастической подлости. Пока карбонил был, мы с грехом пополам можем разобрать, как развивается синтез. Как только карбонила не стало – поди пойми, где он был. Восстановление обычно осуществляют с помощью так называемой модификации Хуана реакции Кижнера-Вольфа (ее еще называют реакцией или методом Хуан-Минлона, но это некоторая путаница с китайскими именами и фамилиями) – сильного нагревания карбонильного соединения с гидразином в растворе KOH в диэтиленгликоле. Внимание: реакция неприменима к бромированным карбонильным соединениям и α,β-непредельным карбонильным соединениям (а как же быть? – а никак, мы не будем это делать). И еще одна проблема – из раздела про ацилирование ароматических соединений мы можем помнить метод Клемменсена – восстановление кетонов цинком в соляной кислоте. Это очень узкий метод, применимый только к кетонам с одной ароматической группой. Во всех остальных случаях он неприменим (алифатические альдегиды и кетоны просто конденсируются в этих условиях) и мы его применять не будем вообще.

Вот пример – требуется синтезировать 1-фенилбутан. Ну и где там был карбонил? Есть четыре возможных варианта, и в принципе, мы могли бы пойти любым. Все определится, если мы знаем исходные для синтеза, например, в данном случае, если заданы бензальдегид и ацетон, мы сделаем кротоновую конденсацию, воссстановим енон, и в конце уберем карбонил.

Реакции на α-положении

Селективное монобромирование – очень полезная реакция, так как с ее помощью получаются α-бромкетоны и альдегиды, необходимые для синтеза в качестве очень реакционноспособных субстратов для SN2-замещения. Основной метод бромирования – действие эквивалента брома в растворе уксусной кислоты, которая выполняет роль мягкого катализатора кето-енольного равновесия. Подробнее про эту реакцию почитайте на странице про енолизуемые карбонильные соединения. В случае несимметричных кетонов, енолизуемых в обе стороны, получается в основном более замещенное бромпроизводное в полном соответствии с тем, что в равновесии преобладает более замещенный енол. 

Распространенной ошибкой является бромирование защищенного карбонильного соединения. Такое защищенное бромпроизводное делают, например, для того, чтобы получить и использовать реактив Гриньяра с скрытой карбонильной группой. Здесь сразу несколько ошибок – получать Гриньяр с открытым карбонилом (это невозможно), бромировать защищенный кетон или альдегид (нет енола – нет и бромирования), использовать в качестве субстрата для SN2-замещения защищенный кетон или альдегид (нет карбонила, нет и высокой реакционной способности), например, в реакциях с енаминами.

Разные вспомогательные методы

Не нужно забывать уже известные нам методы синтеза альдегидов и кетонов реакциями гидроборирования и гидратации ацетиленов по Кучерову, а также окислением первичных и вторичных спиртов. 

В химии енонов и еналей очень важно не забывать про реакцию 1,4-присоединения нуклеофилов. И когда вам нужно присобачить что-нибудь на второй атом углерода, считая от карбонильной группы, ничто кроме присоединения нуклеофила по Михаэлю к непредельному кетону или альдегиду, не должно даже приходить в голову.

Но нет, каждый год в среднем один из десяти делает одну и ту же ошибку: сначала присоединяет к двойной связи HBr (помнит ведь, что это происходит против правила Марковникова, значит интеллект сохранен и всякие отговорки про помутнение разума, временную отключку, пребывание в состоянии делириозного синдрома и т.п. не проходят).  И дальше замещает бром нуклеофилами, а чё собственно, нельзя штоли.

Иногда можно, но обычно нет. Увы, это довольно точный признак почти неизлечимой профнепригодности. Даже хуже – это кратчайший способ стать посмешищем в глазах окружающих. И малые дети станут показывать на вас пальцами, а их бабушки шептать им: «Пальчиком показывать на дядю (тётю) некультурно, Машенька (Ванечка), таких надо жалеть. А ты учи хорошенько химию енонов и еналей, повторяй присоединение по Михаэлю, а то станешь как этот (эта) лузер (лузерка), никуда не возьмут в приличное место, но только в цирк или госдуму, людей смешить, туда, где дурак это почётная профессия, а не диагноз»

В самом лучшем случае, если вы догадаетесь взять два эквивалента нуклеофила, первый отщепит HBr обратно, а второй присоединится, как положено к двойной связи. Тогда можно просто сослаться на то, что вам так нравится ставить реакции, что вы не могли упустить шанс поставить пару лишних, чтобы сполна насладиться счастьем экспериментатора. Но если возьмёте только один эквивалент, то или получите енон (еналь) обратно, так как и присоединение HBr, как и всё в этой химии, обратимо. Или получите конкурентное присоединение нуклеофила к карбонильной группе, а аддукт этого присоединения как-нибудь затейливо зацепит ваш бром, и пойдёт писать губерния страницами побочные продукты, в сумме составляющие 99%. Много что может случиться в такой реакции кроме того, что вам нужно. Это ведь даже не будет хороший субстрат для SN2. В лучшем случае он будет просто первичный, но никакой активации в этом случае карбонильная группа предоставить не сможет – она далеко. А нуклеофилы для 1,4-присоединения, как назло, почти всегда или слабые, или сильноосновные, а элиминирование из-за повышенной кислотности протона у карбонильной группы, будет просто переть на фоне слабого замещения. Собственно это мы уже и так обнаружили, так как обратимость присоединения HBr это как раз и признание того, что элиминирование в такой системе идёт гораздо легче замещения. Всё в химии связано, не последний раз напоминаю.

Самые же промысловатые еще и защитят карбонильную группу после присоединения HBr (те, кто сделают это до – сами хозяева своей несчастной судьбы, ведь HBr в этом случае никому не обязан присоединяться против правила Марковникова). С таким решением можно было бы даже согласиться, ведь по крайней мере мы немного подзадавили элиминирование, и если субстрат точно получится первичный без разветвлений на атоме углерода у карбонила, то замещение худо-бедно пойдёт. И радость победы озарит ваше измождённое нечеловеческими усилиями лицо. Но той же ночью во сне явится вам Грета Тундберг, погрозит пальчиком, сделает страшное лицо и грозно спросит, за какой собственно надобностью зря транжирите вы ресурсы нашей Земли и наполняете воздухи лишними молекулами парниковых газов??! Зачем вместо одной реакции (присоединения) сделали вы четыре (присоединение HBr, защиту, замещение, снятие защиты), и зря истратили ценнейший ресурс, бром, для добычи которого изводят тонны морских и озёрных вод, опять таки производя лишние кубические километры CO2. И будете молить о прощении – и не будет вам прощения.

Надеюсь, я достаточно вас разозлил, и вы никогда не будете делать этой ошибки.

Очень удобная реакция, потому что метилкетоны легкодоступны несколькими хорошо нам известными методами: а) ацилированием производных бензола ацетилхлоридом по Фриделю-Крафтсу; б) альдольной конденсацией ацетона с альдегидами; в) пинакон-пинаколиновой перегруппировкой; г) гидратацией цетиленов по Кучерову. Реакцию выполняют действием галогена (годятся и хлор, и бром, и иод) в щелочной среде в водно-органическом растворителе с последующим подкислением. В качестве второго продукта образуются галоформы в виде тяжелых жидкостей (хлороформ, бромоформ) или тяжелых желтых кристаллов (иодоформ).

С фтором реакцию выполнить невозможно (догадайтесь, почему), но если у вас откуда-то есть какой-нибудь трифторметилкетон, то он расщепляется похожим образом в присутствии щелочи.

Откуда вообще возник этот странный вопрос? Из очень простой задачи. В идеале по структуре соединения мы должны видеть основной путь, который к нему ведёт, и дальше просто аккуратно подбирать конкретные реакции и реагенты. Это особенно важно в самом начале изучения органической химии. Это позволяет как можно быстрее и эффективнее представлять цепочки синтеза от исходных к конечным. В большом органическом синтезе, наоборот, больше всего ценят вариативность – наличие альтернативных путей синтеза, использующих принципиально разные подходы. Когда у вас не один путь, а несколько, каждый из которых хорошо проработан, вы не застрянете на полпути, когда какая-то важная реакция подведёт вас, не принеся ожидаемого результата. Если вы не просто рисуете путь на бумаге, но и должны сделат синтез в колбе, это принципиально важно.

Две реакции, упомянутые в заголовке предоставляют нам почти идеальную иллюстрацию этого принципа. Речь идёт о карбонильных соединениях, обычно кетонах, с третичным амином на втором атоме от карбонила. Такие молекулы, как правило, можно построить двумя способами, и иногда эти способы одинаково эффективны, а в других случаях выбор более определён:

  • реакцией Манниха из енолизуемого кабонильного соединения. В этом случае скелет достраивается на один атом углерода метиленовой группой, приходящей всегда из одного источника – формальдегида.
  • присоединением по Михаэлю вторичного амина к непредельному карбонильному соединению. В этом случае скелет уже построен, и мы просто добавляем аминогруппу к готовому углеродному скелету.

Если посмотреть на эту штуку в самом общем виде, то мы увидим несколько вариантов такого фрагмента. Во-первых, у нас могут быть заместители и на α- , и, во-вторых, на β-углеродных атомах. В-третьих, сама карбонльная группа вместе с двумя углеродными атомами могут быть частью цикла. Как-то так:

Если карбонил с двумя углеродами (это обязательно!) в цикле, то годится только присоединение по Михаэлю, например:

Если есть заместители в β-положении, то годится только присоединение по Михаэлю, например

Заместители в α-положении не влияют на выбор метода, точно так же как и заместители с другой стороны карбонила.

Незамещённое β-положение скорее сигнализирует в пользу реакции Манниха, но нужно внимательно смотреть на то, какие соединения доступны в решаемой задаче, потому что оба пути могут работать. При этом ненасыщенные кетоны для реакции Михаэля обычно менее доступны, чем исходные гораздо более простые кетоны для Манниха. 

Особенно это касается циклических кетонов с экзоциклической двойной связью. Такие кетоны очень непросто получить, а Маннихом та же задача решается просто элементарно. Тогда выбор очевиден.

Дальше строго факультативно. Текст содержит обобщения, которые могут обескуражить тех, кто хочет простоты и ясности. Никакого непосредственного применения в учебных целях у нижеизложенного нет
Связь между реакциями Манниха и Михаэля ещё более тесна. Реакция Манниха очень часто используется для того, чтобы получить непредельные карбонильные соединения для реакции Михаэля уже не только с вторичными аминами, но любыми другими нуклеофилами. Как мы уже видели, продукты реакции Манниха всегда представляют собой соли β-аминокетонов. Эти соли вполне устойчивы и могут хорошо храниться. Если из таких солей добыть сами аминокетоны (их традиционно называют основаниями Манниха), то они оказываются неустойчивы и не хранятся. Причина этого вполне очевидна, если мы хорошо поняли природу 1,4-присоединения в непредельным карбонильным соединениям – эта реакция обычно обратима. Поскольку основания Манниха всегда являются, если посмотреть на них с другой стороны, продуктом 1,4-присоединения вторичного амина к какому-то непредельному карбонильному соединению, основания Манниха находятся в равновесии с этими непредельными карбонильными соединениями. Это равновесие часто можно сдвинуть просто при нагревании, когда из-за различной летучести вторичный амин и непредельный кетон разлучаются друг с другом. Если это не так, и оба продукта диссоциации летучи, то нагревают непосредственно соль основания Манниха. Именно так почти всегда получают самый простой енон – метилвиникетон, просто из ацетона. Нагревают соль обычно не саму по себе – это чревато локальными перегревами и более глубоким разложением, но используют высококипящий инертный растворитель, который остаётся в перегонной колбе и может быть даже использоваться много раз. В качестве такого растворителя очень часто и в лаборатории, и в промышленности используют довольно неожиданное соединение – дифениловый эфир (Ph-O-Ph), а точнее его смесь с дифенилом (Ph-Ph), в соотношении, соответствующей эвтектической точке, с минимальной температурой плавления – эта смесь остаётся жидкой от 12º и до почти 400º – только простые ароматические соединения позволяют использовать такие высокие температуры. Эту смесь обычно называют даутермом (Dowtherm A™), потому что она была разработана и запатентована американской компанией Dow Chemicals.

Причина такого поведения солей аминокетонов, очевидно, проста. При нагревании соли аминов обратимо диссоциируют на сами амины и кислоту, а в этом случае амин = аминокетон, основание Манниха, которое диссоциирует, выделяя енон. Освобождающийся диэтиламин снова образует малолетучую соль, которая остаётся в перегонной колбе.

Обратите внимание, что такая диссоциация не имеет никакого отношения к элиминированию по Гофману. Для элиминирования по Гофману нам нужна четвертичная аммонийная соль, у которй все заместители у азота, кроме того, который подвергается элиминированию обязательно метилы, а элиминирование вызывается действием очень сильного основания при нагревании. Элиминирование по Гофману, применяющееся для чистого получения менее замещённого олефина, идёт по механизму E2, или, как считают, разновидности этого механизма со стуктурой переходного состояния, близкого к механизму E1cb – E1cb-подобному механизму E2. Но в случае диссоциации аминокетонов или их обычных солей ничего подобного нет, и даже при желании сделать элиминирование по Гофману не получилось бы, потому что в присутствии сильного основания производное аминокетона вляпалось бы в самоконденсацию и просто осмолилось бы. Не делайте эту ошибку, если собираетесь получать енон из продуктов реакции Манниха. Не нужно ничего кватернизовать (получать четвертичную соль с иодистым метилом) и нагревать в присутсвии сильного основания – в этом случае диссоциация идёт прямо нагреванием аминокетона или его простой хлористоводородной соли без каких-либо дополнительных реагентов.

Есть и ещё более изощрённый способ использовать продукты реакции Манниха (основания Манниха) в реакции 1,4-присоединения Михаэля с самыми разными нуклеофилами. В этом случае непредельные карбонильные соединения вообще не получают, а ведут реакцию нуклеофила прямо с основанием Манниха, используя обратимость образования аминокетона из соответствующего енона. В таком случае основание Манниха ведёт себя так, как если бы это был сам енон. В органическом синтезе в таких ситуациях (а таких ситуаций в синтезе немало – синтез любит и лелеет такие фокусы) используют термин синтетический эквивалент, или иногда, грубее, суррогат. Удобно это потому, что соли и основания Манниха гораздо доступнее и дешевле енонов, и хранятся лучше енонов, и, что немаловажно, нмного менее опасны, чем обычно очень токсичные и летучие еноны. Но всё имеет свою цену. Такая реакция пойдёт в сторону желаемого продукта, если другой нуклеофил имеет намного большую константу равновесия, или, что ещё лучше – вообще реагирует необратимо. Запишем это пока в общем виде, потому что применять эту реакцию мы не будем – слишком много надо знать про вовлечённые в неё равновесия, чтобы быть уверенным, что она пройдёт в нужном напралении. А просто так, “от фонаря” использовать этот подход не стоит – шанс нарваться на сложности слишком велик.     

Стереоселективные реакции

Реакция Виттига обладает интересной стереохимией, но использовать это очень непросто, и не рекомендуется для наших учебных целей. Здесь же общая рекомендация – не использовать реакцию Виттига для получения конкретных стереоизомеров олефинов.

Дальнейший текст факультативен и предназначен только для тех, кому любопытно узнать, как устроена реакция Виттига, и действительно ли ее можно использовать для стереоселективного синтеза олефинов.

В первом приближении стереоселективность реакции Виттига альдегидов и илидов с одним заместителем на карбанионном углероде неплохо описывается такой схемой. В первую очередь нужно обращать внимание на заместитель в илиде. Если это индуктивный донор, прежде всего обычный алкил, то образуется преимущественно цис-изомер алкена. Чем крупнее этот заместитель тем лучше. Но даже если это простой метил, то цис-алкен получается уже с не менее чем 90%-ной селективностью, что, в принципе, очень недурно. Если заместитель – слабый акцептор, или индуктивный, или мезомерный типа фенила, то результат реакции – полный кошмар – трудноразделимая смесь обоих изомеров. Цена такой реакции – грош, и связываться с такими реакциями обычно не стоит. С другой стороны, если заместитель- сильный мезомерный акцептор, типа карбонила во всех разновидностях, то в результате обычно весьма чисто получается транс-изомер. Это хорошо, хотя и не настолько, как в первом случае, так как реакций образования транс-олефинов полно, а цис-олефинов – гораздо меньше. Реакции дизамещенных илидов или несимметричных кетонов в большинстве случаев дают трудноразделимую смесь стереоизомеров, и надеяться получить там что-то конкретное бесполезно. Более-менее пристойный результат можно получить только с несимметричными кетонами, один из заместителей в которых метил, а второй – что-то очень рогатое (ну, минимум изопропил, но лучше еще рогатее) – в этом случае все будет похоже на поведение альдегидов, только вместо водорода будет метил.

В принципе, на этом можно было бы остановиться, так как все, что будет дальше, скорее разочарует.

Теория реакции Виттига крайне запутана и невнятна, настолько, что нет двух текстов, которые бы описывали ее хотя бы минимально одинаково. В самых старых работах, появившихся в первые 10 лет после открытия реакции (а это глубокая древность – 60-е годы XX века), была построена довольно стройная теория механизма реакции Виттига, которая и попала во многие учебники. Увы, последующие исследования помножили эту теорию на ноль в буквальном смысле (выяснив, что все, на чем она была построена, просто не имеет места в реальности), но новой не предложили. Это вообще большая проблема современной химии – объяснения в ней часто строятся на моделировании переходных состояний с помощью расчетов, а это трудно понять и еще труднее передать. Поэтому останемся со старой теорией, которая основывается на старом добром принципе кинетического и термодинамического контроля.

Механизм реакции Виттига рисуют по-разному. В первом приближении можно сказать, что либо это (1-й механизм) просто разновидность реакции присоединия нуклеофила к карбонильной группе с последующим превращением тетраэдрического интермедиата (который в этом случае называют бетаином, потому что в нем есть и плюс и минус на разных атомах), либо это нечто оригинальное (2-й механизм) – согласованное циклоприсоединение илида к двойной связи карбонильной группы, которое сразу ведет к четырехчленному интермедиату (который, в соответствии с правилами номенклатуры гетероциклов, называют 1,2-оксафосфетан – етан означает 4-хчленный насыщенный цикл, а окса и фосф – замену углеродов на гетероатомы). Есть еще третий механизм, предполагающий первоначальную атаку карбонильного кислорода по атому фосфора, с последующим замыканием в оксафосфетан, но он уж совсем вилами на воде писан, поэтому мы его оставим в покое сразу.

Согласованный механизм (2-й механизм) лучше согласуется с экспериментальными данными, накопленными по реакции Виттига за несколько десятилетий, но его очень трудно анализировать “на пальцах” без привлечения данных расчетов и прочей более-менее современной и совершенно неудобоваримой белиберды. Как и всякий согласованный механизм (напомню парочку хорошо нам известных – SN2/E2 и циклоприсоединение по Дильсу-Альдеру), и этот определяется тонким и трудноуловимым балансом стерических и электронных факторов. Оставим и его в покое поэтому.

Первый механизм вполне понятен – это нуклеофильная атака карбаниона (а илид – типичный карбанион) на карбонильный углерод. При этом образуется, как положено, весьма типичный тетраэдрический интермедиат, точно такой же как и, например, в присоединении реактива Гриньяра к альдегиду, но из-за наличия в молекуле илида весьма специфического заместителя PPh3 с положительным зарядом этот интермедиат становится в целом нейтральной молекулой с двумя противоположно заряженными атомами в структуре. Такие молекулы принято называть внутренними солями или бетаинами (в этом смысле илид – тоже бетаин, и еще много на свете других бетаинов). Далее происходит конформационное вращение и замыкание четырехчленного цикла за счет того, что фосфор как элемент 3-го периода может образовывать до пяти ковалентных связей. Четырехчленный фосфетан здесь точно тот же самый, что в согласованном механизме. Обратим внимание на то, что стадии образования бетаина и фосфетана в общем случае обратимы.

Применим этот механизм к реакции илидов с простыми алкильными заместителями. В этом случае карбанион в илиде будет наиболее основен, а значит и нуклеофилен, и реакция с карбонилом произойдет быстро и необратимо, а следовательно реакция происходит в режиме кинетического контроля. Реагенты (альдегид и илид) предпочитают сближаться именно так, как диктует стерика – так, чтобы развести максимально далеко все крупные группы. На картинке показано, как сближаются илид и альдегид – если посмотреть вдоль образующейся связи, то получается типичная заторможенная конформация (передняя тройка илида показана черным, задняя – альдегида – синим). Но чтобы реакция Виттига произошла, после образования первой C-C связи все это должно прокрутиться на 180º, так чтобы фосфор и кислород оказались с одной стороны и образовался четырехчленный интермедиат, который немедленно разваливается на олефин и фосфиноксид. Вот в этот-то момент два заместителя (от альдегида и илида) и оказываются рядом, и оглянуться не успевают, как оказываются в цис-олефине. Да, и в этом случае оказываются рядом альдегидный заместитель и весьма объемистая трифенилфосфиновая группа. Но в альтернативном способе сближения этого тоже не избежать, но впридачу все три объемных группы (R, R’ и PPh3) оказались бы рядом. Выбор очевиден – и это выбор в пользу цис-продукта. Вообще-то приведенная картинка не вполне соответствует (точнее, совсем не соответствует) более современному представлению о механизме реакции Виттига, но это не важно – тем более что эти самые более современные представления совсем не годятся для рисования удобочитаемых картинок из-за необычайной громоздкости и невнятности.

Но если взять заместитель посложнее, то результаты становятся куда менее определенными. Даже в таком простом случае, когда илид получен из бензил-замещенной фосфониевой соли, образуется смесь цис- и транс-олефинов – результат, который можно считаль провальным с точки зрения селективности. Такие илиды часто неудачно называют полу-стабилизированными, имея в виду то, что карбанион стабилизирован не только положительным атомом фосфора, но и акцепторным мезомерным эффектом фенила или похожих заместителей. Также скверно влияют на стереоселективность реакции Виттига добавки литиевых солей – даже в простых случаях, когда заместители простые алкильные и без солей достигается очень высокая цис-селективность. Спрашивается – так зачем вообще туда пихать литиевые соли, если они только все ухудшают?! Разберемся, что там вообще происходит (точнее, как мы уже выяснили, что там могло бы происходить, так как уже известно, что на самом деле там происходит нечто иное). Ход мысли совершенно обычный: если только что работал кинетический контроль, то здесь, видимо, заработал термодинамический. Так как карбанион в илиде теперь стабилизирован, то реакционная способность его меньше, и можно ожидать появления обратимости в образовании бетаина. А литиевая соль там что делает? Литиевые соли способствуют обратимости замыкания бетаина в оксафосфетан, выдавая каждому из внутренних ионов бетаина по противоиону, а ион лития такой маленький и такой жесткий (в смысле ЖМКО), что сидит на кислороде очень прочно и препятствует образованию сильно напряженной связи P-O. В условиях обратимости бетаин может диссоциировать обратно на исходные и они пробуют еще раз соединиться, но уже так, чтобы стерические препятствия были поменьше при таком способе сближения, когда сразу фосфор и кислород повернуты в одну сторону.

Почти чистые транс-изомеры получаются только если илид мощно стабилизирован сильным мезомерным акцептором типа карбонила. Если хорошенько подумать, то можно прийти к выводу, что это уже и не илид вовсе, а обычный енолят, только с трифенилфосфониевым заместителем на α-углероде. Понятно, что нуклеофильность такого енолята невелика, и стадия образования бетаина обратима. Посмотрим еще раз на бетаин в этом случае и легко узнаем в нем альдоль. Поэтому мы фактически здесь имеем просто альдольную конденсацию, только завершающуюся самопроизвольным элиминированием фосфиноксида, и понятно, что при этом образуется транс-изомер. Ну так и в обычной альдольно-кротоновой конденсации тоже почти всегда образуется транс-продукт просто потому, что там отщепление воды от альдоля всегда обратимо и происходит в соотвествии с термодинамическим контролем, и продукт получается наиболее стабильный. Вот сопоставление обычной альдольной конденсации и реакции Виттига в этом случае. Понятно, что такая реакция Виттига не очень нужна, просто потому что альдольную конденсацию выполнить проще, а вариантов выполнения альдольных конденсаций на все вкусы описаны многие десятки.

Метод Шлоссера – селективное образование транс-алкенов

Но если заместитель в илиде не такой сильный акцептор, а что-то типа фенила, то мы видим образование смесей цис- и транс-алкенов, что выглядит совершенно непривлекательно. Вероятно это происходит из-за конкуренции кинетического и термодинамического контроля (в этом нет ничего странного, это просто значит, что хотя реакция в целом обратима, скорость прямой реакции такова, что равновесие не успевает устанавливаться: скорость прямой реакции сравнима или больше скорости обратной, в этом случае часть молекул успевает пролететь до кинетического продукта, а часть успевает откатиться для второй попытки). В 60-е годы прошлого века Манфред Шлоссер, чрезвычайно влиятельный и популярный химик тех времен, вышедший прямо из лаборатории Георга Виттига, предложил остроумный способ направить реакцию в сторону образования почти чистого транс-изомера. Способ выглядит почти как изощренный фокус. Пригодилась как раз литиевая соль, которая задерживает реакцию на стадии образования бетаина. В этом бетаине, если приглядеться, остался еще один протон под трифенилфосфониевым заместителем. Это протон можно снять и получить такой карбанион илидного типа. Как и положено карбаниону, он почти плоский (на самом деле нет, но это не важно). Если этот карбанион аккуратненько запротонировать строго одним эквивалентом кислоты, то заместитель предпочтет уйти в менее стерически затрудненную трео-конфигурацию. С этого места подталкивают реакцию Виттига, добавив трет-бутилат калия, замещающий литий у кислорода на слабее связанный катион калия и толкающий бетаин в сторону оксафосфетана и образования олефина. Выглядит вся эта цепочка впечатляюще, только потребуется адская аккуратность и тщательность, чтобы это реализовать, так как каждый новый реагент (начинаем с фосфониевой соли в чистом и сухом ТГФ, к ней добавляем последовательно а) 1 экв бутил или фениллития; б) альдегид; в) еще 1 экв бутил или фениллития; г) 1 экв свежеприготовленного раствора HCl в сухом эфире; д) небольшой избыток трет-бутилата калия. Готово. Если хоть где-то напортачить, добавить чуть больше или чуть меньше одного из реагентов, недодержать или передержать, то ничего не получится. Неудивительно, что метод не стал очень популярен, тем более что в современной органической химии многие десятки селективных методов получения транс-олефинов. Но популярность Шлоссера в те годы была столь велика, что метод вошел в учебники, и продолжает регулярно скармливаться новым поколениям органиков как исключительно важное достижение органического синтеза.

Реакция Хорнера-Виттига

Реакцию Виттига часто называют реакцией Хорнера-Виттига или, что справедливее, Виттига-Хорнера. При этом, мало где можно узнать, что там такого добавил или изменил Хорнер. Нобелевку-то дали только Виттигу, а кто тогда этот Хорнер? Уж не самозванец ли?

Нет. Хорнер работал чуть позже Виттига, и предложил весьма важную модификацию классической реакции, ставшей действительно очень важным методом после еще одной модификации, которую мы рассмотрим позже, в карбоновых кислотах.

Одна из проблем классической реакции Виттига – недостаточно высокая кислотность фосфониевых солей, не содержащих дополнительных стабилизирующих заместителей, что делает необходимиым использование сильных оснований типа литийорганических соединений (здесь не все просто – обсудим эту проблему отдельно). Чтобы дополнительно повысить кислотность, стали использовать более акцепторные фосфорные группы, имеющие на атоме фосфора еще и атомы кислорода, например, фосфиноксиды. Много проблем это не решило, но дало неожиданно интересный результат. В фосфиноксидах фосфор также положительно заряжен, но за счет заряда на кислороде достигается электронейтральность исходной молекулы. Протон по-прежнему отщепляем бутиллитием (можно использовать более слабые основания типа трет-бутилата, но оказался важен именно литий в качестве противоиона. Депротонирование дает карбанион, стабилизированный акцепторным фосфиноксидным заместителем. Этот ион и формально и фактически илидом не является, так как это именно анион – карбанион. Дальше добавляют альдегид и реакция вроде бы идет точно так же. Но – это уже не бетаин, а также анион (два минуса и один плюс) с противоионом Li+. В этом случае он не торопится превращаться дальше, и может быть просто обработан водой, превращен в совершенно устойчивую нейтральную молекулу. Точнее, две молекулы – два диастереомера. Эту смесь можно выделить и разделить хроматографией. После этого по отдельности каждый обрабатывают достаточно сильным основанием, и процесс завершается образование двух чистых стереоизомеров алкена по отдельности.

Дальнейшее развитие этого подхода привело к использованию производных фосфоновых кислот. Отложим это до следующей темы.

Задачи на синтез активируют разобранные в разделе методы. Для решения задач используйте указанные в условиях вещества для построения скелета, и любые другие реагенты для осуществления необходимых реакций. В каждом блоке может быть несколько задач. Название блока – подсказка на основные методы, которые стоит использовать. Список пополняется, поэтому время от времени заходите и обновляйте.
Дитиановый синтез, реакция Виттига
  1. Из 1,3-дитиана, бензилхлорида, трифенилфосфина получите 1,3-дифенилпропен-1.
  2. Из н-бутанола, аллилбромида, метилиодида, 1,3-пропандитиола, трифенилфосфина получите 2-н-пропилпента-1,4-диен
Защита карбонила
  1. Из циклогексанона, окиси этилена получите 2-(2-цианоэтил)циклогексанон. Отработайте и альтернативный способ синтеза, не использующий защиту, и оцените возможность его осуществления (мешают ли друг другу функциональные группы).
Галоформная реакция, альдольная конденсация
  1.  Из фенилуксусного альдегида и ацетона получите 4-фенилбут-2-еновую кислоту
Альдольная конденсация - выбор правильного пути
Получите эти продукты альдольной конденсации из соотвествующих карбонильных соединений, правильно выбрав метод – направленный с использованием кинетического енолята или самопроизвольный с использованием равновесного енолята. Одно из указанных соединений лишнее.

Алкилирование енаминов, пинакон
  1. Из ацетона, циклогексанона, морфолина получите следующий дикетон
  2. Из пентанола-3 и морфолина получите 4,5-диметилоктан-3,6-дион
Еноны, 1.2- и 1,4-присоединение
  1. Из ацетона и метилиодида получите 4,4-диметилпентан-2-он, 2,4-диметилпентан-2-ол, 5-метилгексан-3-он, динеопентилкетон (2,2,6,6-тетраметилгептан-4-он)
  2. Из диэтилкетона и бромбензола получите 1-фенилпентан
Енон и енамин
  1. Из диэтилкетона и морфолина получите 4-метилнонан-3,7-дион
  2. Из ацетофенона, ацетальдегида, ацетона, пиперидина получите 1-фенил-3-метилгексан-1,5-дион
Альдольная конденсация, реакции Михаэля и Виттига
  1. Из ацетофенона, бензальдегида, диметиламина получите 3-диметиламино-1,3-дифенилфенилпропанол-1  в виде смеси диастереоизомеров.
  2. Из масляного альдегида (бутаналя), винилбромида, метилиодида, трифенилфосфина получите 3-пропил-4-этилгексадиен-1,5.
Конденсации с формальдегидом, реакция Манниха

1. Сделали три эксперимента по конденсации ацетальдегида с большим избытком формальдегида в присутствии гидроксида кальция в воде.

  • в первой реакции взяли дейтерированный формальдегид CD2O.
  • во второй – дейтерированный ацетальдегид CD3CDO.
  • в третьей – тяжёлую воду в качестве растворителя

Сколько атомов дейтерия и где будет в пентаэритрите, образовавшемся в каждой из этих реакций. В каждом эксперименте дейтерий в начале реакции только там, где сказано. Будьте внимательны – это не так просто, как может показаться на первый взгляд. Вам придётсся написать механизм превращения и аккуратно проследить за всеми участниками процесса.