Нуклеофильное замещение и элиминирование у sp3-гибридного углерода – определитель возможных реакций
Этот раздел дополняет уже изученное и предназначен только тем, кому еще смертельно не надоели и нуклеофильное замещение, и элиминирование. Я совершенно уверен, что таких реальных людей не может быть в принципе. Поэтому эту страничку можно считать частью проекта по исследованию внеземных цивилизаций. Очевидно, что если найдется существо, которое решит добраться до этого места и продолжать читать про SN2/E2 после всего, что уже было, это существо прибыло к нам из других миров. Так-то мы его и изловим (или оно нас, когда обнаружит, что спалилось). В любом случае это будет сенсация.
Определяем механизм и направление реакции, если реагенты и растворитель уже заданы
Очень распространенная задача состоит в том, чтобы по написанным условиям определить, как, скорее всего, пойдет реакция – быстро, медленно или никак; как замещение или элиминирование, или смесь. Возможно, вообще выбраны неверные условия и нужно что-то изменить. Это не только учебная задача, но и чисто практическая. Увы, органической химии далеко не везде учат качественно, и множество вполне работающих химиков имеют крайне поверхностное представление о самых важных реакциях. В научных статьях можно легко встретить примеры крайне небрежного отношения к выбору условий реакций замещения, что обычно приводит к скверным результатам – низким выходам и селективности. Учитывая совершенно ошеломляющее количество реакций нуклеофильного замещения среди методов органического синтеза всех без исключения классов органических соединений, можно настойчиво порекомендовать все же разобраться с этим разделом получше – это те самые знания, которые точно не пропадут и окупятся сторицей.
Попробуем сначала подойти к проблеме так, как ботаник (настоящий) подходит к определению растения. Сделаем что-то типа определителя типа и механизма реакции по внешним признакам близко к тому, как ботаник выясняет семейство и род растения – посчитаем тычинки, рассмотрим пестик, оценим сложность и красоту соцветия, и даже не побрезгуем пошевелить пальцем корень. У нас только будут другие признаки: субстрат, нуклеофил, растворитель. В типичной реакции этого раздела участвуют: а) субстрат – органическое соединение, имеющее так называемую уходящую группу – нечто, обязательно присоединенное к углероду через электроотрицательный атом тапа галогенов, кислорода, азота, серы; б) нуклеофил или основание; в) растворитель или смесь растворителей; г) какие-то еще дополнительные вещества.
Приступаем к определению. Ботаник всегда начинает с цветка, а мы будем всегда начинать с субстрата. Субстрат – всегда ключ к выяснению механизма. Пока оставим в стороне эпоксиды – с ними все несколько сложнее, но интереснее, так как в них не один центр замещения, а два, и нужно еще уметь выбирать правильный. Когда разберемся с субстратами, перейдем к нуклеофилам и разберемся, от чего зависит их реакционная способность (нуклеофильность), и как она связана с основностью. Там же мы подробнее займемся растворителями, потому что именно нуклеофильность связана со свойствами растворителей.
1. R – третичный субстрат, то есть на атоме, на котором висит уходящая группа, висит три заместителя (не водорода)
1.1. Хотя бы один из заместителей - индуктивный акцептор
Рассмотрим акцептор повнимательнее.
- Если это акцептор карбонильного типа (см. ниже), то это то же самое, что 2.1 и 3.1. Смотрим в 3.1.A.
- Если любой другой, то все очень плохо, либо ошибка, либо что-то совсем специальное, не для нас
1.2. Хотя бы один из заместителей - мезомерный донор
- A. Если нуклеофил присуствует, даже слабый – все остальное неважно, перед нами замещение SN2.
- B. Если нуклеофил отсутствует, то смотрим на растворитель
- Если растворитель протонный, то это сольволиз, механизм SN1.
- Если растворитель апротонный, то это, скорее всего ошибка, но возможно то же самое, что в пункте 1.3.B.
1.3. Все три заместителя - обычные алкилы
Смотрим на растворитель.
- A. Если растворитель протонный (спирты, вода, кислоты и т.п.), то смотрим на нуклеофил.
- Если нуклеофил отсутствует (не показан на схеме реакции) – то реакция сольволиза, механизм SN1.
- Если нуклеофил присуствует и является очевидным основанием – отщепление, механизм E2 (не E1!)
- Если нуклеофил присутствует и не является очевидным основанием – ошибка!
- B. Если растворитель апротонный, то смотрим на дополнительный реагент (если есть).
- 1. Если это кислота Льюиса (соль серебра, ртути, алюминия, цинка и т.п.) – то перед нами случай принудительного замещения по механизму SN1 – кислота Льюиса способствует образованию карбокатионов.
- Если это основание Бренстеда, то перед нами обычное элиминирование по механизму E2 (не E1!).
- Если такого реагента нет, то – ошибка! Все остальное неважно.
2. R – вторичный субстрат, то есть на центральном углероде один атом водорода и два заместителя
2.1. Хотя бы один из заместителей - индуктивный акцептор
2.2. Хотя бы один из заместителей - мезомерный донор
2.3. Оба заместителя - обычные алкилы
Смотрим на нуклеофил
- Нуклеофил является достаточно сильным или просто сильным основанием. Практически наверняка – элиминирование E2.
- Нуклеофил не обладает заметной основностью, но либо по природе обладает высокой нуклеофильностью, либо использованы методы повышения нуклеофильности (спецрастворители типа ДМСО, или среди добавок межфазные переносчики) – замещение SN2
- Нуклеофил слаб и как нуклеофил, и как основание (например, аммиак, или ацетат-ион) – вообще нет реакции, точнее идет замещение SN2 со скоростью типа “завещать потомкам”
- Нуклеофила нет вообще – вероятно, ошибка, так как сольволиз вторичных субстратов еще более медленная реакции, это скорее ближе к “завещать потомкам потомков”, но возможен вариант “насильственного SN1-E1”, если реакция идет в присутствии сильных кислот или кислот Льюиса. К этому типу относится, например, кислотно-катализируемая дегидратация спиртов.
3. R – первичный субстрат, то есть на центральном углероде два водорода и один заместитель
3.1. Заместитель - индуктивный акцептор
Рассмотрим акцептор повнимательнее.
- A. Если это акцептор карбонильного типа. Что это? Любая группа с кратной связью между двумя атомами, хотя бы один из которых – более электроотрицательный чем углерод гетероатом (оба тоже могут быть, как в нитро- или сульфо-группе). Такие субстраты – α-галогенпроизводные альдегидов, кетонов, кислот, сложных эфиров, нитрилов, амидов, нитро-производных, а также всяких гетероциклов типа пиридина. Мы еще много раз будем встречаться с этими субстратами.
- 1. Нуклеофил не является сильным основанием. Тогда – замещение SN2 идет с большой скоростью, это вообще одни из лучших субстратов для SN2.
- 2. Нуклеофил является достаточно сильным основанием, pK 15 уже достаточно, то есть даже гидроксид-ион в водной среде сюда относится. Образуется карбанион (енолят или его аналоги) и дальше все будет так, как мы еще разберемся в химии карбонильных соединений. В контексте раздела про замещение/отщепление этого следует избегать. Это совсем другие реакции.
- Если это какой-то другой акцептор, например CF3, то либо ошибка, либо что-то специальное, нас не касающееся.
3.2. Заместитель - мезомерный донор.
Есть два типа таких заместителей. Во-первых, это кратные углерод-углеродные связи, просто так или в составе ароматических колец. Такие субстраты называются аллильными, пропаргильными, бензильными. Второй вариант – это гетероатомы (атомы азота, кислорода, серы). С субтратами такого типа мы встретимся в химии карбонильных соединений, например, в реакции Манниха, но пока отложим их в сторону. А вот на непредельных (аллильных, пропаргильных, бензильных) остановимся поподробнее, так как они хороши и очень важны.
Такие заместители интересны тем, что они одинаково хороши и для SN2 и для SN1, и все определяется условиями реакции. Смотрим в первую очередь на нуклеофил
- Нуклеофил есть, годится любой, даже слабый. Тогда это замещение SN2 и быстрое. Если в молекуле субстрата есть возможности для элиминирования, а нуклеофил является сильным основанием, то будет конкуренция замещения и элиминирования, это плохая история, так как результат будет очень сильно зависеть от конкретных условий и особенностей структуры.
- Нуклеофила нет, растворитель протонный. Сольволиз SN1, и обычно весьма быстрый.
- Нуклеофила нет, растворитель апротонный. Вероятно, ошибка.
Общее примечание: субстраты аллильного типа (и пропаргильного, но реже) склонны к замещению с перемещением кратной связи – аллильная (пропаргильная) перегруппировка. Мы ей будем пренебрегать, и всегда считать, что замещение проходит как обычно. Это очень грубое упрощение, но у нас нет шансов разобраться в этой сложнейшей проблеме.
3.3. Заместитель - алкил
Рассмотрим алкил поподробнее. Здесь два явных случая:
- A. Разветвление на втором атоме от центра (бета-атоме). Типичный такой алкил – неопентил, но любые разветвления на этом углероде играют так же. Такие субстраты печально знамениты, как чрезвычайно плохие для SN2 – хуже вторичных, на самом деле. Реагируют только с самыми сильными нуклеофилами. Если нуклеофил – сильное основание, то предпочитают E2-элиминирование, если есть, что элиминировать (у самого неопентила элиминировать нечего, поэтому он просто тупит в таких реакциях, прикидывается кирпичом и тихо пережидает, когда от него отстанут). В условиях принудительного SN1 (например, при кислотной дегидратации соответствующих спиртов) всегда дают продукты перегруппировки. В обычном SN1 (сольволиз в протонном растворителе без добавленного нуклеофила) не реагируют.
- B. Все остальные алкилы. Первый углерод должен быть первичным, второй неразветвленным, а с третьего допустимо все, что угодно – любые дополнительные заместители.
- Нуклеофил есть. Идет SN2, а если нуклеофил обладает основностью, то в конкуренции с E2-элиминированием.
- Нуклеофила нет, растворитель протонный. Очень медленно идет сольволиз, но по механизму SN2. Почти никогда так не делают, так как можно не дождаться результата.
- Нуклеофила нет, растворитель апротонный. Ошибка. Принудительный SN1 тоже почти не применяют, так как идут перегруппировки и получаются труднопредсказуемые смеси продуктов.
4. R – метил
Метильные субстраты - уникальны для SN2 замещения
Казалось бы, метил, он и на Марсе метил, что с него взять, какая может быть химия с метилом. Но нет – это чрезвычайно важный заместитель, введение его в молекулы органических соединений – невероятно важная реакция.
Метильные субстраты – не самые быстрые среди SN2-пригодных. Бензильные, а тем более, альфа-замещенные карбонильные соединения гораздо быстрее. Но – метил уникален тем, что никаких вариантов нет, ни SN1, ни элиминирования, ни всяких карбонильных фокусов. Это всегда чистейшее SN2-замещение. Поэтому имено на метильных субстратах вообще проверяют нуклеофилы, и даже пытаются определять шкалы количественной нуклеофильности. В реакциях нуклеофильного замещения метильные субстраты приблизительно в сто раз быстрее ближайших по структуре этильных, поэтому вполне можно селективно замещать у метила в присутствии этила и других алкилов. Природа активно использует SN2-замещение у метила (метилирование) для массы полезных дел, в частности, для управления работой генома (эпигенетика). Обратная сторона этого – высокая канцерогенность всех метильных субстратов (метил иодида, тозилата, диметилсульфата и т.п.).
5. В R центральный атом углерода не имеет sp3-гибридизацию
Все остальное (фенильные, винильные, алкинильные субстраты) не годятся для SN2.
На этом можно остановиться, и это истинная правда – никогда не бывает SN2, если углерод, на котором находится уходящая группа, не имеет sp3-гибридизации. И мы закроем здесь любое обсуждение таких субстратов. Но если не зацикливаться на SN2, то для элиминирования такие субстраты вполне пригодны. Мы же получаем тройную связь отщеплением двух HBr от дибромпроизводных – вторая стадия этой реакции предполагает отщепление от винилбромида, и ничем принципиально это отщепление от отщепления у алкилбромидов не отличается. И в ароматических соединениях есть ариновый механизм, а это и есть E2-элиминирование от галогенбензолов.
А когда дойдем до ароматических аминов, узнаем и про принудительное SN1-замещение в солях диазония, например, в реакции Бальца-Шимана.