Методы и задачи в нуклеофильном замещении и элиминировании. Галогенпроизводные, спирты, простые эфиры, эпоксиды.

Заменять можно не любой галоген на любой другой, но только а) хлор на иод; б) любой кроме фтора на фтор. Причина очевидна – кога речь идет о “тяжелых” галогенах, то есть хлоре, броме и иоде, то все они в виде анионов  неплохие и сравнимые нуклеофилы (разница есть, нуклеофильность растет, как и положено, сверху вниз, но не настолько сильно, чтобы скорости отличались на порядки), и неплохие уходящие группы (опять таки, разница есть, но …). Поэтому любая такая реакция будет равновесием, и нам придется разделять смеси галогенпроизводных, что не очень просто. Только если найдется способ сместить равновесие по ЛеШателье, мы получим работающую реакцию. Такой способ есть в случае замены хлора на иод, и использует он простое свойство – растворимость. NaCl менее растворим в некоторых апротонных растворителях чем NaI – понятно, почему. Хлорид меньше иодида и кристаллы хлорида поэтому прочнее кристаллов иодида – гораздо больше должна быть энергия сольватации, чтобы разрушить кристалл NaCl. В апротонных растворителях, как мы уже усвоили, анионы сольватированы слабо, и почти вся сольватация уходит на катион. Если катион одинаков, получаем простое явление: иодид легче растворим, и в реакции обмена хлора на иод, хлорид натрия будет выкристаллизовываться, а равновесие – смещаться. Это называется реакция Финкельштейна, а растворителем для нее служит или ацетон, или ДМФА. В ДМФА реакция несколько быстрее, чем в ацетоне. Не забывайте, что это типичная SN2-реакция, и смотрите внимательно, чтобы не влипнуть в неправильный субстрат и не сделаться посмешищем. 

Во всех остальных парах галогенов такого эффекта достичь невозможно – у соседних галогенов маловата разница, и наоборот – иод на хлор – реакция тоже не идет по понятным причинам. Эту реакцию применяют прежде всего для “улучшения” уходящей группы – иодиды намного более реакционноспособны в реакциях SN2-замещения чем хлориды, и часто есть смысл потратиться на реакцию Финкельштейна, чтобы увеличить выход и селективность в последующей реакции. Иногда это делают даже каталитически – в реакцию алкилхлорида с не очень шустрым нуклеофилом добавляют немного иодида натрия, и прямо в реакционной смеси идет замена галогена, и затем значительно более быстрая реакция с нуклеофилом, например:

 Замена “тяжелых” галогенов на фтор

Здесь работает другая идея: фтор вообще не является уходящей группой, и уж коли он куда встал, то бейсбольной битой не вышибешь: равновесия можно не бояться. Но есть проблема – фторид как нуклеофил это большая проблема. Проблема в том, что фторид – один из самых маленьких анионов (собственно, только гидрид еще меньше), поэтому он а) образует очень прочные кристаллические решетки с катионами мтеаллов, и растворимость фторидов в органических растворителях, даже апротонных биполярных, ничтожна. Реакции просто не идут. Б) В протонных растворителях, где растворимость неплохая (фторид очень ценит водородные связи), но и нуклеофильность ничтожная по той же причине. И там реакции не идут. Остается межфазный перенос -так мы надеемся затащить фторид в апротонную среду. И да, это работает. Годятся все способы – или готовый фторид тетрабутиламмония (есть в продаже, к этому реагенту много вопросов, но он есть и часто используется), или обычный фторид плюс соль четвертичного аммония, например, Aliquat 336 (см. про растворитель в Нуклеофильности), или краун-эфиры. Кроме этого, используют и еще один прием – фториды серебра или ртути. Эти два металла известны огромной любовью к тяжелым галогенам, и просто связывают уходящие группы, но в современной химии, ценящей экономное отношение к веществам и повышенное внимание к экологии и безопасности, такие реагенты (стехиометрические соли тяжелых металлов) стали признаком дурного вкуса. 

 SN2-замещение гидроксила на хлор, бром, иод

Ни в коем случае не применяйте “школьную” реакцию – действие галогеноводородных кислот или их солей в присутствии серной – бромистый этил так получить можно, но для хоть чуть более сложных субстратов получите кашу из продуктов перегруппировок, олигомеризации и прочих нечаянных радостей.

Для акуратной замены используют разные реагенты, но все они – галогенангидриды каких-нибудь простых неорганических кислот. Галогенангидридом кислоты, напомню, называются соединения, получающиеся из этой кислоты заменой гидроксильной группы на галоген, если гидроксильных групп несколько, то может быть несколько галогенангидридов. Механизм действия их всегда одинаков – сначала при взаимодействии со спиртом, обычно в присутствии какого-нибудь основания типа пиридина, образуются сложные эфиры неорганических кислот, то есть образуется хорошая уходящая группа и одновременно галогенид-ион, то есть нуклеофил. Этот нуклеофил SN2-замещает хорошую уходящую группу с образованием галогенпроизводного. Для получения хлорпроизводных используется чаще всего хлорангидрид сернистой кислоты – хлористый тионил. Вот как это происходит.

Видим, что нам нужен именно полуэфир-полухлорангидрид, потому что он легко распадается – уходящая группа превращается в газообразную двуокись серы и хлорид – и именно поэтому это хорошая уходящая группа (она буквально улетает в трубу). Если получится полный эфир (два моля спирта на моль тионила), то на этом все кончится – это вполне устойчивые вещества. В литературе можно найти и другие хлорангидриды, использующиеся для этой цели, в частности PCl₅ и POCl₃. Нам не нужно с ними связываться – это капризные вещества, про них нужно много знать, чтобы понять, как их реально можно использовать.

Для получения бром- и иодпроизводных чаще используют тригалогениды фосфора – то есть полные галогенангидриды фосфористой кислоты. А почему не бромистый тионил? В основном, потому что он дорог, и потому что из бромистого тионила на дело идет только один атом брома, а из трехбромистого фосфора – все три. С иодом то же самое, и впридачу реагент не берут готовый а делают прямо в реакционной смеси. Механизм можете попробовать написать сами по аналогии. Если не получится, не расстраивайтесь – это никому не нужная чисто умозрительная туфта. Это SN2 – и все.

 Новые реагенты для замены гидроксила на галоген

Смысл любого реагента для замены гидроксильной группы состоит в замене гидроксила на хорошую уходящую группу, желательно прямо в реакционной смеси без необходимости учинить отдельную стадию. Чем лучше получается уходящая группа, тем быстрее пойдет последующее SN2-замещение. Наибольшим потенциалом для создания таких групп обладают соединения фосфора. Одна из причин этого – чрезвычайно высокое сродство фосфора к кислороду, образование таких связей всегда очень выгодно. Именно это и нужно – ведь нам нужно забрать у спирта гидроксильную группу. Вот и отдадим ее кислород фосфору, а протон подарим кому-нибудь еще, и желательно так, чтобы не появлялась сильная кислотность за счет образования галогеноводорода. Эта кислотность мешает – она снижает нуклеофильность и подвергает угрозе всякие группы, которые могут оказаться в молекуле субстрата, например, двойные связи. Для замены гидроксила на хлор применяют смесь трифенилфосфина и CCl₄. Механизм не очень прост, но результат очень просто понять – эти два реагента на пару растаскивают гидроксил – кислород идет фосфору (очень идет), а протон отходит углероду в виде хлороформа – совершенно устойчивого соединения, не проявляющего никакой кислотности.

для замены на бром таким же образом используют или Ph₃P-CBr₄, или Ph₃P-Br₂. Для иода есть похожий реагент, но мы не будем его использовать. Эти модные (в середине прошлого века) реагенты применяют только в сложных случаях. Во-первых, к плохим субстратам, особенно вторичным и алкилам с разветвлением на β-атоме, в том числе пресловутому неопентилу. Во-вторых, когда в молекуле есть что-то, несовместимое с сильной кислотой, например, донорная двойная связь.

SN1-замещение гидроксила на хлор или бром, но не иод

Третичные спирты очень легко превращаются в хлор и бромпроизводные под действием концентрированных галогеноводородных кислот (если кто забыл, напоминаю, что первая называется соляной, и в концентрированном виде имеет концентрацию около 37%. А вторая – бромистоводородной, 48%). Это типичная SN1-реакция. Образование карбокатиона облегчается а) протонированием гидроксила и образованием хорошей уходящей группы – воды; б) подходящей средой – сильнокислой водной, для SN1 лучше не придумаешь – и высокополярная, и протонная. Образующийся карбокатион немедленно реагирует с имеющимися нуклеофилами, а это вода (очень много) и галогенид-ион (тоже немало, кислоту всегда берут в избытке, она дешевая, не жалко). И все это обратимо. И вот так бы это и гонялось по равновесиям туда-сюда, туда-сюда, если бы не то случайное обстоятельство, что алкилгалогениды не растворимы в воде и выделяются в виде отдельной несмешивающейся фазы. Налицо помощь от ЛеШателье. равновесие смещается в сторону продукта, выходящего из реакционной равновесной смеси.

С иодистоводородной кислотой это не работает, так как образующиеся иодпроизводной той же кислотой и восстанавливается в алкан, который нам сейчас даром не нужен. А как же быть? А никак. Зачем вам третичные алкилиодиды? Все равно других применений SN1-химии нет, а там, где нужны третичные галогениды (например, в алкилировании ароматики по Фриделю-Крафтсу) хлорид лучше.

Если все же есть необходимость, то используют в качестве нуклеофила ацетат-ион (или бензоат, или другие карбоксилаты, иногда еще используют банальный карбонат или бикарбонат, но мы не будем, так как условия таких реакций сложноваты для наших целей). Это слабый нуклеофил и слабое основание, но с помощью межфазного переноса – самое то, что нужно – никакого элиминирвоания и скорость замещения вполне приемлема. Плуча.щиеся сложные эфиры гидролизуют спиртовой щелочью – это очень быстрая, почти мгновенная реакция, не затрагивающая атом углерода исходного субстрата. Поэтому, общий результат этого метода – чистое SN2-замещение галогена на гидроксид.

Иногда еще можно встретить довольно странный реагент для прямого превращения галогенпроизводных в спирты – супероксид калия KO₂ в ДМСО. Супероксид калия – это довольно знаменитое вещество, его используют в изолирующих противогазах и системах регенерации воздуха на подводных лодках и тому подобных местах, где человек может оказаться длительно отрезанным от источников воздуха, так как при взаимодействии с двуокисью углерода образуется кислород. Анион этой соли – супероксид-анион, представляет собой молекулу кислорода с лишним электроном (анион-радикал кислорода), то есть это типичный нуклеофил с альфа-эффектом – хороший нуклеофил и плохое основание. SN2-замещение должно идти отлично. Но при этом образуется не спирт, а какая-то странная перекись, которая, видимо, восстанавливается в спирт диметилсульфоксидом. Все бы ничего, но супероксид калия нехило взрывается при контакте с влагой воздуха, поэтому реальных желающих получать так спирт в природе маловато, и найти применения этой методики в реальных синтезах непросто. Не будем это использовать, хотя метод поучительный (нуклеофил с альфа-эффектом).

Не нужно получать простые эфиры “школьной” реакцией – действием серной кислоты на спирты! Диэтиловый (и диметиловый) эфиры так получить можно, но все остальное будет давать в основном осмоление за счет кислотно-катализируемой олигомеризации побочно образующихся олефинов.

Основной метод – SN2 замещение с использованием алкоксидов в качестве нуклеофилов (реакция Вильямсона). Растворитель при этом – тот же спирт. Если спирт сложный и нежидкий, можно взять эфирный растворитель (ТГФ). Апротонный растворитель нельзя использовать, если есть возможность элиминирования. Если нет – тогда пожалуйста, ДМФА будет хорошим выбором. Межфазный катализ для этой реакции не используют. Если простой эфир несимметричный, то встает вопрос, что использовать в виде галогенпроизводного, а что в виде алкоксида. Выбор прост – минимизируйте возможность элиминирования. Например, вторично-первичный простой эфир лучше получать из вторичного алкоксида и первичного галоенпроизводного, а не наоборот. Алкоксид обычно получают прямо в реакционной смеси действием гидрида натрия.

Ни в коем случае нельзя получать этой реакцией вторично-третичные и третично-третичные эфиры – 100% элиминирования при этом гарантировано. Если нужны такие эфиры придется вспомнить старую, но недобрую реакцию сольвомеркурирования – присоединения к олефину солей ртути(2+) и спиртов с последующим восстановительным демеркурированием. Дрянь реакция (в основном из-за необходимости использовать огромные количества ртути), а другой нет.

Еще нам нужно основание. Выбор оснований для E2-элиминирования огромен и почти бесконечен. Но реальной разницы между ними нет, поэтому ограничимся простыми и надежными. Перед элиминированием нужно а) оценить субстрат; б) понять, куда мы хотим направить двойную связь; в) оценить стереохимию, но это разобрано отдельно.

Оценка субстрата – это мы уже знаем. Основная идея – оценить, хорош ли субстрат для SN2. Если хорош, то нам нужно избежать конкурентного замещения, использовав боле сильное основание. Годится KOH в апротонном растворителе или с использованием межфазного переноса. Если субстрат плох для SN2 (вторичный, бета-разветвленный, третичный), то годится KOH в спирте. Если хотите немного повыпендриваться, то используйте сильное нейтральное основание – диазабициклоундецен (ДБУ) – оно отлично работает и никогда не создает проблем с конкурентным замещением. При элиминировании в основном получается более замещенный олефин – это называется элиминирование по Зайцеву.  Чем больше степень замещения, тем больше селективность в сторону Зайцева.

В другую сторону – менее замещенного олефина (элиминирование по Гофману) – элиминирование направляется в основном если а) основание сильно и стерически затруднено; б) уходящая группа похуже. Первое обстоятельство важнее. Самый простой выбор – трет-бутилат в трет-бутаноле или ДМСО. Если хотите еще круче, то можно взять еще более громоздкие третичные алкоголяты – трет-амилат, трет-гептилат, и даже трициклогексилкарбинолят. Все это уже точно в ДМСО, так как соотвествующие спирты твердые.

Даже самые сильные и самые громоздкие основания не дают чистого элиминирования по Гофману – второй олефин образуется в количествах до 20%. Нам для решения задач это не так важно, мы упрощаем и рассчитываем на основной продукт, пренебрегая побочным. Но для синтеза это очень скверно, так как делить изомерные олефины чрезвычайно трудно – очень часто они почти не отличаются ни по температурам кипения, ни по хроматографическим свойствам. Практически чистый путь элиминирования предложил еще в 19 веке как раз Гофман, ничего не зная ни про E2-механим, ни даже про основность. Но смысл его решения такой – нужно взять очень плохую уходящую группу, тогда и с основанием можно особенно не заморачиваться. В качестве уходящей группы используют триметиламин, а вся процедура выглядит как раз на 19 век: берем амин, обрабатываем его избытком иодистого метила – происходит три подряд SN2-замещения и образуется четвертичный аммоний с противоионом иодида. Обрабатываем это влажной окисью серебра, осаждается иодид серебра и получается гидроксид аммония. Дальше просто греем и происходит E2-элиминирование.

Этот старинный метод таит в себе несколько забавных открытий. Август Вильгельм фон Хоффманн, или по нашей традиции просто Гофман, открыл эту реакцию в 1851 году, когда еще даже и формул структурных писать не умели, и в результатах реакций разбирались, кропотливо сравнивая продукты с известными веществами. Тем не менее, Гофман фактически открыл два очень модных понятия современной органической химии – межфазный перенос и его влияние на основность, и ионные жидкости. Элиминирование в условиях Гофмана – реакция во многом удивительная, хотя бы потому что мы привыкли к тому, что обычное элиминирование требует более хороших уходящих групп чем триметиламин и более сильных оснований, чем банальный гидроксид-ион. По всем нашим идеям о механизме E2-элиминирования, реакция, подобная тому, что открыл Гофман, идти просто не может. Но идет ведь – и легко, и количественно и изумительно чисто! Секрет этой реакции, видимо, в том, что гидроксид-ион в этих условиях становится чрезвычайно сильным основанием. Во-первых, реакция идет фактически в условиях межфазного переноса, так как сам субстрат, гидроксид четвертичного аммония, является типичным межфазным переносчиком, а мы помним, как сильно влияет межфазный перенос на основность простых маленьких анионов. Во-вторых, реакция у Гофмана идет фактически в расплаве этого самого гидроксида четвертичного аммония, а это ни много ни мало, а то, что нынче называется ионной жидкостью и считается новым типом высокополярных растворителей. Основность гидроксид-иона в таких условиях может быть чрезвычайно высока и соответствовать pK намного больше 30. Вот он и действует именно так, как положено очень сильному основанию в реакции E2-элиминирования с E1cb-подобным переходным состоянием, то есть энергично отдирает протон, не дожидаясь, пока плохая уходящая группа решит все-таки попробовать уйти. Получается, что Гофман не только открыл чрезвычайно полезную реакцию, с помощью которой в до-ЯМРную эпоху успешно устанавливали структуры сложнейших природных азотсодержащих соединений, но и стал невольным первооткрывателем межфазного переноса и ионных жидкостей, естественно не заметив этого. Мы же заметим, и воздадим должные почести великому ученому.     

Так как уходящая группа очень плоха, но и работает как индуктивный акцептор, отщепление протона опережает уход плохой уходящей группы, и тогда важно, какой из имеющихся протонов более кислый – а это именно протоны на менее замещенном атоме углерода.

Внимание: это теория, а реально мы этот способ применить не можем, так как не знаем, как получать амины. Это не так просто – во втором семестре разберемся. То, что сразу приходит в голову – реакция галогенпроизводного с диметил- или триметиламином – категорически не годится, потому что в большинстве случаев вам понадобится для элиминирования амин с вторичной алкильной группой, но вторичные алкилгалогениды, плохие SN2-субстраты, просто вообще не реагируют с относительно слабыми нуклеофилами аминами. И здесь вам не поможет ни ДМСО, ни межфазный перенос, так как эти средства работают только для анионных нуклеофилов. Как обойти эту неприятную засаду мы узнаем только во 2 семестре. Поэтому делайте эту реакцию, только если амин уже готов, подан в условии задачи.

Разницу между элиминированием по Гофману и Зайцеву плюс присоединение HBr по Марковникову и против Марковникова удобно использовать для целенаправленного смещения двойной связи на одно положение либо изнутри наружу, либо в обратном направлении. Возможности метода ограничены, но он довольно полезен. Для вытаскивания двойной связи наружу есть еще и метод Брауна, связанный с обратимостью гидроборирования, но этот метод непросто применять и на 3 курсе его использование не рекомендуется. О методе можно почитать на странице про Алкены.